復(fù)方雷公藤制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評價(jià)

1、復(fù)方雷公藤制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評價(jià)         10-09-02 10:09:00     編輯：studa20                         作者：姜泉 曹煒 唐曉頗 焦娟【摘要】  目的評價(jià)復(fù)方雷公

2、藤制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的有效性和安全性。方法收集了全世界關(guān)于復(fù)方雷公藤制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)，按照國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價(jià)方法進(jìn)行評價(jià)，共有8個(gè)臨床試驗(yàn)納入本研究。結(jié)果復(fù)方雷公藤制劑外用治療RA，在緩解RA病情、減少觸痛關(guān)節(jié)數(shù)以及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、降低ESR、CRP以及RF方面有療效(P0.05)，不良反應(yīng)較輕微。復(fù)方雷公藤制劑內(nèi)服在減少觸痛關(guān)節(jié)數(shù)以及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、降低ESR、CRP以及RF方面有療效(P<0.05)，療效與緩解病情藥無明顯差異(P>0.05)，不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均能恢復(fù)正常。結(jié)論復(fù)方雷公藤制劑外用或者內(nèi)服治療RA有效，不良反應(yīng)輕微。 【關(guān)鍵

3、詞】  復(fù)方雷公藤制劑; 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎; 系統(tǒng)評價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。全世界患病率約為0.3%1%，各年齡組人群均可發(fā)病1。70%以上的RA患者存在關(guān)節(jié)侵蝕性改變，其中約90%發(fā)生在疾病的前兩年;約14%的RA患者在發(fā)病的12個(gè)月以內(nèi)就不得不停止工作2，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)3。中草藥雷公藤Tripterygium Wilfordii Hook.F.為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，在中國應(yīng)用已有兩千余年的歷史，多被用來治療關(guān)節(jié)痛，以傳統(tǒng)的復(fù)方水煎劑、酒浸劑為常用劑型，具有免疫抑制和消炎鎮(zhèn)痛的雙重作

4、用4，相關(guān)臨床研究報(bào)告亦較多57。但目前尚無高級別證據(jù)證實(shí)復(fù)方雷公藤制劑治療RA的有效性和安全性，為此，筆者收集了全世界關(guān)于復(fù)方雷公藤制劑治療RA的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials, RCT)，按照國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價(jià)方法進(jìn)行評價(jià)，其目的在于了解復(fù)方雷公藤制劑治療RA的有效性和安全性。1 一般資料1.1 研究類型以復(fù)方雷公藤制劑治療RA療效及不良反應(yīng)為研究目的的RCTs或隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)。1.2 研究對象符合1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)8，16歲以上的RA患者。重疊其他自身免疫疾病以及合并嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的患者將被排除

5、。1.3 干預(yù)措施復(fù)方雷公藤制劑，口服或外用;對照可為安慰劑對照、空白對照或療效確切的非甾類抗炎藥(NSAIDs)、改善病情藥(DMARDs)對照;兩組可有相同的基礎(chǔ)治療;兩組干預(yù)措施都含有雷公藤的研究將被排除。1.4 結(jié)果測量指標(biāo)1.4.1 主要指標(biāo)采用美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)提出的RA病情療效標(biāo)準(zhǔn)9。無效率：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無改善或無明顯改善或未達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)視為無效。X線進(jìn)展評分。1.4.2 次要指標(biāo)類風(fēng)濕因子(RF)。1.4.3 安全指標(biāo)失訪/退出例數(shù);發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù);因不良反應(yīng)退出的例數(shù);試驗(yàn)報(bào)告的任何不良反應(yīng)。2 研究方法2.1 檢索策略以主題詞結(jié)合自由詞結(jié)合檢索，英

6、文數(shù)據(jù)庫以“Arthritis, Rheumatoid”“Tripterygium”為主題詞，以“Rheumatoid arthritis ”“arthritis ”“arthrosis deformans”“beauvais disease”“chronic polyarthritis”“chronic progressive poly arthritis”“chronic progressive polyarthritis”“Tripterygium”、“Tripterygium wilfordii ”“tripterygium hypoglaucum”“thunder god vine”

7、“thundergod vine”“l(fā)ei gong teng”“l(fā)eigong teng”“l(fā)eigongteng”“randomize*”等為自由詞，中文數(shù)據(jù)庫以“關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕”、“雷公藤”為主題詞，“雷公藤”、“類風(fēng)濕”、“隨機(jī)”等為自由詞，分別檢索Medline(OVID,19662007-9)、EMbase(OVID,19802007-09)、Cochrane Library(2007年第3期)的臨床對照試驗(yàn)注冊庫(Cochrane central register of controlled trials, CCTR)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisk,19792007)、

8、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,19792007)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP,19892007)、中國重要會議全文數(shù)據(jù)庫(20002007)、中國優(yōu)秀碩博學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(19992007)。并跟蹤檢索相關(guān)綜述、論文的參考文獻(xiàn)。2.2 資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)方法兩名評價(jià)員依照納入標(biāo)準(zhǔn)，各自獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇、評價(jià)和數(shù)據(jù)提取，隨機(jī)交叉試驗(yàn)僅提取第一療程數(shù)據(jù)，如遇分歧通過討論或征求第三者的意見進(jìn)行解決。試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)參照Cochrane Reviewer' s Handbook 4.2.5和隱蔽分組(分配隱藏)和盲法的概念、實(shí)施與報(bào)告10。按以下4條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。2.2.1 隨機(jī)過程

9、是否充分或正確A：隨機(jī)方法正確，使用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列以及在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段采用拋硬幣法或抽簽法確定隨機(jī)序列也被認(rèn)為是正確的;B：不清楚使用何種方法隨機(jī)，沒有說明是否采用以上“A”中的方法產(chǎn)生隨機(jī)序列，僅提及“隨機(jī)分組”;C：隨機(jī)方法不正確。2.2.2 是否做到隱蔽分組、方法是否正確A：隱蔽充分，中心或藥房控制分配方案、采用按順序編號密封、不透光的信封、預(yù)先編號的系列相同的容器或計(jì)算機(jī)現(xiàn)場隨機(jī);B：不清楚是否隱蔽充分，只表明使用隨機(jī)數(shù)子表或密封的信封，以及報(bào)告的方案為完善，但與文中提供的信息相矛盾;C：隱蔽不充分，沒有說明是否采用以上“A”中的方法進(jìn)行隱蔽分組;D：沒有使用隱蔽分組

10、。2.2.3 盲法A：雙盲或三盲;B：單盲;C：沒有使用盲法。2.2.4 失訪/退出A：失訪/退出的例數(shù)不多，且采用了意向性治療分析(Intention to Treat Analysis, ITT分析);B：報(bào)告了失訪/退出情況，且例數(shù)少于10%;C：沒有報(bào)告失訪/退出情況或例數(shù)大于10%，或組間失訪/退出例數(shù)相差較大。基于此4方面,將納入研究文獻(xiàn)分為3個(gè)質(zhì)量等級。A級:4條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均充分滿足且方法學(xué)正確，則該研究存在偏倚的可能性最小;B級:如其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足(不清楚)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的中等可能性;C級:如其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足(不正確或

11、未使用)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性。此外，筆者對納入研究的基線情況、隨訪情況以及對有失訪的研究是否進(jìn)行了意向治療分析(Intention to Treat Analysis, ITT分析)也進(jìn)行了評價(jià)。2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)軟件用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman4.2。各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性用卡方檢驗(yàn)，若無則采用固定效應(yīng)模型，若有則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)性變量的匯總效應(yīng)量，用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)表示，二分類變量用相對危險(xiǎn)度(RR)表示，計(jì)算95%的可信區(qū)間(95%CI)。本研究因納入的文獻(xiàn)數(shù)量太少，未采用“漏斗圖(funal plot analysis)”

12、分析發(fā)表性偏倚。本研究治療組與對照組的受試對象病情輕重相同，故僅根據(jù)對照措施以及用藥途徑的不同進(jìn)行亞組分析，分為外治組和內(nèi)服組，內(nèi)服組又按對照措施的不同分為“空白對照亞組(包括與安慰劑對照)”、“與非甾類藥對照亞組”及“與緩解病情藥對照亞組”。本研究最終因納入的高質(zhì)量試驗(yàn)太少，未進(jìn)行敏感性分析。3 結(jié)果最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 496篇，Medline 12篇，EMbase 7篇，CCTR 41篇，CBMdisk 88篇, CNKI 771篇, VIP 81篇，中國碩博論文庫424篇，中國重要會議全文數(shù)據(jù)庫44篇，跟蹤檢索28篇。逐條閱讀文題和論文出處,排除不同數(shù)據(jù)庫的相同文獻(xiàn)后剩余1257篇,再

13、通過閱讀摘要或全文,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1234篇,共入選文獻(xiàn)231134篇。剔除隨機(jī)方法不正確的試驗(yàn)1篇11，剔除對照措施未非規(guī)范用藥的試驗(yàn)1篇12，剔除療效數(shù)據(jù)沒有給出標(biāo)準(zhǔn)差的試驗(yàn)1篇13。對不能提供方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)所需信息，嘗試與原作者聯(lián)系，再次剔除按病人就診順序分組的試驗(yàn)兩篇14，15，按患者或醫(yī)生意愿分組的試驗(yàn)10篇1625。最終納入文獻(xiàn)8篇2633，均在中國進(jìn)行。3.1 納入試驗(yàn)的一般特征符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8個(gè)RCTs中，“外治組”有3個(gè)研究2628，為復(fù)方雷公藤制劑外用與安慰劑外用比較;“空白對照亞組”2個(gè)研究29，30 ，為復(fù)方雷公藤制劑內(nèi)服與不用復(fù)方雷公藤制劑比較;“與非甾類藥

14、對照亞組”2個(gè)研究31，32 ，為復(fù)方雷公藤制劑內(nèi)服與非甾類藥比較;“與緩解病情藥對照亞組”1個(gè)研究33 ，為復(fù)方雷公藤制劑內(nèi)服與DMARDs比較。總共有470名患者納入研究，其中258名接受了復(fù)方雷公藤制劑的治療，212名沒有用復(fù)方雷公藤制劑治療(見表1)。各個(gè)試驗(yàn)對“無效”的描述并不完全一致，但具有臨床相似性。為增強(qiáng)各試驗(yàn)的可比性，截取療程18周的試驗(yàn)29，12周隨訪時(shí)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以統(tǒng)一療程。3.2 納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)納入的8個(gè)RCTs質(zhì)量均不高，除了兩個(gè)試驗(yàn)質(zhì)量評為B級，其余6個(gè)試驗(yàn)存在偏倚可能性均很大，評為C級(見表2)。3.2.1 隨機(jī)方法和分配方案的隱藏兩個(gè)試驗(yàn)2

15、7，28報(bào)告描述了隨機(jī)分配以及分配隱藏情況。經(jīng)與原作者聯(lián)系獲悉，1個(gè)試驗(yàn)33使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)且隨機(jī)方案隱藏充分。其余5個(gè)試驗(yàn)未能與原作者聯(lián)系成功。3.2.2 盲法兩個(gè)試驗(yàn)27，28采用了雙盲，余5個(gè)試驗(yàn)未采用盲法。3.2.3 退出/失訪和ITT分析1個(gè)試驗(yàn)28詳細(xì)報(bào)告了退出/失訪情況。1個(gè)試驗(yàn)33經(jīng)與作者聯(lián)系證實(shí)所有受試者均完成了試驗(yàn)。余6個(gè)試驗(yàn)未描述退出/失訪情況，已嘗試與原作者聯(lián)系，未能成功。所有納入試驗(yàn)均未采用ITT分析。3.2.4 基線可比性5個(gè)試驗(yàn)26，2830，33組間基線一致性較好。1個(gè)試驗(yàn)27兩組血沉(ESR)及類風(fēng)濕因子(RF)基線值差異較大，我們將兩個(gè)基線值進(jìn)行比較，WMD分

16、別為15.2495%CI(1.93,28.55)和209.5595%CI(88.40,330.70)(P<0.05)。兩個(gè)試驗(yàn)30，31未報(bào)告兩組病情輕重情況，僅描述兩組人口學(xué)資料為可比。3.2.5 隨訪情況8個(gè)試驗(yàn)均未報(bào)告隨訪情況。3.3 療效評價(jià)8個(gè)試驗(yàn)采用的結(jié)局指標(biāo)不同，只有1個(gè)試驗(yàn)28采用ACR療效標(biāo)準(zhǔn),并且報(bào)道了患者對疼痛的評估、患者對疾病活動的整體評估、醫(yī)生對疾病活動的整體評估以及患者對活動能力的自我評估(健康評估問卷HAQ)。沒有試驗(yàn)報(bào)道X線評分。4個(gè)試驗(yàn)2830,33報(bào)道腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，2個(gè)試驗(yàn)28,30報(bào)道壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，6個(gè)試驗(yàn)2630,33報(bào)道ESR、CRP，7個(gè)試驗(yàn)273

17、3報(bào)道無效率，4個(gè)試驗(yàn)27,29,30,33報(bào)道RF。3.3.1 療效指標(biāo)ACR療效標(biāo)準(zhǔn)：只有外治亞組中有2個(gè)試驗(yàn)27，28以ACR療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。鄧兆智27僅報(bào)道了療后達(dá)到ACR20療效標(biāo)準(zhǔn)的受試者數(shù)，復(fù)方雷公藤制劑外用組與安慰劑組分別為17例、6例，RR為0.5495%CI (0.35,0.85)(P<0.01)。焦娟28報(bào)道療后復(fù)方雷公藤制劑外用組達(dá)到ACR20、50的例數(shù)分別為12例、6例，安慰劑組則分別為4例、1例，兩組均沒有70療效標(biāo)準(zhǔn)的受試者，兩組ACR20、50的RR分別為3.57 95%CI (1.00,12.74) (P=0.05)、6.22 95%CI (0.70,5

18、5.15)(P>0.05)。提示復(fù)方雷公藤制劑外用有改善RA病情的作用。(1)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)外治亞組有1個(gè)試驗(yàn)28報(bào)道觸痛關(guān)節(jié)數(shù)，WMD為2.9095%CI(0.42,5.38)，兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)?？瞻讓φ諄喗M有1個(gè)試驗(yàn)30報(bào)道觸痛關(guān)節(jié)數(shù)，WMD為2.6495%CI(0.99,4.29)，兩組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示復(fù)方雷公藤制劑外用可緩解關(guān)節(jié)觸痛、減少觸痛關(guān)節(jié)數(shù)。(2)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)外治亞組有1個(gè)試驗(yàn)28報(bào)道腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，WMD為1.9095%CI(0.58,3.22)，兩組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)?？瞻讓φ諄喗M的2個(gè)試驗(yàn)29，30報(bào)道腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.49，I2=0)，WMD為1.7295%CI(1.01,2.48)，兩組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與緩解病情藥對照亞組的1個(gè)試驗(yàn)33報(bào)道腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，WMD為-0.4595%