尼莫地平干乳的家兔口服生物利用度研究

1、尼莫地平干乳的家兔口服生物利用度研究                               作者：馬守棟李明春梁東升李曉【摘要】 目的 以尼莫地平為模型藥物,對(duì)其干乳、脂肪乳、片劑3種制劑的生物利用度進(jìn)行比較研究。方法 新西蘭大白兔單次口飼尼莫地平制劑,用HPLC法測(cè)定血漿中尼莫地平的濃度,根據(jù)血藥濃度

2、計(jì)算生物利用度。結(jié)果 兔口飼尼莫地平后,干乳和脂肪乳的生物利用度均大于片劑，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干乳和脂肪乳的生物利用度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與片劑相比尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的緩釋作用。結(jié)論 干乳和脂肪乳能較大地提高尼莫地平兔口服生物利用度，且具有緩釋作用。 【關(guān)鍵詞】尼莫地平;干乳;脂肪乳;生物利用度; HPLC 【Abstract】 Objective To study the oral bioavailability of the nimodipine dried emulsion.Methods HPLC was used to determine the blood con

3、centrations of nimodipine after the dried emulsion，emulsion and tablets of nimodipine were orally administrated to the rabbit respectively.Results The bioavailabilities were ranked as follws:emulsion>dried emulsion>tablet.The difference of the bioavailabilitiesbetween dried emulsion and tablet

4、 was significant(P<005).The difference of the bioavailabilities between emulsion and tablet was also significant(P<005).The difference of the bioavailabilities between dried emulsion and emulsion was not significant(P>005).Conclusion The results showed that the emulsion and dried emulsion o

5、f nimodipine could markedly increase the oral absorption of the drug.Conclusion With the nimodipine tablet，the emulsion and dried emulsion have sustained release effect. 【Key words】Nimodipine; Dried emulsion; Bioavailability; HPLC 乳劑作為一種藥物傳遞系統(tǒng)，口服可以改善難溶性藥物的吸收，提高藥物生物利用度，且具有緩釋和靶向的作用1，但乳劑作為一種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，其穩(wěn)

6、定性欠佳2，若制成干乳在保持上述乳劑作用的同時(shí)還可以提高乳劑的穩(wěn)定性3。尼莫地平(nimodipine,NMP)臨床上用于治療缺血性腦出血、偏頭痛、突發(fā)性耳聾、老年性癡呆、蛛網(wǎng)膜下腦出血和高血壓等疾病,療效確切,對(duì)戰(zhàn)傷造成的腦繼發(fā)性損傷也有較好的治療作用4，但口服制劑吸收較差5,常采用固體分散體技術(shù)制備片劑來(lái)提高其口服生物利用度。作者曾制備了尼莫地平干乳制劑,本文考察其對(duì)家兔口服生物利用度的影響。 1 儀器與試藥 島津LC-10AT型高效液相色譜儀,島津SPD-10AUV-VIS檢測(cè)器,島津C-R6A色譜數(shù)據(jù)處理儀,AT-130色譜柱恒溫箱(天津市金洲科學(xué)儀器有限公司);TGL-16B型高速臺(tái)

7、式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠);XW-80A渦旋混合器(南京電器三廠)。 尼莫地平對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所)；尼莫地平原料(山東新華制藥廠)；尼莫地平干乳(自制)；尼莫地平脂肪乳(自制)；甲醇(色譜純,淮陰漢邦科技有限公司);重蒸水(自制),其他試劑均為分析純。 2 方法與結(jié)果 21 血漿中尼莫地平測(cè)定方法 211 血漿樣品處理 取血漿10 ml置于10 ml具塞玻璃離心管中,加入2 mol/L氫氧化鈉200 l,混勻,加乙醚50 ml,渦旋振蕩5 min,于4000轉(zhuǎn)/min離心10 min,分取醚層40 ml,40水浴通氮揮干。殘留物用流動(dòng)相100 l溶解,取50 l進(jìn)樣,峰面積外標(biāo)

8、法定量,整個(gè)操作過(guò)程避光進(jìn)行。 212 色譜分離條件 hypersill C8(150 mm×46 mm，5 m)色譜柱;流動(dòng)相為甲醇-001 mol/L磷酸二氫鉀溶液(6237,);流速為09 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為238 nm;柱溫為45。 213 干擾試驗(yàn) 在本實(shí)驗(yàn)條件下尼莫地平的保留時(shí)間約為68 min,血漿內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾體內(nèi)尼莫地平的含量測(cè)定,見(jiàn)圖1。 214 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 精密稱取尼莫地平對(duì)照品30625 mg,置于10 ml棕色量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得30625 g/ml的標(biāo)準(zhǔn)貯備液。精密吸取標(biāo)準(zhǔn)貯備液一定量,分別稀釋定容至3個(gè)10 ml棕色量瓶

9、中,配成濃度為2450、245、2450 ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液。精密吸取尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)溶液適量,加入空白血漿配制成含尼莫地平49、1225、245、490、1225、2450、4900 ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品。按“11”項(xiàng)下操作,并進(jìn)行色譜分析。以尼莫地平對(duì)照品的峰面積(Y)對(duì)相應(yīng)的濃度(C)進(jìn)行線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:Y=25040C+18034,r=09997(n=5)。 215 回收率試驗(yàn) 配制1225、490、2450 ng/ml 3種濃度的尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品,按“211”項(xiàng)下操作,血漿樣品中尼莫地平色譜峰面積與相同濃度直接進(jìn)樣的色譜峰面積比值計(jì)算絕對(duì)回收率,血漿樣品中尼莫地平色

10、譜峰面積代入血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線,通過(guò)測(cè)得量與加入量的比值計(jì)算相對(duì)回收率,結(jié)果見(jiàn)表1。 216 精密度試驗(yàn) 按血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定方法配制1225、490、2450 ng/ml 3種濃度的尼莫地平血漿樣品,按“211”項(xiàng)下操作,測(cè)定日間和日內(nèi)RSD,結(jié)果見(jiàn)表2。 22 藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 221 受試動(dòng)物 新西蘭大白兔，共9只(由青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供),平均體質(zhì)量(18±012)kg,雌雄不限,隨機(jī)分成3組,每組3只。 222 實(shí)驗(yàn)方法 受試動(dòng)物給藥前禁食12 h,自由飲水。單劑量交叉口飼尼莫地平脂肪乳、干乳、片劑(NMP 2 mg/kg),每次服藥間隔時(shí)間為7 d。服藥后033、067、10、1

11、5、20、30、40、60、80、120 h于耳緣靜脈采血1 ml,置肝素化試管中,離心分離血漿,按“211”項(xiàng)下進(jìn)行含量測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表35。 223 數(shù)據(jù)處理 根據(jù)兔血漿中尼莫地平實(shí)測(cè)值計(jì)算干乳組、脂肪乳組和片劑組的平均AUC0-12、Cmax、tmax。見(jiàn)表6。 3 討論 尼莫地平干乳與尼莫地平脂肪乳相比，AUC0-12、Cmax 、tmax等參數(shù)均無(wú)差別，說(shuō)明尼莫地平干乳在兔體內(nèi)遇水后可以較好地水化為脂肪乳，即干乳遇水后的重建性良好，乳劑具有緩釋作用，從藥-時(shí)曲線上看，尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的緩釋作用，另外將脂肪乳變成干乳可顯著增加乳劑的穩(wěn)定性。本文結(jié)果表明制備尼莫地平干乳用于口

12、服可行。 參 考 文 獻(xiàn) 1 Tarr B D，Yalkowsky S H.Enhancement intestinal absorption of cyclosporine in rats through the reduction of emulsion droplet size.Pharm Res，1989，6：40-43. 2 Floyd A G.Top ten considerations in the development of parenteral emulsions.Pharm Sci Technol，1999，2：134-143. 3 Vyas S P，Jain C P，Kaushik A,et