清潔驗(yàn)證方案

1、KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔驗(yàn)證方案2011 年 10 月驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員部門人員職責(zé)粉針劑車間李海龍負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案組織與實(shí)施粉針劑車間黃仁春負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的擬定、驗(yàn)證報(bào)告的起草設(shè)備部霍育生負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需儀器、設(shè)備的正常運(yùn)行QA部宋新莉負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的監(jiān)控和取樣QC部張華負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中環(huán)境和樣品的檢測(cè)方案起草部門起草人日期方案審核審核簽名日期驗(yàn)證委員會(huì) 進(jìn)行審閱會(huì) 簽方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期方案實(shí)施日期：目錄1. 驗(yàn)證概述 . 錯(cuò)誤!未定義書簽。2. 驗(yàn)證目的 . 錯(cuò)誤!未定義書簽。3. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 . 錯(cuò)誤 ! 未定義書簽。4. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。5. 驗(yàn)證范圍

2、 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。6. 驗(yàn)證周期 . 錯(cuò)誤!未定義書簽。7. 驗(yàn)證職責(zé) . 錯(cuò)誤 ! 未定義書簽。8. 驗(yàn)證實(shí)施的前提條件. 錯(cuò)誤 !未定義書簽。9. 驗(yàn)證方案的起草與審批 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。10. 驗(yàn)證時(shí)間安排 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。11. 驗(yàn)證 錯(cuò)誤 !未定義書簽。本次驗(yàn)證具體措施及檢測(cè)項(xiàng)目 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。取樣工具： . 錯(cuò)誤!未定義書簽。取樣溶劑 錯(cuò)誤 !未定義書簽。檢驗(yàn)儀器 錯(cuò)誤 !未定義書簽。取樣和檢驗(yàn)方法 . 錯(cuò)誤!未定義書簽。取樣位置 錯(cuò)誤 !未定義書簽。驗(yàn)證具體實(shí)施方法及可接受標(biāo)準(zhǔn) . 錯(cuò)誤!未定義書簽。（1）清潔效果驗(yàn)證 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。（2

3、）確定設(shè)備存放時(shí)間. 錯(cuò)誤!未定義書簽。取樣計(jì)劃 錯(cuò)誤 !未定義書簽。12 偏差處理 . 錯(cuò)誤 ! 未定義書簽。13 風(fēng)險(xiǎn)的接收與評(píng)審 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。14 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)審和結(jié)論 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。15. 方案修改記錄 . 錯(cuò)誤 !未定義書簽。16. 附件 錯(cuò)誤 !未定義書簽。1. 驗(yàn)證概述本公司粉針劑車間生產(chǎn)設(shè)備KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)，主要用于新產(chǎn)品注射用頭孢米諾鈉的分裝生產(chǎn) , 該設(shè)備主要結(jié)構(gòu)、清潔方法及其所有接觸藥品零部件具體面積見附件。為了確保后續(xù)產(chǎn)品中沒 有帶入超過接受標(biāo)準(zhǔn)的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，須對(duì)KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)生產(chǎn)后的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，測(cè)

4、定驗(yàn)證對(duì)象清洗程度，并對(duì)設(shè)備清潔最終效果作出評(píng)價(jià)。確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的 清潔程度符合要求。設(shè)備清潔 : 是擦拭清潔設(shè)備本身、拆洗設(shè)備關(guān)鍵零部件和擦洗相關(guān)容器具等，其中主要是設(shè)備關(guān)鍵零 部件的清洗，其清潔后隨時(shí)用隨時(shí)傳進(jìn)，不用時(shí)就傳出清潔滅菌。設(shè)備關(guān)鍵零部件、容器的滅菌效果已 在兩個(gè)滅菌柜的驗(yàn)證中進(jìn)行，所以這里只需要對(duì)分裝機(jī)設(shè)備關(guān)鍵零部件、容器清潔效果以及待清潔、清 潔后、滅菌后的最大存放時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證即可。本驗(yàn)證以產(chǎn)品生產(chǎn)后，按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗，檢測(cè)設(shè)備清潔效果、主要活性成分的殘 留量、微生物等，驗(yàn)證其結(jié)果均在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)，不會(huì)對(duì)下一品種的質(zhì)量造成影響。2. 驗(yàn)證目的本

5、次驗(yàn)證 KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)在頭孢米諾鈉分裝生產(chǎn)后按照KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號(hào)為 SOP-0203-C-007/01 ）進(jìn)行清洗后，清潔效果能夠穩(wěn)定地達(dá)到預(yù)定要 求。通過本次驗(yàn)證確定 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間（待清潔設(shè)備容器保留時(shí)間）。 已清潔設(shè)備容器用于滅菌前的最長存放時(shí)間（設(shè)備清潔有效期）。 已滅菌設(shè)備容器的存放有效期。驗(yàn)證 1%氫氧化鈉溶液滅活效果3. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程，并從影響清潔的綜合因素出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素來確 定風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同結(jié)合設(shè)備結(jié)構(gòu)、 產(chǎn)品性質(zhì)對(duì)清潔程序驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估， 對(duì)存在

6、的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出了 預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表1：表 1： FMEA記錄風(fēng)險(xiǎn)因 素風(fēng)險(xiǎn)影響現(xiàn)有 控制措施可 能 性嚴(yán) 重 度檢 測(cè) 性風(fēng)險(xiǎn) 優(yōu)先 數(shù)風(fēng)險(xiǎn) 級(jí)別建議采取措施設(shè)備清 潔程序設(shè)備清 潔程序不 完善 完善設(shè)備污染、交叉污染已建立 清潔規(guī)程53345高對(duì)程序進(jìn)行驗(yàn)證清潔劑清潔劑 不適用， 清潔效果不 好設(shè)備上的產(chǎn)品或清潔溶劑 本身不易被清潔除去造成 殘留進(jìn)而污染下批生產(chǎn)產(chǎn) 品選用工藝用水 和1%氫氧化鈉 溶液53345高對(duì)清潔效果進(jìn)行目檢， 并通 過驗(yàn)證檢測(cè)產(chǎn)品和清潔劑 的殘留消毒劑消毒劑 不適用， 消毒效果不 好未有效降低設(shè)備表面微生 物增加滅菌殺滅難度或風(fēng) 險(xiǎn)75%乙醇33327中

7、對(duì)消毒劑的驗(yàn)證文件和培 訓(xùn)情況進(jìn)行檢查滅菌滅菌失造成產(chǎn)品被微生物污染風(fēng)已建立其操作33327高對(duì)兩臺(tái)滅菌柜的驗(yàn)證情況，效險(xiǎn)危及用藥安全和維保規(guī)程， 并 進(jìn)行了培訓(xùn)計(jì)量情況， 以及人員的相關(guān) 培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)人員 操作未按設(shè) 備SOP清潔設(shè)備清潔不徹底、 不同人員 清潔效果無重現(xiàn)性造成交 叉污染人員進(jìn)行操作 培訓(xùn)43336高對(duì)培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)， 要求 清洗操作要有人復(fù)核至少 進(jìn)行目視檢查衛(wèi)生 工具未按文 件規(guī)定使 用、管理設(shè)備污染、交叉污染已建立文件 生 產(chǎn)區(qū)清潔工具 管理規(guī)程42324中對(duì)文件和培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)生產(chǎn)后 清潔前 時(shí)間未能在 所建立時(shí) 間前進(jìn)行 清潔產(chǎn)品清洗難度增加， 可能原 有程

8、序已無法清潔干凈， 產(chǎn) 品殘留于設(shè)備中。交叉污 染、微生物滋生已進(jìn)行了培訓(xùn)， 并有待清潔標(biāo) 識(shí)43336高對(duì)培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)， 通過 驗(yàn)證確認(rèn)時(shí)間設(shè)備清 潔后滅 菌前時(shí) 間未能在 所建立時(shí) 間前進(jìn)行 滅菌設(shè)備存放時(shí)，微生物滋生已進(jìn)行了培訓(xùn)， 并有清潔標(biāo)識(shí)43336高對(duì)培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)， 通過 驗(yàn)證確認(rèn)滅菌前時(shí)間環(huán)境環(huán)境控 制失效環(huán)境對(duì)設(shè)備污染已建立檢驗(yàn)和 儀器操作規(guī)程， 定期維保43336高檢查公用系統(tǒng)的驗(yàn)證情況， 并要求設(shè)備、 工具清洗或滅 菌后均應(yīng)干燥、密閉保存檢測(cè)檢測(cè)不 可靠不能作出正確判斷建立相關(guān)文件， 定期維保43336高檢查儀器、 檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證 情況和回收率試驗(yàn)設(shè)備內(nèi)部結(jié)構(gòu) 復(fù)雜

9、不易 拆卸， 且擦 拭或刷洗、 消毒不好 操作清潔不徹底設(shè)為取樣點(diǎn)重 點(diǎn)關(guān)注53345高對(duì)取樣點(diǎn)評(píng)估， 驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行 檢測(cè)評(píng)估人：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，我們擬定了如下驗(yàn)證內(nèi)容。經(jīng)分析， 對(duì)上一步判斷的關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)和非關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)采取初步風(fēng)險(xiǎn)控制措施和驗(yàn)證， 并在驗(yàn)證方案 中綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘 留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素，綜述如下：3.2.1 設(shè)備使用情況3.2.1.1 驗(yàn)證中使用的文件應(yīng)是最新版本并已生效，參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和 本方案的培訓(xùn)，粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)

10、及粉針車間相 關(guān)設(shè)備已通過校驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證合格（見附件3、4、 5）。3.2.1.2 列出目前我公司分裝設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、 規(guī)格、批量、 活性成分等相關(guān)信息 （見表 2）， 并對(duì)設(shè)備使用情況進(jìn)行簡單描述（見表3）。因?yàn)樽⑸溆妙^孢米諾鈉為新產(chǎn)品，故參照產(chǎn)品定為注射用頭孢米諾鈉中的頭孢米諾鈉，在生產(chǎn)該產(chǎn)品結(jié)束后，進(jìn)行設(shè)備清洗驗(yàn)證。品名活性成活性成分 水中溶解 性能批量（萬單位劑標(biāo)準(zhǔn)裝每次給每天給MTDLDSD分支）量（ g）量（）藥劑量藥次數(shù)D（g）（g）注射用頭 孢米諾鈉 （）頭孢米 諾鈉易溶（20kg）0.5g-2.0 g2-3注射用頭 孢米諾鈉 （）頭孢米

11、諾鈉易溶（40kg）1.0g-2.0g2-3表 2. 使用分裝設(shè)備的產(chǎn)品相關(guān)信息 注釋：以上產(chǎn)品溶解性資料均來自中國藥典 2010 年版二部、國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 表 3 設(shè)備使用情況（生產(chǎn)此類產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)備僅為分裝機(jī)）生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備設(shè)備面積（ cm2）目前共用產(chǎn)品流程注射用頭孢米諾鈉注射用頭孢米諾鈉分裝KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)8130.91cm2注： 表示需要用此設(shè)備；× 表示不需要用此設(shè)備3.2.2 所使用的清潔劑和消毒劑3.2.2.1 清潔劑：注射用水和 1%氫氧化鈉溶液。消毒劑： 75%（ V/V）乙醇3.2.2.2 清潔劑選擇的依據(jù)： 頭孢米諾鈉易溶于水，我們選擇水為清潔劑。

12、因頭孢米諾鈉是 - 內(nèi)酰胺類抗生素藥物，為防止 其隨清洗水進(jìn)入下水道帶來環(huán)保污染，故選擇1%氫氧化鈉溶液做清洗溶劑，破壞頭孢米諾鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)。且氫氧化鈉易清洗， 可采用檢測(cè)零部件的浸泡水電導(dǎo)率與沖洗用注射用水的電導(dǎo)率進(jìn)行對(duì)照， 若無顯著區(qū)別，即可判斷氫氧化鈉無殘留。3.2.3 取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率3.2.3.1 粉針劑車間的 KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)是非整體密閉的，我們按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行拆洗。驗(yàn)證過程中選擇擦拭取樣法，對(duì)清潔后設(shè)備零部件內(nèi)表面進(jìn)行理化檢測(cè)和微生物限度 檢測(cè)取樣；取各個(gè)零部件的浸泡水進(jìn)行檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率（清潔劑殘留）；并根據(jù)活性物質(zhì) 頭孢米諾鈉

13、的水溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)下一產(chǎn)品的污染 并不是均勻分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上，所以我們采用對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表 性的最難清潔部位的殘留物水平來評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。因此清潔驗(yàn)證的活性成分取樣計(jì) 劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，且在風(fēng)險(xiǎn)分析中確定清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位（風(fēng)險(xiǎn)分析見附件2），具體的取樣點(diǎn)位置見表 7。3.2.3.2 我們采用取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回 收率和重現(xiàn)性。 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)： 以總回收率大于 70，多次取樣回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于20為符合要求（相應(yīng)的取樣回收率驗(yàn)證情況見附件5）。每個(gè)

14、擦拭部位擦拭的面積應(yīng)以獲取的殘留物的量在2檢測(cè)方法的線性范圍內(nèi)為原則。本次驗(yàn)證每個(gè)取樣點(diǎn)的面積為25cm2。3.2.4 殘留物的性質(zhì)和限度10ppm（ 10-6）的3.2.4.1 本次驗(yàn)證依據(jù)最低日治療劑量來確定殘留物限度，并結(jié)合殘留物濃度限度 標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行比較，選擇最低值。在上述項(xiàng)下，參照藥品A 已確定為頭孢米諾鈉，因?yàn)槟壳肮井a(chǎn)品單一，只能自身對(duì)照，我們?nèi)越Y(jié)合“表 2”從以下幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素分析： 1）后續(xù)品種最大日劑量（安 全性風(fēng)險(xiǎn)）； 2）后續(xù)品種的最小批量（殘留污染風(fēng)險(xiǎn)）；則“表3”中“ LDSD/批量”其比值最大的僅為注射用頭孢米諾鈉 0.5g ，因此將注射用頭孢米諾鈉 0.5g 作為下

15、一批產(chǎn)品 B。則本次驗(yàn)證中擦拭取樣法可接受的最高限度的計(jì)算公式如下： 單位面積（ cm2）最大允許殘留量（ g） ARL為：最低日治療劑量（ MTDD）的 1/1000 ×最小批量ARL = 最大日服用劑量×設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與物料直接接觸的總面積）2.0g ×1/1000 × 20kg= ug /cm7.752g× 8130.91 cm而按殘留物濃度限度 10ppm標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算得出： ARL=最小批量× 10ppm / 設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與物料直接2 2 2/cm 2接觸的總面積） =20kg ×10ppm/ cm 2= ug

16、 /cm 2 ug /cm 2故我們選擇化學(xué)殘留物濃度限度10ppm（ 10-6）標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算出的可接受的最高限度，即為3.2.4.2 微生物殘留量接受標(biāo)準(zhǔn)（清潔效果的驗(yàn)證）15cfu/25cm 2。因 2010 版 GMP附錄要求 C級(jí)區(qū)動(dòng)態(tài)表面微生物接觸碟 （ 55mm）法測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)為 25cfu/ 碟,計(jì)算出即 為 25cfu/ cm 2，本公司參照此標(biāo)準(zhǔn)和藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）標(biāo)準(zhǔn)選擇可接受標(biāo)準(zhǔn)為215cfu/25cm 2。3.2.5 殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度 本次驗(yàn)證之前須確認(rèn)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證（驗(yàn)證的參數(shù)有回收率、精密度、線性范圍、檢測(cè)限和定 量限、系統(tǒng)適用性）和分析儀器設(shè)備及時(shí)有效的校

17、準(zhǔn)，保證分析方法的真實(shí)可靠，具有可信度（殘 留物檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證情況見附件 5）。4. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)中國藥典 （2010 版二部） 、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 （2003 年版） 、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010 年修訂）5. 驗(yàn)證范圍本方案主要適用于生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉時(shí)對(duì)分裝機(jī)的清潔操作及清潔效果的評(píng)價(jià)。 方案中需要驗(yàn)證的設(shè)備清潔操作規(guī)程如下：（表4）（注射用頭孢米諾鈉 生產(chǎn)用）設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件編號(hào)KFG300D抗生素瓶螺桿KFG300D型抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清SC-0203-003SOP-0203-C-007/01分裝機(jī)潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程6. 驗(yàn)證周期 在下列情況發(fā)生時(shí)，必須考慮是否要

18、進(jìn)行再驗(yàn)證：清潔劑改變或清潔程序作重要修改；設(shè)備有重大 變更；生產(chǎn)產(chǎn)品變化時(shí)；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢(shì)表明需要再驗(yàn)證時(shí)。7. 驗(yàn)證職責(zé)驗(yàn)證委員會(huì)7.1.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件格式、內(nèi)容的審核。7.1.2 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差和驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析討論，并作出評(píng)價(jià)，決定再驗(yàn)證周期。7.1.3 組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)，確保驗(yàn)證進(jìn)度。7.1.4 審批驗(yàn)證報(bào)告。7.1.5 驗(yàn)證委員會(huì)主任負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書的簽字批準(zhǔn)。驗(yàn)證小組7.2.1 參與擬訂驗(yàn)證方案。7.2.2 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。7.2.3 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。 設(shè)備部7.3.1 負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)

19、證。7.3.2 負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。質(zhì)量管理部7.4.1 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。7.4.2 負(fù)責(zé)取樣及對(duì)樣品的檢驗(yàn)。7.4.3 負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書發(fā)放，驗(yàn)證的文檔管理。粉針劑車間7.5.1 負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。7.5.2 負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改設(shè)備清潔規(guī)程。8. 驗(yàn)證實(shí)施的前提條件 驗(yàn)證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件 3 參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)。見附件4、附件 12粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備已通過校 驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已驗(yàn)證合格。見附件 5 相關(guān)試驗(yàn)用儀器、培

20、養(yǎng)基、試液的準(zhǔn)備。見附件 69. 驗(yàn)證方案的起草與審批本次驗(yàn)證方案由驗(yàn)證小組起草，驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審閱會(huì)簽，質(zhì)量副總進(jìn)行批準(zhǔn)。10. 驗(yàn)證時(shí)間安排擬將生產(chǎn) 3 批注射用頭孢米諾鈉產(chǎn)品 1.0g 三批，待每批生產(chǎn)結(jié)束后按照 KFG300D型抗生素瓶 螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)分裝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔，我們選擇最差條件（規(guī)格 1.0g ）三批生 產(chǎn)清潔結(jié)束后按照驗(yàn)證方案取樣進(jìn)行檢查。時(shí)間進(jìn)度如下（表 5）：ID任務(wù)名稱品種規(guī)格批號(hào)生產(chǎn)時(shí)間取樣時(shí)間1第一次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)時(shí)2第二次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)時(shí)3第三次驗(yàn)證注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)時(shí)11. 驗(yàn)證 本次驗(yàn)證具體措施及

21、檢測(cè)項(xiàng)目如下表：（表 6）驗(yàn)證措施取樣方法檢測(cè)項(xiàng)目設(shè)備的清潔效果的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度擦拭取樣法活性殘留物浸泡水取樣細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率待清潔設(shè)備保留時(shí)間的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度設(shè)備清潔有效期的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度已滅菌設(shè)備的存放有效期的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度1%氫氧化鈉溶液滅活試驗(yàn)活性成分檢測(cè)取樣工具：取樣工具按取樣管理規(guī)程 （SOP-0101-ZL-002/01 ）準(zhǔn)備和處理。取樣工具有無菌棉簽 （ 要求為脫 脂棉球 ） （ 15cm）、帶螺旋蓋試管（ 15cm）、帶螺旋蓋無菌試管（ 15cm）、無菌剪刀、 250 ml 碘量瓶、無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶取樣溶劑滅菌

22、注射用水、 %無菌氯化鈉溶液。檢驗(yàn)儀器LC-20AT、SPD-M20A島津高效液相色譜儀；檢測(cè)器為二極管整列檢測(cè)器。取樣和檢驗(yàn)方法 根據(jù)活性物質(zhì)注射用頭孢米諾鈉的溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。微生物取樣的擦拭 溶劑定為 %無菌氯化鈉溶液。 擦拭取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)有驗(yàn)證證書 （見附件 5 相關(guān)驗(yàn)證情況檢 查表）。11.5.1 取樣方法11.5.1.1 擦拭取樣方法 使用被核準(zhǔn)的棉簽（藥用棉簽供貨單位：南昌市康樂衛(wèi)生材料有限公司），使用清潔驗(yàn)證中指定 的溶劑對(duì)活性成分取樣。將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑。注 意避免操作中棉簽被污染。（棉簽適用性要求：有

23、一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，經(jīng)久耐用，棉簽的外觀 和顏色沒有改變，預(yù)先用取樣用溶劑清洗后，沒有纖維脫落及沉淀產(chǎn)生，水的吸收能力滿足取樣回 收率的要求） 戴上無菌手套后拿住棉簽，在取樣范圍內(nèi)，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲（使棉簽 對(duì)設(shè)備產(chǎn)生一定的摩擦力），平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一 邊。在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的 另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。 將擦拭好的棉簽剪下放入標(biāo)記好的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封，避免外來污染。取樣必須盡快 完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面。 對(duì)所有的取樣點(diǎn)進(jìn)行

24、取樣，程序同上。微生物檢測(cè)取樣在理化檢測(cè)取樣之前進(jìn)行，再在周圍附近 進(jìn)行理化取樣。每支棉簽擦拭取樣25 cm2, 每個(gè)取樣點(diǎn)的微生物檢測(cè)取樣、理化檢測(cè)取樣各用1支棉簽。11.5.1.2 浸泡水取樣方法：把分裝機(jī)全部零部件 * 放入已清潔的小不銹鋼桶中， 加注射用水至剛浸沒零部件為止， 蓋蓋， 浸泡小時(shí)后， 先用無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶 * 取注射用水 50ml 作內(nèi)毒素檢查， 再用普通 250 ml 碘量瓶 * 取注射用水 50ml 作電導(dǎo)率檢測(cè)。取完后，密封，及時(shí)做好標(biāo)記，送化驗(yàn)室。【 *注釋：分裝機(jī)全部零部件是指分裝機(jī)的兩個(gè)分裝頭的所有接觸藥品的零部件（具體包括 2 個(gè)進(jìn)粉蝶

25、閥、 2個(gè)送粉計(jì)量室、 2個(gè)送粉螺桿、 2個(gè)攪粉計(jì)量室、 2個(gè)攪粉法蘭、 2個(gè)下粉斗、 2個(gè)下粉螺桿、2 個(gè)下粉嘴）； * 注釋：無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶，用超純水沖瓶內(nèi)壁及外塞3 次，將其于250 烘箱內(nèi)烘 1 h ，冷卻備用。 * 注釋：普通 250 ml 碘量瓶，用注射用水清洗干凈即可?！?1.5.2 檢驗(yàn)方法11.5.2.1 棉簽擦拭法理化檢測(cè)取樣：樣品用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。 生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔后，取無菌棉簽用滅菌注射 用水濕潤后，將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴(yán)格按照擦拭取樣方法， 1 支棉簽擦拭一個(gè) 取樣點(diǎn)，每支棉

26、簽擦拭取樣 25 cm2 。將棉簽頭剪下放入標(biāo)記好的空試管中（樣品上標(biāo)簽應(yīng)注明產(chǎn)品 名稱、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣目的、取樣人及取樣日期）。供試品的制備：將粉針車間送來的裝有棉簽頭的空試管中加入10mlpH=的醋酸銨緩沖液（取醋酸銨，加水溶解，加冰醋酸 6ml與適量的水使成 1000 ml ）-甲醇（ 94： 6）浸泡，超聲 10分鐘，然后用 m的濾膜過濾，濾液即為供試品溶液。對(duì)照品的制備：取頭孢米諾對(duì)照品替代品適量，精密稱定，置 50ml 容量瓶中，用流動(dòng)相定容 , 混勻； 再精密量取 10ml 置50ml 容量瓶中，用流動(dòng)相定容 ,混勻, 再精密量取 5ml置50ml 容量瓶中，用流 動(dòng)相定容

27、 , 混勻即得 6g/ml 的對(duì)照品溶液。檢測(cè)方法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH=醋酸銨緩沖液（取醋酸銨，加水溶解，加冰醋酸 6ml 與適量的水使成 1000ml，搖勻 , 即得）甲醇（94:6 ）為流動(dòng)相， 流速為 s；檢測(cè)波長 273nm； 取供試品溶液與對(duì)照溶液各20l ，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中 C16H21N7O7S3的殘留含量。11.5.2.2 棉簽擦拭法微生物取樣：取樣液用菌落計(jì)數(shù)法進(jìn)行檢測(cè)。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后， 按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔后 （應(yīng)在化學(xué)殘留檢測(cè)取樣 前取樣），取無菌棉簽 1 支，用滅菌注射用水濕潤后，并

28、將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，2嚴(yán)格按照擦拭取樣方法， 1 支棉簽擦拭一個(gè)取樣點(diǎn)，每支棉簽分別擦拭取樣25 cm 2。將棉簽頭剪下放入裝有 %無菌氯化鈉溶液的無菌試管中（樣品上標(biāo)簽應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、樣品編號(hào)、取樣目的、取樣 人及取樣日期）。將取樣液超聲 2min 直接過濾入濾膜中，濾膜剪成兩份，一份放入營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基 中，置 35培養(yǎng) 72h 計(jì)數(shù)，另一份放入玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基中，置28培養(yǎng) 120h 計(jì)數(shù)。取樣位置 棉簽擦拭法應(yīng)擦拭取樣最難清洗的部位（取樣點(diǎn)）。我們根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面 以及實(shí)際經(jīng)驗(yàn)列出了風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，并通過詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)析（附件1），確定了設(shè)備最難清洗的部位。清

29、潔效果驗(yàn)證取樣點(diǎn)的確認(rèn)表如下（表7）。（1）清潔效果驗(yàn)證操作方法： 當(dāng)驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束時(shí)， 操作人員按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清潔， 記錄清潔過 程（見分裝崗位設(shè)備清潔記錄）。清潔結(jié)束后，目檢并記錄，再按取樣計(jì)劃進(jìn)行微生物限度和化學(xué) 殘留取樣（先微生物取樣，再在周圍附近進(jìn)行理化取樣），檢測(cè)結(jié)果記錄見附件8。并在擦拭取樣結(jié)束后，收集所有的直接接觸藥粉設(shè)備零部件，按浸泡水取樣方法操作，先用無菌無熱原的 100 ml 具塞錐形瓶取注射用水 50ml 作內(nèi)毒素檢查， 再用普通 250 ml 碘量瓶取注射用水 50ml作電導(dǎo)率檢測(cè)。 驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3 次。清潔效果驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 目測(cè)檢查，設(shè)備在清潔

30、后，無可見的物質(zhì)殘留在設(shè)備表面，潔凈、干燥。 化學(xué)檢測(cè)殘留物可接受限度標(biāo)準(zhǔn)：最大允許殘留量ARL= /cm2擦拭樣品微生物限度： 15 cfu / 25 cm 2 內(nèi)毒素檢查結(jié)果、電導(dǎo)率檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。（2）確定設(shè)備存放時(shí)間 生產(chǎn)結(jié)束至開始清洗的最長時(shí)間（待清潔設(shè)備保留時(shí)間）的驗(yàn)證 操作方法：每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g ）生產(chǎn)結(jié)束后，采用設(shè)備零部件11、膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）、不銹鋼瓢（一）為檢測(cè)對(duì)象，使用后不進(jìn)行清潔，在器具 清洗間存放六個(gè)小時(shí)，在存放期間內(nèi)采用棉簽擦拭法取樣，于1、2、4、6 小時(shí)各取樣一次，進(jìn)行微生物限度檢查。本試驗(yàn)進(jìn)行 3

31、次監(jiān)測(cè)，以確定未清潔零部件、容器具能存放的最長時(shí)間。下次生產(chǎn) 時(shí)準(zhǔn)備替代品備用，檢測(cè)結(jié)果記錄見附件8。待清潔時(shí)間驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 若微生物檢查結(jié)果均不大于 25cfu/25cm2 ，則確定最大待清潔時(shí)間為 4 小時(shí)。 已清洗設(shè)備零部件用于滅菌前的最長存放時(shí)間（設(shè)備清潔有效期）的驗(yàn)證 操作方法：注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g ）每批生產(chǎn)后，對(duì)設(shè)備零部件進(jìn)行清洗，存放至容器 具存放間。我們選擇取樣點(diǎn)鋁蓋轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、不銹鋼盤、不銹鋼飯盒（二）、不銹鋼鑷子（一） 為檢測(cè)對(duì)象，分別在 1 小時(shí)、 2 小時(shí)、 4 小時(shí)、 6 小時(shí)采用棉簽擦拭法取樣，進(jìn)行微生物限度檢查， 每個(gè)時(shí)間只取一個(gè)取樣點(diǎn)。本試驗(yàn)

32、進(jìn)行 3 次監(jiān)測(cè)，以確定已清洗的設(shè)備零部件、容器具在滅菌前能 存放的最長時(shí)間。檢測(cè)結(jié)果記錄見附件8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 若微生物檢查結(jié)果均不大于 15cfu/25cm 2，則確定清洗后 A/B 級(jí)區(qū)設(shè)備零部件、 容器具有效期為 4 小 時(shí)。已滅菌設(shè)備的存放有效期驗(yàn)證操作方法：以每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g ）生產(chǎn)后的盛污粉容器具不銹鋼瓢（二）、不 銹鋼桶、不銹鋼鑷子（二）為檢測(cè)對(duì)象，通過清洗、滅菌后，取出，密閉存放至 A 級(jí)區(qū)下。將其存 放至 0小時(shí)、 36小時(shí)、 48小時(shí)時(shí)采用擦拭取樣法取樣檢測(cè)微生物限度，下次生產(chǎn)使用替代品。本試 驗(yàn)進(jìn)行 3 次監(jiān)測(cè)，以確定

33、清潔滅菌后的設(shè)備零部件能存放的最長時(shí)間。微生物檢測(cè)結(jié)果記錄見附件8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均小于 1cfu/25cm 2，則確定清潔滅菌后設(shè)備零部件使用有效期為36 小時(shí)。（3）1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證在 QC部理化室稱取 10g 頭孢米諾鈉，放入準(zhǔn)備好的 200ml1%氫氧化鈉溶液中，即為樣品 H；樣品用 高效液相色譜法檢測(cè)。若經(jīng)檢測(cè)無活性成份，則1%氫氧化鈉溶液滅活效果可行。檢測(cè)結(jié)果記錄見附件 8。1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)： 所檢測(cè)的對(duì)象：無化學(xué)活性成份（頭孢米諾）殘留。取樣計(jì)劃 在注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)后按清潔規(guī)程實(shí)施清潔。取樣前應(yīng)對(duì)

34、整個(gè)設(shè)備、零部件、容器具的 清潔情況進(jìn)行目測(cè)檢查。目測(cè)合格的才能繼續(xù)取樣，并按擦拭取樣位置圖的指示取表面理化殘留物 樣和表面微生物樣，應(yīng)先取微生物樣，后在鄰近位置取殘留物樣。且標(biāo)識(shí)明確。取樣計(jì)劃如下表 8 （取樣記錄填寫見附件 7）。表 8：粉針車間第一次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備型取樣點(diǎn)樣品編號(hào)（ A 表示微生物樣、 B表示取樣設(shè)備編號(hào)號(hào)名稱（編號(hào)）殘留物樣）日期2 個(gè)進(jìn)粉蝶閥 01 、01-1A01-1B0202-1A02-1B2 個(gè)送粉計(jì)量室03-1A03-1B03、0404-1A04-1BKFG300D觀察窗 0505-1A05-1B抗生素2 個(gè)送粉螺桿 06 、05-1BSC-02

35、03-00306-1A06-1B瓶螺桿07分裝機(jī)2 個(gè)攪粉計(jì)量室 0807-1A07-1B2 組攪粉法蘭、下08-1A08-1B粉斗 09、 1009-1A09-1B2 組下粉螺桿、下10-1A10-1B粉嘴 1111-1A11-1B表 8. 粉針車間第二次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型 號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（ A 表示微生物樣、 留物樣）B 表示殘取樣 日期2 個(gè)進(jìn)粉蝶閥 01 、01-2A01-2BKFG300D0202-2A02-2B抗生素2 個(gè)送粉計(jì)量室03-2A03-2BSC-0203-003瓶螺桿03、0404-2A04-2B分裝機(jī)觀察窗 0505-2A05-2B2

36、 個(gè)送粉螺桿 06 、06-2A06-2B072 個(gè)攪粉計(jì)量室 082 組攪粉法蘭、下 粉斗 09、 102 組下粉螺桿、下 粉嘴 1107-2A08-2A09-2A10-2A11-2A07-2B08-2B09-2B10-2B11-2B表 8. 粉針車間第三次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型 號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（ A 表示微生物樣、 B 表示殘 留物樣）取樣 日期2 個(gè)進(jìn)粉蝶閥 01 、01-3A01-3B0202-3A02-3B2 個(gè)送粉計(jì)量室03-3A03-3B03、0404-3A04-3BKFG300D觀察窗 0505-3A05-3B抗生素2 個(gè)送粉螺桿 06 、SC-0

37、203-00306-3A06-3B瓶螺桿07分裝機(jī)2 個(gè)攪粉計(jì)量室 0807-3A07-3B2 組攪粉法蘭、下08-3A08-3B粉斗 09、 1009-3A09-3B2 組下粉螺桿、下10-3A10-3B粉嘴 1111-3A11-3B表 8. 粉針車間清潔效果驗(yàn)證浸泡水取樣驗(yàn)證次數(shù)S表示內(nèi)毒素樣D表示電導(dǎo)率樣取樣日期第一次1S1D第二次2S2D第三次3S3D表 8. 粉針車間設(shè)備待清潔時(shí)間驗(yàn)證取樣計(jì)劃設(shè)備編 號(hào)、名稱驗(yàn)證 次數(shù)取樣點(diǎn)（存放于器具清洗間）樣品編號(hào)（ A表示微生物樣，下 標(biāo) 1、 2、4、6 表示存放 1、 2、4、 6 小時(shí)）取樣日期SC-0203003KFG300D 抗生素瓶 螺桿分裝 機(jī)1設(shè)備零部件 1112-1A 1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-1A 2盛裝污粉的 不銹鋼飯盒（一）14-1A 4不銹鋼瓢（一）15-1A 62設(shè)備零部件 1112-2A 1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-2A 2盛裝污粉的 不銹鋼飯盒（一）14-2A 4不銹鋼瓢（一）15-2A 63設(shè)備零部件 1112-3A 1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-3A 2盛裝污粉的 不銹鋼飯盒（一）14-3A 4不銹鋼瓢（一）15-3A 6表 8. 設(shè)備清潔保留時(shí)間（清潔有效期）驗(yàn)證取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)、 名稱驗(yàn)證 次數(shù)取樣點(diǎn)（存放于器具存放間）樣品編號(hào)（ A 表示微生物樣，下標(biāo) 1、2、 4、 6 表示存放