急性缺血性卒中消化道出血防治策略指南解讀陳湛

1、急性缺血性卒中患者消化道出血的防治策略-指南解讀合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中目錄合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中3中國國家卒中登記數(shù)據(jù)CNSR：2007.9-.8 N=11,560急性缺血性卒中*AIS患者住院期間的主要并發(fā)癥急性缺血性卒中*：由腦缺血導(dǎo)致的急性神經(jīng)功能缺失，病癥維持24h以上且病癥發(fā)生時間在14d以內(nèi)。胃潰瘍 43.5%胃潰

2、瘍 45.4%食管潰瘍26.1%十二指腸球部潰瘍26.1%十二指腸球部潰瘍36.4%食管潰瘍18.2%結(jié)腸潰瘍 4.3%輕度消化道出血的AIS患者重度消化道出血的AIS患者一項(xiàng)臺灣長庚醫(yī)院的回憶性分析按內(nèi)鏡檢查結(jié)果分析該項(xiàng)研究共納入920例急性腦缺血患者，共有72例7.8%患者發(fā)生消化道出血，發(fā)生胃腸道出血的時間平均為卒中發(fā)病后；在72例消化道出血患者中，共有34例有可靠的內(nèi)鏡檢查結(jié)果，其中輕度出血組23例，重度出血組11例。 內(nèi)鏡檢查結(jié)果提示，消化道出血的AIS患者一般至少有兩處不同程度的黏膜損傷，最容易發(fā)生在胃的基底部。 但這些黏膜損傷通常沒有發(fā)生穿孔，而是淺表黏膜毛細(xì)血管的滲血。AIS：

3、急性缺血性卒中5AIS患者住院期間 發(fā)生 vs. 未發(fā)生消化道出血的經(jīng)校正后*的死亡風(fēng)險比OR 消化道出血 有 vs. 無* 按年齡、性別、NIHSS基線評分、高血壓、糖尿病、血脂異常、房顫病史、冠心病病史、卒中病史、卒中家族史、吸煙、嗜酒、抗凝治療、抗血小板治療校正后AIS：急性缺血性卒中6應(yīng)激性潰瘍抗血小板等藥物的使用AIS患者消化道出血因卒中導(dǎo)致的胃輕癱還有其他未知的原因合理使用抗血小板藥物，可顯著降低AIS患者消化道出血風(fēng)險AIS：急性缺血性卒中7AIS：急性缺血性卒中8合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國AIS患

4、者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中l(wèi)選擇低消化道損傷風(fēng)險的抗血小板藥物l長期使用，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量l消化道出血的高?；颊撸寡“逅幬飸?yīng)與PPI或H2受體拮抗劑的聯(lián)用9. 1. Scand J Gastroenterol 2000;5:464-469; 2.中華內(nèi)科雜志. :52(3):264-70；3.Circulation ;118:1894-1909對已存在潰瘍的患者其他：對既往無潰瘍的患者局部+全身損傷促進(jìn)潰瘍形成無直接損傷作用阿司匹林（ASA）n直接刺激消化道黏膜n破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障n抑制環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于

5、胃黏膜修復(fù)肯定延緩愈合n抑制血小板聚集，可能抑制內(nèi)皮生長因子，影響潰瘍的愈合可能延緩愈合如 氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛目前尚無泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化道損傷危險的臨床證據(jù)210105%低劑量阿司匹林( 100mg/d)高劑量阿司匹林(200mg/d)PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風(fēng)險顯著增加105%大出血發(fā)生率一項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲試驗(yàn)，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和平安性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。11AIS：缺血性卒中急性期CLASS預(yù)研究：AIS患者服用負(fù)荷劑量氯吡格雷 vs.

6、常規(guī)劑量的不良反響發(fā)生率一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對照、平行開放研究起病48 h內(nèi)入院的71例非心源性急性腦梗死/TIA 患者, 隨機(jī)分為負(fù)荷劑量氯吡格雷組(首劑300 mg, 之后75 m g/ d ) 、標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組( 75 m g/d ), 連用28 d，研究發(fā)現(xiàn)使用負(fù)荷劑量氯吡格雷者7 d內(nèi)卒中進(jìn)展或復(fù)發(fā)情況有降低的趨勢，但出血風(fēng)險并未顯著增加。12P=NSP事件發(fā)生率來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機(jī)承受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪年。P事件發(fā)生率12%25%15%13研究者為比

7、較PLATO研究中氯吡格雷與替格瑞洛出血風(fēng)險差異，對其FDA medical review進(jìn)展了深化分析，并得出結(jié)論：在出血問題上，氯吡格雷優(yōu)于替格瑞洛。PLATO研究是一項(xiàng)隨機(jī)對照、雙盲、多中心的臨床研究。消化道/肛門出血發(fā)生率RR：1.23 95%CI：N=9,235N=9,18614抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識更新版 長期結(jié)合應(yīng)用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量，即阿司匹林為75-100mg/d，氯吡格雷 75mg/d，華法林劑量將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR目的定在，但對于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者可能需要更高強(qiáng)度的抗凝治療。15P=NS118個

8、日本機(jī)構(gòu)的1100例非心源性缺血性卒中隨機(jī)入組前發(fā)作至少8天患者，隨機(jī)承受50mg/天n=558或75mg/天氯吡格雷n=552治療52周。事件率COMPASS研究：氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d服用1年 出血風(fēng)險無差異16氯吡格雷75mg/d（n=552）氯吡格雷50mg/d（n=558）P=0.4118心血管事件累積發(fā)生率隨訪時間（周）31%118個日本機(jī)構(gòu)的1100例非心源性缺血性卒中隨機(jī)入組前發(fā)作至少8天患者，隨機(jī)承受50mg/天n=558或75mg/天氯吡格雷n=552治療52周；主要終點(diǎn)：出血不良事件發(fā)生率；次要療效終點(diǎn)：血管事件發(fā)生率，包括缺血性卒中/MI/外周動脈疾

9、?。淮我桨残越K點(diǎn)：嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重出血不良事件及其他預(yù)設(shè)的不良事件。17對于非心源性缺血性卒中或TIA患者，建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)級推薦，A級證據(jù)，抗血小板藥物推薦阿司匹林單藥50325mg/d級推薦，A級證據(jù)、阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫25/200mg/d bid 級推薦，B級證據(jù) 、氯吡格雷單藥75mg/dIIa級推薦，B級證據(jù)1對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)級推薦，A級證據(jù)，抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷75mg/d、阿司匹林50-325mg都可以作為首選藥物級推薦，A級證據(jù)2年AHA/A

10、SA 卒中/TIA 二級預(yù)防指南年中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血二級預(yù)防指南18AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南l對于輕型卒中/TIA患者，建議在發(fā)病后24小時內(nèi)結(jié)合使用阿司匹林和氯吡格雷，持續(xù)服用90天。b，Bl對于輕型卒中/TIA患者，結(jié)合服用阿司匹林和氯吡格雷2-3年，較單藥服用，會顯著增加出血風(fēng)險；因此，不推薦缺血性卒中/TIA患者常規(guī)長期使用結(jié)合抗血小板藥物進(jìn)展二級預(yù)防。，AAIS：急性缺血性卒中19據(jù)加拿大卒中登記數(shù)據(jù)1RCSN，N=6,853，卒中嚴(yán)重程度、腫瘤和消化性潰瘍病史是AIS患者消化道出血的獨(dú)立影響因素；據(jù)臺灣長庚醫(yī)院的回憶性分析2N=920，敗血癥，消化道出血史

11、，因卒中導(dǎo)致的意識障礙，肝/腎功能缺乏是AIS患者消化道出血的獨(dú)立危險因素；據(jù)Mayo Clinic醫(yī)院研究中心N=16,612，1976-1994報道3：急性卒中患者患者消化道出血還與長時間使用NSAIDs藥物，長期大量使用抗凝藥，HP幽門螺桿菌感染及使用激素有關(guān)據(jù)FOOD研究N=3,012，報道4 ，營養(yǎng)不良也是急性卒中患者消化道出血的危險因素AIS：急性缺血性卒中20占胃腸道出血AIS患者的比例臺灣長庚醫(yī)院回憶性分析研究：消化道出血的AIS患者的危險因素*數(shù)量的統(tǒng)計* 危險因素：為該項(xiàng)研究中經(jīng)過多元logistic回歸分析后確定的影響AIS患者消化道出血的獨(dú)立危險因素，包括：敗血癥，消化

12、道出血史，因卒中導(dǎo)致的意識障礙，肝/腎功能缺乏AIS：急性缺血性卒中21在全國7個城市的29家三級醫(yī)院27家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科同時進(jìn)展的一項(xiàng)研究，共連續(xù)納入非心源性卒中患者994例。研究還提示，女性、腦出血病史、消化道出血史是醫(yī)生不處方抗血小板藥物的主要原因。中國29家醫(yī)院研究：超過1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者出院未應(yīng)用抗血小板藥物所占比例 我們肯定的是，對于卒中患者，無論是否有消化道出血史，不服用抗血小板藥物肯定會增加缺血性事件的再發(fā)風(fēng)險； 但是對于此類消化道出血的高?；颊?，應(yīng)如何合理使用抗血小板藥物？ 22評估抗血小板治療適應(yīng)癥評估消化道出血的風(fēng)險（符合下列1項(xiàng)）l消化道潰瘍及并發(fā)癥病

13、史l消化道出血史l雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療預(yù)防性使用PPI或H2受體拮抗劑檢測HP ,如陽性那么給予治療以下2項(xiàng)危險因素：年齡 65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管反流病是否HP: 幽門螺桿菌PPI： 質(zhì)子泵抑制劑抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識更新版23瑞典處方藥藥物登記研究：90天死亡風(fēng)險比 其他治療組vs. 氯吡格雷+PPI 90天死亡風(fēng)險比OR自，瑞典病人登記數(shù)據(jù)中共有98,725例消化道潰瘍出血的患者，該研究納入其中2,285例首次發(fā)生心血管事件急性心梗、卒中和心絞痛患者，其中80%為既往消化道出血病史，20%為入組后隨訪90天新發(fā)生的出血事件患者。按照患者承受的

14、治療方案分為4組，分別是氯吡格雷+PPI組，氯吡格雷和PPI均不用組，僅用PPI組合，僅用氯吡格雷組。比較各組的死亡事件和心血管事件發(fā)生風(fēng)險。PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑，雷貝拉唑，埃索美拉唑。N=1,7791.BMC Pharmacology and Toxicology;15(22):1-8; 2. NHS. Clopidogrel / PPI interaction Dec 3. Current Vascular Pharmacology ;11:1-7; 4. Current Gastroenterology Reports ;15(6):329 l藥理學(xué)研究證實(shí)氯吡格雷與部

15、分PPI存在互相作用，但目前僅局限于奧美拉唑和埃索美拉唑2；l臨床研究結(jié)果有些不統(tǒng)一，證實(shí)氯吡格雷與部分PPI不能聯(lián)用的研究均非高級別的臨床證據(jù)，且有各樣的缺乏，因此其結(jié)果充滿爭議3,4；l專家建議：照舊按照指南，對需要的患者處方抗血小板藥物和PPI；對于奧美拉唑，目前尚無足夠證據(jù)對其給出推薦意見3。24合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中25中國急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南 ?中華內(nèi)科雜志?編委會 ?中華消化雜志?編委會 ?中華消化內(nèi)鏡雜志?編委會 26l 是否必

16、須停用抗血小板藥物呢？l 假如停用抗血小板藥物，多久可以再次恢復(fù)使用呢？假如AIS患者服用抗血小板藥物的同時發(fā)生消化道出血，那么AIS：急性缺血性卒中27共納入171例長期承受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機(jī)改為服用氯吡格雷 75mg/d或撫慰劑，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測定ADP活化的血小板功能指標(biāo)。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線程度。血小板活化百分比28卒中再發(fā)率氯吡格雷停藥組停藥7天卒中再發(fā)率氯吡格雷停藥組停藥30天卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率氯吡格雷停藥組停藥30天事件發(fā)生率單位：每1000患者日在PRoFESS事后分析研究中，堅

17、持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為患者日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風(fēng)險是堅持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風(fēng)險是堅持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)生風(fēng)險是堅持服藥組的倍，且均具有統(tǒng)計學(xué)意義。N=7,864N=2,176一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、22 析因試驗(yàn)，總計納入20332例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機(jī)承受阿司匹林25mg+雙嘧達(dá)莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評價停用抗血小板藥物后卒中和心血管事件的再發(fā)風(fēng)險。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點(diǎn)事件而停藥的患者，49%因不良反響終止，34.2%因依從性差終止，其他原因占26.8%29所以，

18、發(fā)生消化道出血后，抗血小板策略調(diào)整需基于缺血與出血風(fēng)險的平衡1l 某些患者因停用抗血小板藥物會增加血栓事件風(fēng)險，建議該類患者盡量防止完全停用抗血小板藥物1l 對于大部分心血管疾病患者，假設(shè)出血停頓后應(yīng)盡早恢復(fù)抗血小板藥物的二級預(yù)防治療理想情況下1-3天，最晚7天2l 出血及出血導(dǎo)致的血流動力學(xué)異常也會增加血栓的風(fēng)險3平衡策略缺血出血l 對于結(jié)合使用多種抗血小板、抗凝藥物者，如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量1l 急性、嚴(yán)重出血威脅生命時，可能需暫時停藥1l 對小出血者，可在監(jiān)測下繼續(xù)服用抗栓藥物41.中華內(nèi)科雜志 ;52(3):264-270; 2.Am J Gastroenterol. ;107(3):345-603.中華內(nèi)科雜志. :48(7):607-11.; 4.Eur H