口服固體制劑車間生產公用設備清潔驗證風險評估報告_506

1、驗證報告驗證報告名稱口服固體制劑車間生產公用設備清潔驗證風險評估報告起 草起草部門質保部 起草人 秋香 2013 年 3 月 3 日日期驗證報告審批表部門名稱審核結果簽名日期驗質保部證小生產部組審核質控部情況工程部質量受權人批準日期驗證報告目錄1. 概述2. 圍3. 驗證組織及職責3.1 驗證組織3.2 職責4. 容4.1 風險管理使用評估工具4.2 風險指數（ RPN）的定級標準4.3 風險各因素評分標準4.4 設備最難清潔部位4.5 影響清潔驗證效果的工藝參數FMEA分析評估4.6 風險評估后對高風險項目建議采取的措施4.7 高風險項目采取措施后的重新定級5. 本次風險評估結論附件 1 產

2、品生產流程及設備使用情況1. 概述口服固體制劑車間生產時有很多共用設備，位于口服固體制劑車間篩粉室、制粒室、壓片室、鋁塑包裝室，主要用于阿司匹林緩釋片、布洛偽麻緩釋片、復方氨酚烷胺片、小兒氨酚黃那敏片、諾氟沙星膠囊的生產（附件 1 產品生產流程及設備使用情況） 。由于各設備涉及多品種的生產， 因而應對該設備的清潔進行風險評估， 確定設備在清潔過程中可能存在的風險點，并針對風險點采取相應的控制措施，然后通過清潔驗證的方式確定清潔效果是否符合生產實際需求，以防止藥品交叉污染，保障產品質量，確保驗證結果的可靠性。2. 圍2.1 本方案適用于口服固體制劑車間 GF-300A 高效萬能粉碎機、 YFS-

3、400 拋射式分篩機、 SHK-220A 濕法混合顆粒機、 YK-160B 搖擺式顆粒機、 CH-200 槽型混合機、 GF-60 沸騰干燥機、 HDJ-400 多向運動混合機、 ZP-35D 旋轉式壓片機、 DPP-250D型自動泡罩包裝機（ 4）的清潔驗證；2.2 各設備清潔驗證計劃于2013 年 3 月 1 日至 2013 年 12 月 30 日完成。3. 驗證組織及職責3.1 驗證組織：參與部門：質保部、人力資源部；3.2 職責：質保部：負責起草驗證報告；人力資源部：負責對相關人員進行培訓并考核；驗證領導小組：負責對驗證報告審核匯簽，由質量受權人批準。4. 容4.1風險管理使用評估工具

4、：失效模式與影響分析（FMEA）；4.2風險指數（ RPN）的定級標準：風險主要由三個因素組成：傷害的嚴重性、發(fā)生頻率、發(fā)現的可能性：風險指數 (RPN)=嚴重性（ S）×發(fā)生頻率 （ O）×發(fā)現的可能性 (D) ，風險指數數值越高說明該風險越高。 1 ）RPN<16為低風險水平（ C 級），存在一般性安全隱患，預計不會造成不良后果的風險等級；2 ）16RPN<25為中等風險水平（B 級），存在比較嚴重安全隱患，可能造成不良后果的風險等級；3 ）RPN25 為高風險水平（A 級），屬紅色預警圍；即存在重大隱患，可能違反有關法律法規(guī)，可能造成嚴重后果的風險等級；4

5、.3 風險各因素評分標準：嚴重性系數（S）結果標準評分嚴重危害由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質量問題而使患者健康有5很大損害，甚至可能導致死亡。高由于清潔不徹底導致發(fā)生污染及交叉污染，影響藥品質量問題而使患者處于一定危4害之中。中等由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產品質量受到一定影響，3導致患者由于成品質量缺陷或藥品不良反應以及副作用而感到不滿意。低由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能導致成品的一般缺陷，對產2品質量影響不太明顯。微小由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產品質量影響不明顯，可以忽1略。4.3.2 發(fā)生頻率系數 (O)發(fā)

6、生頻率標準評分非常高肯定會發(fā)生，如：復雜手工操作中的未經培訓人員的人為失誤。高極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。中等偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。低很少發(fā)生，如：需要初始配置或調整的自動化操作失敗。微小發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。4.3.3 發(fā)現的可能性系數 (D)發(fā)現的可能性標準絕對不可能或極小目前的控制方法無法檢測不出潛在的缺陷可能性較低潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現的可能性非常小中等可能性潛在缺陷在抵達下一個過程前不大可能由過程控制發(fā)現或防止可能性較大潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現或防止可能性非常大或幾乎肯定能潛在的缺陷在抵

7、達下一個過程前肯定可以被發(fā)現或被防止4.4 設備最難清潔部位：序號設備名稱最難清潔部位（設備最差區(qū)域）1GF-300A 高效萬能粉碎機料斗邊角、料斗蓋蓋邊角、滾筒2YFS-400 拋射式分篩機篩網、蓋壁、密封圈3SHK-220A濕法混合顆粒機切碎刀、鍋蓋的密封圈、鍋蓋側壁、鍋底面4YK160B搖擺式顆粒機篩網、滾筒、蓋邊角、出料擋板5CH-200 槽型混合機攪拌槳、混合罐壁、蓋的邊角6GF-60 沸騰干燥機捕集袋、攪拌槳、料倉、氣體分布板及密封圈7HDJ-400 多向運動混合機混合罐壁、罐蓋的密封圈8ZP-35D 旋轉式壓片機加料桶、刮粉器、中盤、出料口9 DPP-250D型自動泡罩包裝機（

8、4） 上料器、加料器及毛刷、滾刷、操作臺4.5 影響清潔驗證效果的工藝參數FMEA分析評估：54321評分54321公用設備清潔和清潔驗證的風險評估表序號風險源風險發(fā)生模式風險可能導致的后果S ODRPN現在的控制措施1設備按清潔 SOP操作 , 難清潔部位清潔不徹底清潔效果達不到要求，微生物與殘留限度超限43336設備清潔 SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟員工未按清潔 SOP操作清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染52220加強操作人員的培訓，現場監(jiān)督檢查設備使用較長時間后，清潔不等效清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染52220周期性驗證清潔劑選擇不合適1.不能有效清潔，導致殘留物超標

9、53345選擇安全度高的清潔劑2.清潔劑殘留超標3.清潔殘留量無法檢測清潔工具選擇不合適1.不能有效清潔521101.根據設備結構特點，選擇使用適宜的清潔工具2.不符合 GMP要求，造成二次污染2.使用材質符合 GMP要求、清潔干凈的清潔工具清潔部位拆卸不規(guī)不能確保清潔效果32161.清潔 SOP中規(guī)定設備的拆卸要求2.對操作人員進行設備的拆卸培訓和實際操作的2清洗監(jiān)督清潔劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次殘留物和微生物超標，污染下批產品533451.清潔 SOP中規(guī)定相關參數， 并對此參數進行驗證數、清潔順序的選擇等不合適2.對清潔 SOP進行培訓和考核， 監(jiān)督檢查清潔操作沒有相應的干燥設施或

10、干燥設施不能有微生物容易滋生繁殖42216采用干燥潔凈的抹布擦干清潔后的設備效的干燥清潔后的設備（部件）消毒劑的選擇不合適1.不能有效消毒，導致微生物超標522201.使用易揮發(fā)無殘留的 75%的乙醇、 5%石碳酸、 3%2.消毒劑殘留超標過氧化氫溶液、 3%來爾溶液作為消毒劑3.消毒劑殘留量無法檢測2.對微生物限度進行檢測消毒操作方式不合適微生物超標533451.清潔 SOP作詳細規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2.消毒后自然干燥（晾干）3.對清潔 SOP進行培訓和考核， 監(jiān)督檢查操作過程未選擇到最難清潔的部位取樣驗證結果不能反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效52110取樣盡量選取最難清潔部位即設備最

11、差區(qū)域果3取樣取樣人員未按 SOP操作驗證結果不能反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效52220加強取樣人員的培訓和考核果供試品未能代表取樣部位所有殘留物驗證結果不能反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效53345無果4檢測殘留物檢驗方法、 微生物檢驗方法不合理檢驗結果合格，但實際設備上仍有超過限度的53345無殘留；或者非人為因素造成檢驗結果不合格，實際合格檢驗人員未按檢驗方法操作檢驗結果合格，但是實際設備上仍有超過限度 5 1 2 10 加強檢驗人員的培訓考核的殘留4.6風險評估后對高風險項目建議采取的措施：公用設備清潔和清潔驗證高風險項目建議采取措施序號風險源風險發(fā)生模式RPN建議采取的措施1設備按清

12、潔 SOP操作 , 難清潔部位清潔不徹底361.設備清潔 SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟2.通過清潔驗證確認清潔SOP的有效性清潔劑選擇不合適45不使用清潔劑，使用飲用水和純化水，手工進行清潔，對清潔結果進行驗證清洗劑的溫度、用量、清潔方法、清潔次數、清潔順序的選擇等不合適451.清潔 SOP中規(guī)定各項參數，并對活性物質和微生物的殘留進行驗證2.對清潔 SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查清潔操作2清洗消毒操作方式不合適451.清潔 SOP作詳細規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒2.消毒后自然干燥（晾干）3.對清潔 SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查操作過程4.對消毒效果進行驗證3取樣供試品未能代表取樣部位所

13、有殘留物45取樣回收率進行驗證4檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不合理45對殘留物檢驗、分析方法、微生物檢驗、分析方法進行驗證4.7高風險項目采取措施后的重新定級：公用設備清潔和清潔驗證高風險項目采取措施后風險降低序風險源風險發(fā)生模式S OD整改改進措施S OD整改后是否產生號前 RPNRPN新的風險1設備按清潔 SOP操作 , 難清潔部位清潔不徹4 33361. 設備清潔 SOP中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟4218否底2. 通過清潔驗證確認清潔SOP的有效性清潔劑選擇不合適5 3345不使用清潔劑，使用飲用水和純化水，手工進行清潔，對清潔結32212否果進行驗證2清洗清潔劑的溫度、用量、清潔

14、方法、清5 33451. 清潔 SOP中規(guī)定各項參數，并對活性物質和微生物的殘留進行3126否潔次數、清潔順序的選擇等不合適驗證2. 對清潔 SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查清潔操作消毒操作方式不合適5 33451. 清潔 SOP作詳細規(guī)定是擦拭消毒還是噴霧消毒4128否2.消毒后自然干燥（晾干）3.對清潔 SOP進行培訓和考核，監(jiān)督檢查操作過程4.對消毒效果進行驗證3取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物5 3345取樣回收率驗證4218否4檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不5 3345對殘留物檢驗、分析方法、微生物檢驗、分析方法進行驗證4218否合理5. 本次風險評估結論：影響清潔驗證效果的主要高風險點存在于人員操作、檢驗、分析方法的確定等。在清潔驗證中應作為檢查監(jiān)控的重點，將其作為質量控制點，在驗證方案及報告中檢查記錄。對所有已知的風險均應采取針對性的 CAPA措施：硬件方面，通過設備調試優(yōu)化、加強維護保養(yǎng)來杜絕風險的發(fā)生；軟件方面，通過參照相關指南、標準等來科學制定檢驗標準，系統制訂相關 SMP和 SOP、加強人員培訓和檢查監(jiān)控，以降低清潔驗證中的風險。附件 1 產品生產流程及設備使用情況：產品生產流程及設備使用情況產品設備阿司匹林緩釋片布洛偽麻緩釋片復方氨酚烷胺片小兒氨酚黃那敏片諾氟沙星膠囊GF-300A高效YFS-40