認(rèn)識(shí)免疫重建炎癥綜合征

1、認(rèn)識(shí)免疫重建炎癥綜合征安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 孫昀2015.10.31安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)第十二次年會(huì) A 35-year-old male with an 8-year history of AIDS presented with a 3-day history of recurrent frontal headaches, subjective fever and alter edmental status. He had a history of non-adherence to medications, but he had resumed antiretroviral drug

2、s for about 10 weeks. Four weeks prior to presentation to our hospital, he had been diagnosed with cryptococcal meningitis (CM) in an outside hospital and had received a 7 day course of intravenous amphotericin B (lipid complex preparation). This was discontinued due to progressive acute kidney inju

3、ry and he was subsequently placed on high dose (800 mg) oral fluconazole (FLU) daily.Case ReportInfectious Disease Reports 2014; volume 6:5576Case ReportInfectious Disease Reports 2014; volume 6:5576Case ReportHe was readmitted to the hospital 5 weeks later with recurrent headaches and fevers.MRI of

4、 his brain showed no change.Infectious Disease Reports 2014; volume 6:5576HIV infection is characterized by a gradual reduction in the counts of CD4+ lymphocytes發(fā)現(xiàn)命名 起初： 免疫修復(fù)疾病(im une reeonstitutiodisease，IRD) 免疫重建病(immune reconstitution syndrome，IRS) 鑒于宿主的炎性反應(yīng)在發(fā)病中的重要作用, DeSimone 等首次提出免疫重建炎性綜合征。 (im

5、mune reconstitution inflammation syndrome，IRIS) 分枝桿菌引起的淋巴結(jié)病、結(jié)核病的異常表現(xiàn) 進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)病的惡化 耶氏肺孢子菌肺炎 弓形蟲(chóng)病的復(fù)發(fā) 巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎 病毒性肝炎 有些則可能表現(xiàn)為自身免疫性疾病臨床表現(xiàn) 根據(jù)涉及的感染性或非感染性因子的不同而不同IRIS which may manifest as a newly identified opportunistic infection (OI) in previously asymptomatic individuals (unmasking IRIS) or with par

6、adoxical clinical worsening of a known OI (paradoxical IRIS).IRIS的危害 部分患者不能耐受現(xiàn)有的治療或?qū)RT藥物的作用產(chǎn)生懷疑自行停止ART ； 服藥的依從性降低，導(dǎo)致誘發(fā)HIV耐藥變異的產(chǎn)生與傳播，影響ART的遠(yuǎn)期治療效果和未來(lái)治療的選擇； 增加住院率，降低患者生活質(zhì)量，提高艾滋病防治工作成本； IRIS的表現(xiàn)常被誤判為抗OI病原體治療無(wú)效所引起的一系列表現(xiàn)，導(dǎo)致對(duì)其治療方案的不適當(dāng)調(diào)整。 少數(shù)患者因IRIS死亡 ； 影響患者的遠(yuǎn)期免疫功能重建，研究表明部分發(fā)生IRIS的患者，ART 3-4年后CD 細(xì)胞的恢復(fù)仍受到影響 。I

7、nt J Infect Dis，2011;15:e408-e14.Med Mycol Case Rep，2014;5:16-9.Curr Infect Dis Rep 2013;15:583-93.艾滋病患者在接受ART后6個(gè)月內(nèi)IRIS的發(fā)病率： 歐美發(fā)達(dá)國(guó)家為10 15。 資源有限的發(fā)展中國(guó)家為20 25。 絕大多數(shù)發(fā)生于治療的前3個(gè)月 。IRIS的發(fā)病率Jpn J Idea Dis，2008，61：205-9.AIDS，2008，22：601-10.體液免疫相關(guān)的輔助性T細(xì)胞在介導(dǎo)機(jī)體與外源性抗原的免疫反應(yīng)中起重要作用。同源性配體激發(fā)Th0細(xì)胞(初始CD4+T細(xì)胞)在不同細(xì)胞因子的作用下

8、進(jìn)行分化。 Th1細(xì)胞能分泌干擾素(interferon ，IFN-)，引起前炎癥反應(yīng)。 Th2細(xì)胞能分泌抗炎和免疫抑制性細(xì)胞因子如interleukin 10，IL-10)。 Th3細(xì)胞能分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (transforming growth factor ，TGF- )。 Th2細(xì)胞能抑制Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及其細(xì)胞功能。一個(gè)正常功能的免疫系統(tǒng)是基于Th1和Th2功能的平衡。IRIS的發(fā)病機(jī)制Schematic diagram demonstrating the proposed pathogenesis of PR/IRIS in relation to time, mycobacter

9、ial load, and the immune response. The lower panel shows pathogenesis in the non-PR/IRIS context, wherein mycobacterial burden and the immune response/inflammation are closely coupled temporally, and where inflammation (and clinical features) resolves in tandem with mycobacterial burden when treatme

10、nt is initiated. The upper panel shows pathogenesis in the context of PR/IRIS, wherein the baseline immunocompromised phenotype means there is excessive mycobacterial outgrowth in a poorly inflamed environment. When treatment is initiated that reverses immunocompromise, an excessively exuberant infl

11、ammatory response develops (PR/IRIS) with symptoms temporally distinct from those arising as part of the original untreated infection. L.C.K. Bell et al. / International Journal of Infectious Diseases 32 (2015) 3945 43IRIS的發(fā)病機(jī)制 免疫抑制狀態(tài)緩解所誘發(fā)的病原特異性免疫及炎癥反應(yīng)的重建是IRIS最可能的發(fā)病基礎(chǔ)。 目前認(rèn)為IRIS的發(fā)生可能與以下方面的因素有關(guān)： 感染性或非

12、感染性抗原的存在； ART后機(jī)體免疫功能的變化。 體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，新生隱球菌具有免疫調(diào)節(jié)能力，能抑制Th1細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞反應(yīng)。 隱球菌性腦膜炎患者體內(nèi)可檢測(cè)到IFN-和腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactor，TNF)的表達(dá)下調(diào)，伴或不伴有腦脊液中IL-10水平升高。 在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病患者的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)與臨床癥狀改善并行的腦脊液中IFN-表達(dá)升高。 格特隱球菌感染的腦膜炎患者在接受有效抗真菌治療后，真菌從原有病灶完全被清除，但免疫反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)Th2向Th1反應(yīng)的轉(zhuǎn)變，并伴隨炎癥性臨床表現(xiàn)加重。Clin Infect Dis，2004，39(8)：e78

13、-e82隱球菌感染性或非感染性抗原的存在 機(jī)會(huì)感染的抗原負(fù)荷可能是IRIS的危險(xiǎn)指標(biāo) ART前患播散性結(jié)核或肺外結(jié)核的患者與單純肺結(jié)核比較，ART后發(fā)生IRIS的可能性更大 。 伴有播散性隱球菌血癥的患者與無(wú)隱球菌血癥的單純隱球菌感染者相比，IRIS的發(fā)病率高6倍。 腦脊液中隱球菌抗原滴度高和真菌培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性者是開(kāi)始ART后發(fā)生IRIS的危險(xiǎn)因子 。 這種抗原可能是完整的“臨床靜止的病原體”、死亡或?qū)⒁劳龅牟≡w，因臨床隱匿感染顯性化而引起的IRIS，以非典型性加重的炎性反應(yīng)為特征，提示抗原特異性免疫反應(yīng)的重建。 這些特征可與某些ART患者因免疫修復(fù)遲緩而發(fā)生的機(jī)會(huì)感染相區(qū)別。感染性或非感染

14、性抗原的存在ART后機(jī)體免疫功能的變化 基線CD 細(xì)胞計(jì)數(shù) 既往未進(jìn)行過(guò)ART并有艾滋病晚期疾病的患者中較常發(fā)生IRIS，CD 細(xì)胞350 cells l的患者中極少發(fā)生。IRIS與ART后患者免疫重建的程度的關(guān)系 早期診斷IRIS時(shí)將CD4細(xì)胞上升作為主要依據(jù)。近來(lái)一些病例研究表明，CD 細(xì)胞百分率或CD4CD8比值的升高與IRIS相關(guān) 。 研究結(jié)果的不同可能與人種及研究方案的不同有關(guān)； 另外，也可能與IRIS缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同病原體引起的IRIS的免疫病理機(jī)制存在差異有關(guān)。淋巴細(xì)胞質(zhì)量或表型的變化 ART后CD 細(xì)胞數(shù)量的增加。 較早出現(xiàn)的是記憶細(xì)胞的活化(CD4+CD45RO+ )

15、 這種抗原特異性免疫反應(yīng)的有限恢復(fù)至少與IRIS的早期病例有關(guān)。 而白介素2和粒-巨細(xì)胞集落刺激因子可能促進(jìn)抗原特異性CD 細(xì)胞的增殖，有助于細(xì)胞內(nèi)病原體(如分枝桿菌)的快速清除，可能作為IRIS免疫治療的一個(gè)突破點(diǎn) 。 是高抗原負(fù)荷的結(jié)果？ 是重建的免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)？ 是炎性細(xì)胞因子過(guò)多？ 是因?yàn)椴荒墚a(chǎn)生調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子所致的免疫失調(diào)？ 上述因素間可能相互作用：對(duì)IRIS易感的患者，ART后免疫穩(wěn)態(tài)失衡，在抗原的激發(fā)下，炎性反應(yīng)加劇，控制炎性反應(yīng)的機(jī)制被打破，出現(xiàn)病理的炎性反應(yīng)。 在基因水平上存在對(duì)IRIS的易感性IRIS發(fā)生機(jī)制小結(jié)： 對(duì)于免疫受損合并深部真菌感染等OI的患者，仍然沒(méi)有一個(gè)

16、可供臨床醫(yī)生參考的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 其診斷依據(jù)是典型的炎性癥狀、體征及經(jīng)驗(yàn)性的影像學(xué)表現(xiàn)，而不是對(duì)免疫狀態(tài)的檢測(cè)。IRIS的診斷L.C.K. Bell et al. / International Journal of Infectious Diseases 32 (2015) 394540 在給予適當(dāng)有效治療的情況下，原有臨床表現(xiàn)的再現(xiàn)或進(jìn)一步加重，或出現(xiàn)了新的炎癥性表現(xiàn)。 出現(xiàn)的這些臨床表現(xiàn)不能用原有感染、新發(fā)感染以及治療的不良反應(yīng)來(lái)解釋。 IRIS也可見(jiàn)于免疫功能正常的患者。IRIS的診斷IRIS的診斷（發(fā)生在HIV感染者） 主要指標(biāo)： 接受ART后出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染或腫瘤的非典型表現(xiàn) HIV病毒載

17、量下降(至少一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))； 次要指標(biāo)： CD4計(jì)數(shù)升高 對(duì)相關(guān)抗原的特異性免疫反應(yīng)增強(qiáng)(如對(duì)分枝桿菌抗原的遲發(fā)性超敏反應(yīng)) 無(wú)需特殊抗微生物治療或腫瘤化療，繼續(xù)ART后部分患者病情可自行緩解(排除藥物毒副作用)。IRIS的鑒別診斷 新生隱球菌相關(guān)IRS的典型臨床表現(xiàn)為淋巴腺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病加重，或出現(xiàn)皮膚軟組織病灶。 IRS中的肉芽腫，特別是淋巴結(jié)肉芽腫，常出現(xiàn)無(wú)菌性壞死，而不是化膿性表現(xiàn)。 組織胞漿菌病伴IRS的發(fā)生，常表現(xiàn)為局限性或多發(fā)性淋巴腺炎，及其相應(yīng)的梗阻或壓迫癥狀；不像典型感染時(shí)出現(xiàn)的組織細(xì)胞滲出炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)膿腫、軟組織或骨關(guān)節(jié)病性損害、眼葡萄膜炎等。IRIS的鑒別診斷

18、曲霉病患者在經(jīng)過(guò)有效治療并出現(xiàn)確切好轉(zhuǎn)前，會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高過(guò)程，此期患者肺部炎癥、組織細(xì)胞滲出會(huì)進(jìn)一步加重。 曲霉病并發(fā)IRS時(shí)，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是原有臨床表現(xiàn)再現(xiàn)或加重，并出現(xiàn)肺部影像學(xué)表現(xiàn)加重。 組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肉芽腫可有助于診斷IRS。 在給予患者適當(dāng)抗真菌治療后出現(xiàn)的高鈣血癥。Clin Infect Dis，2000，30(6)：882-892IRIS的鑒別診斷預(yù)防 在患者發(fā)生嚴(yán)重免疫抑制之前開(kāi)始ART。因?yàn)閲?yán)重免疫抑制可能增加機(jī)會(huì)感染的機(jī)會(huì)，本身就是IRIS發(fā)生的高危因素 。 One theoretical advantage to the early use of ART in pa

19、tients with cryptococcal meaning it is that the associated immune reconstitution should improve clearance of the fungal organisms. a meta-analysis of 2 published randomized controlled trials showed no statistically significant difference in mortality between CM patients with early (4 weeks). A prosp

20、ective study conducted among ART-nave patients in Botswana showed no benefit of early initiation of ART (within 7 days) versus delayed therapy (after 28 days) on CSF clearance of cryptococcal organisms despite high rates of IRIS in the early ART group.Cochrane Database Syst Rev 2013;2: Cd009012.Clin Infect Dis 20