急性缺血性卒中消化道出血防治策略指南解讀陳湛

1、急性缺血性卒中患者消化道出血的防治策略-指南解讀合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中目錄合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中3中國(guó)國(guó)家卒中登記數(shù)據(jù)CNSR：2007.9-.8 N=11,560急性缺血性卒中*AIS患者住院期間的主要并發(fā)癥急性缺血性卒中*：由腦缺血導(dǎo)致的急性神經(jīng)功能缺失，病癥維持24h以上且病癥發(fā)生時(shí)間在14d以內(nèi)。胃潰瘍 43.5%胃潰

2、瘍 45.4%食管潰瘍26.1%十二指腸球部潰瘍26.1%十二指腸球部潰瘍36.4%食管潰瘍18.2%結(jié)腸潰瘍 4.3%輕度消化道出血的AIS患者重度消化道出血的AIS患者一項(xiàng)臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院的回憶性分析按內(nèi)鏡檢查結(jié)果分析該項(xiàng)研究共納入920例急性腦缺血患者，共有72例7.8%患者發(fā)生消化道出血，發(fā)生胃腸道出血的時(shí)間平均為卒中發(fā)病后；在72例消化道出血患者中，共有34例有可靠的內(nèi)鏡檢查結(jié)果，其中輕度出血組23例，重度出血組11例。 內(nèi)鏡檢查結(jié)果提示，消化道出血的AIS患者一般至少有兩處不同程度的黏膜損傷，最容易發(fā)生在胃的基底部。 但這些黏膜損傷通常沒有發(fā)生穿孔，而是淺表黏膜毛細(xì)血管的滲血。AIS：

3、急性缺血性卒中5AIS患者住院期間 發(fā)生 vs. 未發(fā)生消化道出血的經(jīng)校正后*的死亡風(fēng)險(xiǎn)比OR 消化道出血 有 vs. 無(wú)* 按年齡、性別、NIHSS基線評(píng)分、高血壓、糖尿病、血脂異常、房顫病史、冠心病病史、卒中病史、卒中家族史、吸煙、嗜酒、抗凝治療、抗血小板治療校正后AIS：急性缺血性卒中6應(yīng)激性潰瘍抗血小板等藥物的使用AIS患者消化道出血因卒中導(dǎo)致的胃輕癱還有其他未知的原因合理使用抗血小板藥物，可顯著降低AIS患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)AIS：急性缺血性卒中7AIS：急性缺血性卒中8合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患

4、者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中l(wèi)選擇低消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)的抗血小板藥物l長(zhǎng)期使用，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量l消化道出血的高?；颊?，抗血小板藥物應(yīng)與PPI或H2受體拮抗劑的聯(lián)用9. 1. Scand J Gastroenterol 2000;5:464-469; 2.中華內(nèi)科雜志. :52(3):264-70；3.Circulation ;118:1894-1909對(duì)已存在潰瘍的患者其他：對(duì)既往無(wú)潰瘍的患者局部+全身?yè)p傷促進(jìn)潰瘍形成無(wú)直接損傷作用阿司匹林（ASA）n直接刺激消化道黏膜n破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障n抑制環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于

5、胃黏膜修復(fù)肯定延緩愈合n抑制血小板聚集，可能抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，影響潰瘍的愈合可能延緩愈合如 氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛目前尚無(wú)泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化道損傷危險(xiǎn)的臨床證據(jù)210105%低劑量阿司匹林( 100mg/d)高劑量阿司匹林(200mg/d)PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加105%大出血發(fā)生率一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和平安性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。11AIS：缺血性卒中急性期CLASS預(yù)研究：AIS患者服用負(fù)荷劑量氯吡格雷 vs.

6、常規(guī)劑量的不良反響發(fā)生率一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行開放研究起病48 h內(nèi)入院的71例非心源性急性腦梗死/TIA 患者, 隨機(jī)分為負(fù)荷劑量氯吡格雷組(首劑300 mg, 之后75 m g/ d ) 、標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組( 75 m g/d ), 連用28 d，研究發(fā)現(xiàn)使用負(fù)荷劑量氯吡格雷者7 d內(nèi)卒中進(jìn)展或復(fù)發(fā)情況有降低的趨勢(shì)，但出血風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加。12P=NSP事件發(fā)生率來(lái)自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇?dòng)脈病患者，隨機(jī)承受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪年。P事件發(fā)生率12%25%15%13研究者為比

7、較PLATO研究中氯吡格雷與替格瑞洛出血風(fēng)險(xiǎn)差異，對(duì)其FDA medical review進(jìn)展了深化分析，并得出結(jié)論：在出血問題上，氯吡格雷優(yōu)于替格瑞洛。PLATO研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的臨床研究。消化道/肛門出血發(fā)生率RR：1.23 95%CI：N=9,235N=9,18614抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)更新版 長(zhǎng)期結(jié)合應(yīng)用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時(shí)，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量，即阿司匹林為75-100mg/d，氯吡格雷 75mg/d，華法林劑量將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR目的定在，但對(duì)于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者可能需要更高強(qiáng)度的抗凝治療。15P=NS118個(gè)

8、日本機(jī)構(gòu)的1100例非心源性缺血性卒中隨機(jī)入組前發(fā)作至少8天患者，隨機(jī)承受50mg/天n=558或75mg/天氯吡格雷n=552治療52周。事件率COMPASS研究：氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d服用1年 出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異16氯吡格雷75mg/d（n=552）氯吡格雷50mg/d（n=558）P=0.4118心血管事件累積發(fā)生率隨訪時(shí)間（周）31%118個(gè)日本機(jī)構(gòu)的1100例非心源性缺血性卒中隨機(jī)入組前發(fā)作至少8天患者，隨機(jī)承受50mg/天n=558或75mg/天氯吡格雷n=552治療52周；主要終點(diǎn)：出血不良事件發(fā)生率；次要療效終點(diǎn)：血管事件發(fā)生率，包括缺血性卒中/MI/外周動(dòng)脈疾

9、?。淮我桨残越K點(diǎn)：嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重出血不良事件及其他預(yù)設(shè)的不良事件。17對(duì)于非心源性缺血性卒中或TIA患者，建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)，抗血小板藥物推薦阿司匹林單藥50325mg/d級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)、阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫25/200mg/d bid 級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù) 、氯吡格雷單藥75mg/dIIa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)1對(duì)于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)，抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷75mg/d、阿司匹林50-325mg都可以作為首選藥物級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)2年AHA/A

10、SA 卒中/TIA 二級(jí)預(yù)防指南年中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血二級(jí)預(yù)防指南18AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南l對(duì)于輕型卒中/TIA患者，建議在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)結(jié)合使用阿司匹林和氯吡格雷，持續(xù)服用90天。b，Bl對(duì)于輕型卒中/TIA患者，結(jié)合服用阿司匹林和氯吡格雷2-3年，較單藥服用，會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)；因此，不推薦缺血性卒中/TIA患者常規(guī)長(zhǎng)期使用結(jié)合抗血小板藥物進(jìn)展二級(jí)預(yù)防。，AAIS：急性缺血性卒中19據(jù)加拿大卒中登記數(shù)據(jù)1RCSN，N=6,853，卒中嚴(yán)重程度、腫瘤和消化性潰瘍病史是AIS患者消化道出血的獨(dú)立影響因素；據(jù)臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院的回憶性分析2N=920，敗血癥，消化道出血史

11、，因卒中導(dǎo)致的意識(shí)障礙，肝/腎功能缺乏是AIS患者消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；據(jù)Mayo Clinic醫(yī)院研究中心N=16,612，1976-1994報(bào)道3：急性卒中患者患者消化道出血還與長(zhǎng)時(shí)間使用NSAIDs藥物，長(zhǎng)期大量使用抗凝藥，HP幽門螺桿菌感染及使用激素有關(guān)據(jù)FOOD研究N=3,012，報(bào)道4 ，營(yíng)養(yǎng)不良也是急性卒中患者消化道出血的危險(xiǎn)因素AIS：急性缺血性卒中20占胃腸道出血AIS患者的比例臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院回憶性分析研究：消化道出血的AIS患者的危險(xiǎn)因素*數(shù)量的統(tǒng)計(jì)* 危險(xiǎn)因素：為該項(xiàng)研究中經(jīng)過多元logistic回歸分析后確定的影響AIS患者消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括：敗血癥，消化

12、道出血史，因卒中導(dǎo)致的意識(shí)障礙，肝/腎功能缺乏AIS：急性缺血性卒中21在全國(guó)7個(gè)城市的29家三級(jí)醫(yī)院27家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科同時(shí)進(jìn)展的一項(xiàng)研究，共連續(xù)納入非心源性卒中患者994例。研究還提示，女性、腦出血病史、消化道出血史是醫(yī)生不處方抗血小板藥物的主要原因。中國(guó)29家醫(yī)院研究：超過1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者出院未應(yīng)用抗血小板藥物所占比例 我們肯定的是，對(duì)于卒中患者，無(wú)論是否有消化道出血史，不服用抗血小板藥物肯定會(huì)增加缺血性事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)； 但是對(duì)于此類消化道出血的高?；颊?，應(yīng)如何合理使用抗血小板藥物？ 22評(píng)估抗血小板治療適應(yīng)癥評(píng)估消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)（符合下列1項(xiàng)）l消化道潰瘍及并發(fā)癥病

13、史l消化道出血史l雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療預(yù)防性使用PPI或H2受體拮抗劑檢測(cè)HP ,如陽(yáng)性那么給予治療以下2項(xiàng)危險(xiǎn)因素：年齡 65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管反流病是否HP: 幽門螺桿菌PPI： 質(zhì)子泵抑制劑抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)更新版23瑞典處方藥藥物登記研究：90天死亡風(fēng)險(xiǎn)比 其他治療組vs. 氯吡格雷+PPI 90天死亡風(fēng)險(xiǎn)比OR自，瑞典病人登記數(shù)據(jù)中共有98,725例消化道潰瘍出血的患者，該研究納入其中2,285例首次發(fā)生心血管事件急性心梗、卒中和心絞痛患者，其中80%為既往消化道出血病史，20%為入組后隨訪90天新發(fā)生的出血事件患者。按照患者承受的

14、治療方案分為4組，分別是氯吡格雷+PPI組，氯吡格雷和PPI均不用組，僅用PPI組合，僅用氯吡格雷組。比較各組的死亡事件和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑，雷貝拉唑，埃索美拉唑。N=1,7791.BMC Pharmacology and Toxicology;15(22):1-8; 2. NHS. Clopidogrel / PPI interaction Dec 3. Current Vascular Pharmacology ;11:1-7; 4. Current Gastroenterology Reports ;15(6):329 l藥理學(xué)研究證實(shí)氯吡格雷與部

15、分PPI存在互相作用，但目前僅局限于奧美拉唑和埃索美拉唑2；l臨床研究結(jié)果有些不統(tǒng)一，證實(shí)氯吡格雷與部分PPI不能聯(lián)用的研究均非高級(jí)別的臨床證據(jù)，且有各樣的缺乏，因此其結(jié)果充滿爭(zhēng)議3,4；l專家建議：照舊按照指南，對(duì)需要的患者處方抗血小板藥物和PPI；對(duì)于奧美拉唑，目前尚無(wú)足夠證據(jù)對(duì)其給出推薦意見3。24合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中25中國(guó)急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南 ?中華內(nèi)科雜志?編委會(huì) ?中華消化雜志?編委會(huì) ?中華消化內(nèi)鏡雜志?編委會(huì) 26l 是否必

16、須停用抗血小板藥物呢？l 假如停用抗血小板藥物，多久可以再次恢復(fù)使用呢？假如AIS患者服用抗血小板藥物的同時(shí)發(fā)生消化道出血，那么AIS：急性缺血性卒中27共納入171例長(zhǎng)期承受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機(jī)改為服用氯吡格雷 75mg/d或撫慰劑，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測(cè)定ADP活化的血小板功能指標(biāo)。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線程度。血小板活化百分比28卒中再發(fā)率氯吡格雷停藥組停藥7天卒中再發(fā)率氯吡格雷停藥組停藥30天卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率氯吡格雷停藥組停藥30天事件發(fā)生率單位：每1000患者日在PRoFESS事后分析研究中，堅(jiān)

17、持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為患者日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的倍，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。N=7,864N=2,176一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、22 析因試驗(yàn)，總計(jì)納入20332例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機(jī)承受阿司匹林25mg+雙嘧達(dá)莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評(píng)價(jià)停用抗血小板藥物后卒中和心血管事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點(diǎn)事件而停藥的患者，49%因不良反響終止，34.2%因依從性差終止，其他原因占26.8%29所以，

18、發(fā)生消化道出血后，抗血小板策略調(diào)整需基于缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡1l 某些患者因停用抗血小板藥物會(huì)增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，建議該類患者盡量防止完全停用抗血小板藥物1l 對(duì)于大部分心血管疾病患者，假設(shè)出血停頓后應(yīng)盡早恢復(fù)抗血小板藥物的二級(jí)預(yù)防治療理想情況下1-3天，最晚7天2l 出血及出血導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)異常也會(huì)增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)3平衡策略缺血出血l 對(duì)于結(jié)合使用多種抗血小板、抗凝藥物者，如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量1l 急性、嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)，可能需暫時(shí)停藥1l 對(duì)小出血者，可在監(jiān)測(cè)下繼續(xù)服用抗栓藥物41.中華內(nèi)科雜志 ;52(3):264-270; 2.Am J Gastroenterol. ;107(3):345-603.中華內(nèi)科雜志. :48(7):607-11.; 4.Eur H