山茱萸屬植物化學(xué)成分和藥理活性研究進展

1、山茱萸屬植物化學(xué)成分和藥理活性研究進展    【摘要】  山茱萸屬植物有4種，其中山茱萸具有明顯的免疫調(diào)節(jié)，強心、抗休克、抗心律失常、降血糖、抗氧化和抗衰老作用，其主要化學(xué)成分為環(huán)烯醚萜和鞣質(zhì)。文章通過廣泛查閱、整理相關(guān)文獻資料，在總結(jié)山茱萸屬植物分類學(xué)研究的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)全面地綜述了山茱萸屬植物的化學(xué)成分與藥理活性研究進展，可為山茱萸屬植物的進一步研究開發(fā)提供相關(guān)的參考。 【關(guān)鍵詞】  山茱萸屬 化學(xué)成分 藥理活性山茱萸屬Cornus Linn.植物為山茱萸科喬木或灌木，共有4種，其中歐洲和美洲各產(chǎn)1種，其余兩種產(chǎn)于亞洲東部。我國有華

2、山茱萸Cchinesis和山茱萸Cofficinalis兩種，分布于四川、湖北、河南等省。其中，山茱萸在我國有悠久的用藥歷史，味酸，性微溫，臨床用其干燥果肉，有補益肝腎、收斂固脫的功能。論文論文參考網(wǎng)20世紀(jì)80年代，日本學(xué)者對山茱萸的化學(xué)成分進行了系統(tǒng)的研究，其成分主要為環(huán)烯醚萜和鞣質(zhì)，并含有大量的揮發(fā)性物質(zhì)和多糖。臨床研究表明，山茱萸具有明顯的免疫調(diào)節(jié)、強心、抗休克、抗心律失常、降血糖、抗氧化和抗衰老作用。本文在簡要介紹其分類學(xué)研究的基礎(chǔ)上對其屬內(nèi)植物的化學(xué)成分、藥理研究進展進行了綜述。1  山茱萸屬植物的分類學(xué)研究    山茱萸屬（Cornus）植

3、物都屬于Cornelian cherries群，但其屬的界定存在較大爭議，長期以來存在著廣義和狹義兩種不同的觀點，因此，有必要首先簡要介紹其植物分類學(xué)研究狀況。一方面，山茱萸科（Cornaceae）的界定很長一段時間存在爭議，與之相關(guān)的17個屬之間的親緣關(guān)系一直沒有定論，它曾經(jīng)被不同的學(xué)者定義為僅由一個屬Cornus組成，或多至15個屬組成；另一方面，Cornelian cherries群內(nèi)本身存在較大的形態(tài)學(xué)差異。一般認(rèn)為，若Cornus是廣義的界定，則Cornelian cherries可分成兩到3個亞屬(i.e., subg. Afrocrania Harms-including onl

4、y C. volkensii ; subg. Cornus-including C. mas, C. officinalis, and C. sessilis ; and subg. Sinocornus Q. Y. Xiang-including only C. chinensis)；若廣義Cornus被分成幾個獨立的屬，Cornelian cherries則被分成兩個屬，Afrocrania Hutch.（僅有Cornus volkensii）和Cornus（由剩余的種組成）1。中國植物志山茱萸科由9個屬組成，其中山茱萸屬植物有4種2。新近出版的英文版中國植物志Flora of China

5、，在結(jié)合最新的分子生物學(xué)和植物花粉形態(tài)學(xué)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，對山茱萸科進行了狹義的界定，將原來屬于山茱萸科的Alangium (Alangiaceae), Aucuba (Aucubaceae), Davidia (Davidiaceae), Helwingia (Helwing iaceae), Mastixia (Mastixiaceae), Nyssa (Nyssaceae)和Toricellia （Toricelliaceae）分出去，只保留Cornus Linnaeus 一個屬，下設(shè)若干亞屬，其中山茱萸亞屬（Cornus subg. Cornus）仍由原來4種組成3。新近發(fā)現(xiàn)了一個Co

6、rnelian cherries群內(nèi)的新種C. eydeana4，填補了C. volkensii與群內(nèi)其他種的形態(tài)學(xué)差異鴻溝，但C. eydeana的相關(guān)化學(xué)和藥理研究尚未見報道，且其分類學(xué)歸屬還沒有定論，故這里仍沿用中國植物志的觀點。2  化學(xué)成分研究    早在1910年，Otto等就對C. mas等5種催熟后的果實成分進行了化學(xué)成分分析。20世紀(jì)80年代，日本學(xué)者對山茱萸的化學(xué)成分進行了系統(tǒng)研究。目前，已從山茱萸屬植物中分得揮發(fā)性成分、環(huán)烯醚萜類成分、鞣質(zhì)和黃酮等4大類成分。2.1  揮發(fā)性成分山茱萸屬植物的花和果內(nèi)含有大量的揮發(fā)性成分。

7、Miyazawa等1采用GC?MS分析方法，表明山茱萸果肉中含有9個單萜烴、6個倍半萜烴、5個脂肪烴、7個單萜醇、6個脂肪醇、4個單萜醛及酮、3個脂肪醛及酮、4個酸、8個酯和15個芳香化合物。韓志慧等5對水蒸氣蒸餾法制備的山茱萸揮發(fā)油用GC - MS進行分析得到了52個峰，鑒定了其中的45個成分，其中峰面積比較高的有：鄰苯二甲酸二異丁酯（25.12%）、鄰苯二甲酸二丁酯（18.85%）、乙酸（5.45%）、糠醛（4.64%）、1?捕?十二碳烯（3.07%）、E?5?捕?十碳烯（3.02%）、2.4?捕?苯基?4?布諄?2(E)?參煜?（2.53%）、鄰苯二甲酸二甲酯（2.48%）、環(huán)二十四烷（

8、2.18%）、1?彩?八碳烯（2.15%）。2.2   環(huán)烯醚萜類成分目前，文獻報道已從山茱萸中分離鑒定了10個環(huán)烯醚萜類化合物。1973年，日本學(xué)者Endo6從日本產(chǎn)山茱萸果肉中分得4個環(huán)烯醚萜苷成分，包括馬錢素（Loganin）、莫諾苷(Morroniside)、獐牙菜苷（Sweroside）和7?O?布諄?莫諾苷（7?O?Methylmorroniside，疑為提取次生產(chǎn)物）。日本Hatano（1990）等7從中分得山茱萸裂苷（7?O?galloylsecologanol）。趙世萍等8(1992)從河南產(chǎn)山茱萸果肉干粉中分得一個雙環(huán)烯醚萜苷，命名為山茱萸新苷（Corn

9、uside）。徐麗珍等9(1995)從中又分得7-脫氫馬錢素(7?Dehydrologanin)和脫水莫諾苷元（Dehydromorroniaglycone）。楊晉等10（2005）分得7?O?慘一?莫諾苷(7?O? Ethylmorroniside，疑為提取次生產(chǎn)物)。 Wang等11（2006）從中分得7?O?butylmorroniside。2.3   鞣質(zhì)類成分20世紀(jì)80年代，日本學(xué)者對山茱萸果實的鞣質(zhì)進行了深入而系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)了一系列鞣質(zhì)：Isoterchebin, Tellimagrandin I, Tellimagrandin II, 1,2,3-Tri-

10、O-galloyl-b-D?glucose、1,2,6?Tri?O?galloyl?b?D?glucose, 1,2,3,6-Tetra?O?galloyl?b?D?glucose，Gemin D，2,3?Di?O?galloyl?b?D?glucose，Cornusiin A，Cornusiin B12，Cornusiin C，1,5-Di?O?galloyl?b?D?glucose，Cornusiin DF，Camptothin A，Camptothin B13，Cornusiin G7。最近中國學(xué)者又從中分得兩種庚糖鞣質(zhì)，7?O?galloyl?D?sedoheptulose和沒食子酰?

11、6''?2,7脫水?b?策穢?景天庚酮糖苷，其中前者以3種不同的構(gòu)象形式存在14，15。楊晉等16還從中分得兩種沒食子酰基化合物，1, 2, 3, 4, 5?參濯?O?裁皇匙吁；?b?D?財咸煙?(1, 2, 3, 4, 5-Penta-O-galloyl-b-D-glucose)，1?O?裁皇匙吁；?4, 6?O?擦?羥基聯(lián)苯二甲酰基?b?D?財咸煙?(1?O?galloyl?4, 6?O ?HHDP?b?D?glucose)10。Lee等從山茱萸的新鮮葉子中分得12個鞣質(zhì)，其中1,7?Di?O?galloylsedoheptulose為首次發(fā)現(xiàn)的含庚糖鞣質(zhì)，還有2,3?Di

12、?O?galloyl?D?glucose, 1,2?Di?O?galloyl?b?D?glucose, 3,4,6?Tri?O?galloyl?D?glucose, 1,2,6?Tri?O?galloyl?b?D?glucose, 1,2,4,6?Tetra?O?galloyl?b?D?glucose, 1,2,3,6?Tetra?O?galloyl?b?D?glucose, 3?O?galloyl?4,6?(S)?hexahydroxydi?phenoyl?D?glucose, 2?O?galloyl?4,6?(S)?hexahydroxydiphenoyl?D?glucose, l?O?

13、galloyl?4,6?(S)?hexahydroxydiphenoyl?a?D?glucose, l?O?galloyl?4,6?(S)?hexahydro xyldiphenoyl?b?D?glucose, and Coriarin F。2.4  黃酮類化合物目前已從C. mas和C. officinalis的花和葉子中分得槲皮素（Quercetin），山柰酚(Kaempferol) 17， 蘆丁（Rutin），異槲皮苷（Isoquercitrin）, Querciturone18， Quercetol rhamnoglucoside和Kaempferol rhamnogluco

14、side19和花色素20等多種黃酮成分。2.5  其他成分山茱萸還含有大量的小分子化合物和有機酸，目前已分得的有2,5?玻?1?布籽躉?1?摻駛?)?菜那膺穢?，Dimethyl(cis)?tetrahydrofuran?2,5?dicarboxylate17、二甲基蘋果酸（Dimethylmalate）、5-羥甲基糠醛(5-Hydroxy- methylfurfural)21、蘋果酸甲酯(Methylmalic acid)、胡蘿卜苷(Daucosterol)7、沒食子酸、5,5''?捕?甲基糠醛醚、3,5?捕?羥甲基苯甲酸、?補如藪跡?9、熊果酸、齊墩果酸、Gall

15、ic acids和Ellagic acids22。此外，山茱萸和C. mas的果實類還含有Cu，Ni，Mn，Mo，Cr，Ba， V，Co，Sr，Ti等20多種微量和稀土元素，還含有大量的氨基酸和維生素。3  藥理研究3.1  對免疫系統(tǒng)的影響山茱萸水煎劑對小鼠體液免疫和非特異性免疫有一定的增強作用，并能抑制T淋巴細(xì)胞的活化與淋巴因子的釋放。山茱萸總苷體外能明顯抑制小鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、LAK細(xì)胞生成，體內(nèi)服用能抑制白細(xì)胞介素2（IL?2）的產(chǎn)生，是一種免疫抑制劑。馬錢素對免疫反應(yīng)有雙向調(diào)節(jié)作用23。山茱萸多糖能明顯提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬百分率和吞噬指數(shù)，促進小鼠溶血素的形成與

16、淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化24。通過研究山茱萸總苷的抗炎與免疫機制，李建民等25發(fā)現(xiàn)其抗炎和免疫抑制可能與其抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化表達ICAM?1，CD44，a4和b7整合素，抑制T淋巴細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生有關(guān)。通過山茱萸總苷的抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究，郭麗麗等26發(fā)現(xiàn)其能抑制關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞對炎性細(xì)胞的趨化和抑制C特異性體液免疫和Th1型細(xì)胞免疫。呂曉東等27用綿羊紅細(xì)胞（SRBC）誘導(dǎo)的脾細(xì)胞抗體生成反應(yīng)為活性導(dǎo)向評價指標(biāo)，從山茱萸的正丁醇提取部位中分得具有比山茱萸總苷免疫抑制活性更強的F?1C，初步分析其主要成分是鞣質(zhì)。進一步的研究表明F?1C對AA大鼠原發(fā)性足腫脹具有治療作用，且能增加Ts細(xì)胞數(shù)量并增強Ts細(xì)

17、胞抑制功能，對正常小鼠免疫反應(yīng)具有明顯的抑制作用。3.2  強心、抗休克山茱萸醇提注射液對兔和大白鼠有抗失血性休克功能，能抑制動物血小板聚集，減緩血栓的形成。馬錢素能使休克模型家兔血壓緩慢升高并得以維持、改善腎血流量及延長動物生存時間。閻潤紅等28用大鼠離體乳頭肌實驗法及家兔無創(chuàng)性心功能測定法,觀察了山茱萸水煎藥液對動物離體及在體心臟的強心作用，證實山茱萸能明顯增強大鼠離體乳頭肌收縮強度,改善心得安所致的家兔左室功能不全，具有明確的強心作用。3.3  抗心律失常山茱萸在整體和離體實驗中都表現(xiàn)有明顯抗心律失常作用，其對心臟有多方面的作用機制，且在抗心律失常的同時,具有顯著的正

18、性肌力效應(yīng)。張?zhí)m桐等觀察了山茱萸總提液、各萃取部位和殘留液對氯仿誘發(fā)小鼠室顫模型的影響，對烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常模型的影響以及對哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常模型的影響，并對各部位進行了初步分離。發(fā)現(xiàn)殘留液能夠延長離體乳頭肌動作電位時程和增大靜息電位絕對值，具有肯定的抗心律失常作用。證實其中含有高效的微量抗心律失?；钚晕镔|(zhì)（X），這種成分能被醋酸乙酯萃取，但是不溶于正丁醇。同時確認(rèn)了山茱萸提取液的抗心律失常效應(yīng)強度為總提物>X成分>總有機酸成分，總苷類成分無效24，28。論文論文參考網(wǎng) 3.4  降血糖山茱萸能改善鏈脲霉素（STZ）大鼠糖尿病的癥狀，降低血糖，降低血清總膽固醇和甘

19、油三酯，抑制血小板聚集和降低血液黏滯度。山茱萸乙醇提取液能促進STZ所致NIDDM大鼠胰島修復(fù)增生，增加進食后胰島素的分泌，使骨骼肌等外周組織GLUT4 mRNA和蛋白表達增加，促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運，加速外周組織攝取利用葡萄糖，降低血糖水平。山茱萸環(huán)烯醚萜總苷能降低糖尿病血管并發(fā)癥大鼠血清中過高的sICAM?1，TNF?撥了?平，減少AGEs在腎皮質(zhì)的過度沉積并抑制受體mRNA表達水平，控制糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。陳霞等觀察了山茱萸藥材石油醚提取部位I；乙醚提取部位；醋酸乙酯提取部位；正丁醇提取部位；無水乙醇提取部位V；蒸餾水提取部位對正常小鼠與四氧嘧啶造成的小鼠糖尿病血糖的影響，發(fā)現(xiàn)山茱萸提

20、取部位，明顯降低正常小鼠的血糖，提取部位I，V，對正常小鼠的血糖影響不大；山茱萸提取部位，V，提取物能明顯降低四氧嘧啶造成的高血糖，其中以大劑量的提取部位V，的降糖作用顯著，提取部位V，存在著一定的量-效關(guān)系29。3.5  抗氧化、抗衰老山茱萸提取物能顯著提高心肌SOD活力，減輕自由基（FR）對機體造成的損害，抑制體內(nèi)蛋白質(zhì)非酶糖化，促進小鼠對環(huán)境的適應(yīng)能力，提高小鼠體力和記憶能力，具有良好的抗氧化，抗衰老的功能。通過觀察山茱萸提取物對谷胱苷肽氧化還原周期內(nèi)H2O2和O2-水平和牛肺主動脈內(nèi)皮細(xì)胞抗氧酶活性，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)體內(nèi)某些重要的酶的活性和修復(fù)被氧自由損傷的機體是其抗氧的主要機制之一

21、28，29。3.6  其他作用山茱萸水提物能抑制癌細(xì)胞，增強精子活性，抑制多種細(xì)菌生長。其所含鞣質(zhì)類成分能抑制破骨細(xì)胞形成，對抗骨質(zhì)疏松。美國加利福尼亞中醫(yī)診所長期的研究證實，山茱萸具有抗艾滋病的功效。新近從山茱萸中分離得到一種環(huán)烯醚萜對丙肝病毒有抑制作用15。4  毒理研究    張慧珍等30通過檢測山萸肉水提液對脊椎動物胚胎的致畸作用，確定山茱萸水提液的LD5010 g/kg，蓄積系數(shù)K>5，山萸肉水提液沒有致畸胎作用。顯示山茱萸水提液沒有急性毒性和蓄積毒性，山萸肉水提液對脊椎動物胚胎無致畸作用,為將山茱萸開發(fā)為功能性保健食品提供了科

22、學(xué)的依據(jù)。山茱萸冷凍干燥提取物在250300 mg/kg對實驗小鼠有致命性，這種致命物質(zhì)與蛋白質(zhì)有關(guān)。通過離子交換色譜初步純化其凝集素，且其凝集素在一定的溫下穩(wěn)定，在pH 47穩(wěn)定。5  結(jié)語    目前，山茱萸科內(nèi)其他植物的化學(xué)成分，已有人進行了相關(guān)的對比研究，并在此基礎(chǔ)上進行了化學(xué)分類學(xué)方面的探索，但山茱萸屬內(nèi)植物的化學(xué)成分對比研究還沒見諸報道，屬內(nèi)其他植物的相關(guān)化學(xué)成分研究還是空白，特別是華山茱萸，中華本草記載其與山茱萸具有相同的功效，因此，有必要加強山茱萸屬內(nèi)其他種的相關(guān)研究，為化學(xué)分類學(xué)的研究提供一些參考，同時也為新藥的開發(fā)與山茱萸藥源的擴大提

23、供相關(guān)的資料。山茱萸雖進行了深入系統(tǒng)的研究，還是不斷有新的化學(xué)成分和藥理活性被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的藥理活性的研究大部分還集中在其總成分上，關(guān)于藥理活性的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，特別是單一活性成分的研究還不夠，有必要進一步地深入研究與探討?！緟⒖嘉墨I】  1 Miyazawa M, Kameoka H. Volatile flavor components of Corni Fructus (Cornus officinalis Sieb. et Zucc.)J.Agric Biol Chem, 1989, 53(12): 3337.2 中國科學(xué)院 國植物志編輯委員會.中國植物志，第56卷M.北京：科學(xué)

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