達卡他偉說明書(完整版)詳解

1、達卡他偉說明書（完整版）1 適應(yīng)證和用途DAKLINZA是適用為與索非布韋使用為有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型 3 感染患者的治療 見劑量和給藥方法 (2) 和臨床研究 (14) 。使用的限制：在 HCV基因型 3- 感染有硬化患者接受 DAKLINZA與索非布韋聯(lián)用共 12 周，持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng) (SVR)率減低。 見臨床研究 (14).2 劑量和給藥方法2.1 推薦劑量DAKLINZA的推薦劑量是 60 mg，口服，每天 1 次與索非布韋聯(lián)用共12 周。 DAKLINZA可有或無食物服用。尚未確定對有硬化患者DAKLINZA和索非布韋的最佳時間 見臨床研究 (14) 。對索非布韋特異性推

2、薦劑量，參考相關(guān)處方資料。2.2 由于藥物相互作用劑量修飾對與 DAKLINZA共同給藥前其他藥物參考藥物相互作用和禁忌證節(jié)。細胞色素 P450 酶 3A(CYP3A的強抑制劑：減低DAKLINZA劑量至 30 mg 每天 1 次當與強CYP3A抑制劑共同給藥時用30 mg 片 見藥物相互作用 (7) 。中度 CYP3A誘導(dǎo)劑：當共同給藥與中度CYP3A誘導(dǎo)劑增加 DAKLINZA的劑量至 90 mg 每天 1 次利用適當?shù)钠M合 ( 三片 30 mg片或一片 60 mg和一片 30 mg片 ) 見藥物相互作用 (7) 。強 CYP3A誘導(dǎo)劑： DAKLINZA是禁忌與強 CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用

3、 見禁忌證 (4) 。建議對不良反應(yīng)不減低 DAKLINZA劑量。2.3 治療的終止一例接受 DAKLINZA與索非布韋患者如永久地終止索非布韋， 然后 DAKLINZA也應(yīng)被終止。 4 禁忌證 DAKLINZA是禁忌與強烈地誘導(dǎo) CYP3A藥物聯(lián)用和，從而，可能導(dǎo)致 DAKLINZA的較低暴露和喪失療效。 禁忌藥物包括， 但不限于在表 1 中列舉 見藥物相互作用 (7) 和臨床藥理學(xué)(12.3)5 警告和注意事項5.1 由于藥物相互作用不良反應(yīng)或喪失病毒學(xué)反應(yīng)的風(fēng)險DAKLINZA和其他藥物的同時使用可能導(dǎo)致已知或潛在地顯著藥物相互作用，其中有些可能導(dǎo)致以下 見禁忌證 (4) 和藥物相互作用

4、 (7) ： 喪失 DAKLINZA的治療效應(yīng)和發(fā)生耐藥性可能， 同時藥物或 DAKLINZA的劑量調(diào)整， 來自同時藥物或DAKLINZA更大暴露臨床上顯著不良反應(yīng)可能性。見表1 由于喪失療效和發(fā)生耐藥性可能禁忌與DAKLINZA藥物 見禁忌證(4)。見表3 對預(yù)防或處理其他其他可能性步驟和已知顯著藥物相互作用 見藥物相互作用(7) 。DAKLINZA治療前和期間考慮對藥物相互作用潛能，DAKLINZA治療期間審查同時用藥，和監(jiān)視伴隨同時藥物不良反應(yīng)。5.2 當共同給藥與索非布韋和胺碘酮嚴重癥狀性心動過緩當胺碘酮是與索非布韋聯(lián)用與另外一個 HCV直接作用抗病毒藥， 包括 DAKLINZA共同給

5、藥時曾報道癥狀性心動過緩的上市后病例和需要起搏器干預(yù)病例。 一例在接受一個含索非布韋方案患者 (ledipasvir/ 索非布韋 ) 報道致命性心臟驟停。心動過緩一般地發(fā)生在小時至天內(nèi)，但曾觀察到直至開始 HCV治療后 2 周。還服用 受體阻滯劑患者或患有心臟合并癥和 / 或晚期肝病患者可能是處在與胺碘酮的共同給藥對癥狀性心動過緩風(fēng)險增加。 HCV治療終止后心動過緩一般會消失。目前還不知道這個心動過緩效應(yīng)的機制。建議胺碘酮不與 DAKLINZA與索非布韋聯(lián)用的共同給藥。對服用胺碘酮無另外治療選擇患者和將被與 DAKLINZA和索非布韋共同給藥： 與患者商討關(guān)于嚴重癥狀性心動過緩的風(fēng)險。 建議共

6、同給藥的頭 48 小時監(jiān)視患者情況，其后應(yīng)在每天基礎(chǔ)上門診患者或自我- 監(jiān)視心率直至至少治療頭 2 周。正在服用索非布韋與 DAKLINZA聯(lián)用患者由于無其他治療選擇需要開始胺碘酮治療應(yīng)進行相似心臟監(jiān)視如上概述。由于胺碘酮的長消除半衰期，開始索非布韋與 DAKLINZA聯(lián)用之前患者終止胺碘酮還應(yīng)進行上述相似的心臟監(jiān)視。發(fā)生心動過緩體征或癥狀患者應(yīng)尋求立即醫(yī)學(xué)評價。癥狀可能包括接近- 昏厥或昏厥，眩暈或頭重腳輕，乏力，軟弱，過度勞累，氣短，胸痛，混亂，或記憶問題 見不良反應(yīng) (6.2) 和藥物相互作用，表 3(7.3) 。6 不良反應(yīng)在說明書其它處描述以下嚴重不良反應(yīng)： 當與索非布韋和胺碘酮共同

7、給藥嚴重癥狀性心動過緩 見警告和注意事項(5.2)。6.1 臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。在臨床試驗約 1900 例有慢性 HCV感染受試者曾被用推薦劑量DAKLINZA與其它抗-HCV藥物聯(lián)用治療。在 ALLY-3 試驗中， 152 例未治療過和經(jīng)歷治療有HCV基因型 3 感染受試者被用 DAKLINZA60 mg每天 1 次與索非布韋聯(lián)用治療共12 周。最常見不良反應(yīng)( 頻數(shù) 10%或更大 ) 是頭痛和疲乏。所有不良反應(yīng)嚴重程度是輕度至中度。一例受試者經(jīng)受嚴重不良事件被認為與

8、DAKLINZA無關(guān)，和沒有受試者為不良事件終止治療。表 2 中展示不良反應(yīng)被認為至少可能與治療有關(guān)和發(fā)生在頻數(shù)5%或更大實驗室異常脂肪酶升高：在 ALLY-3 中 2%受試者觀察到暫時， 無癥狀脂肪酶升高大于正常上限(ULN) 3 倍。6.2上市后經(jīng)驗心臟?。涸陂_始服用胺碘酮與索非布韋聯(lián)用與另一個HCV直接作用抗病毒藥，包括 DAKLINZA治療患者曾報道嚴重癥狀性心動過緩 見警告和注意事項 (5.2) 和藥物相互作用 (7.3)。7 藥物相互作用7.1 對其他藥物影響DAKLINZA潛能Daclatasvir是 CYP3A的底物。因此，中度或強誘導(dǎo)劑ofCYP3Amaydecrease t

9、heplasma levels和therapeutic effect of daclatasvir 見劑量和給藥方法(2.2)，禁忌證 (4)，和表3 。CYP3A的強抑制劑( 如，克拉霉素clarithromycin，伊曲康唑itraconazole，酮康唑 ketoconazole，利托那韋ritonavir)可能增加daclatasvir的血漿水平 見劑量和給藥方法(2.2)和表3 。7.2對 DAKLINZA影響其他藥物潛能Daclatasvir是一種P- 糖蛋白轉(zhuǎn)運蛋白(P-gp)，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1和1B3，和乳癌耐藥性蛋白 (BCRP)的抑制劑。DAKLINZA

10、的給藥可能增加對P-gp，OATP 1B1或 1B3，或 BCRP的底物醫(yī)藥產(chǎn)品的全身暴露，可能增加或延長它們的治療作用或不良反應(yīng)(見表 3)。7.3 已確定和潛在地顯著藥物相互作用對索非布韋藥物相互作用資料參考處方資料。應(yīng)該遵循最保守的建議。表3提供 見禁忌證 (4)DAKLINZA和其他藥物間對已確定或潛在地顯著藥物相互作用的臨床建議。在濃度臨床上相關(guān)增加以 “” 指示和臨床上相關(guān)減低以“”指示 對藥物相互作用數(shù)據(jù)，見臨床藥理學(xué)(12.3)7.4 與 DAKLINZA無臨床上意義相互作用藥物根據(jù)藥物相互作用試驗的結(jié)果 見臨床藥理學(xué) (12.3)，對環(huán)孢霉素cyclosporine，艾司西酞

11、普蘭 艾司西酞普蘭 ，炔雌醇 / 諾孕酯 ethinylestradiol/norgestimate，美沙酮 methadone，咪達唑侖midazolam，他克莫司tacrolimus，或替諾福韋tenofovir與 daclatasvir的同時使用未觀察到暴露臨床相關(guān)變化。與環(huán)孢霉素，艾司西酞普蘭，法莫替丁famotidine，奧美拉唑 omeprazole，索非布韋，他克莫司，或替諾福韋未觀察到daclatasvir暴露中臨床相關(guān)變化。對daclatasvir或以下同時藥物：peg 干擾素 ，利巴韋林，或抗酸藥期望無臨床上相關(guān)相互作用。8 特殊人群中使用8.1 妊娠風(fēng)險總結(jié)不能得到在妊娠

12、婦女用DAKLINZA數(shù)據(jù)告知藥物關(guān)聯(lián)風(fēng)險。在大鼠和兔中動物生殖研究，在器官形成期間口服給予daclatasvir劑量為人推薦劑量(RHD) 60 mg 產(chǎn)生暴露分別至 6 和 22 倍，未觀察到胎兒危害的證據(jù)。但是，在大鼠和兔中在母體毒性劑量，為人在 RHD60 mg產(chǎn)生暴露分別 33 和 98 倍時觀察到胚胎胎兒毒性 見數(shù)據(jù) 。對一位妊娠婦女處方 DAKLINZA時考慮 DAKLINZA的獲益和風(fēng)險。在美國一般人群，在臨床上認可妊娠中主要出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風(fēng)險分別為2%至 4%和 15%至 20%。數(shù)據(jù)動物數(shù)據(jù)對妊娠大鼠在懷孕第 6 至 15 天口服給予 Daclatasvir 劑量

13、 0，50，200，或 1000 mg/kg/day 。在劑量 200 和 1000 mg/kg/day 注意到母體毒性 ( 死亡率，不良臨床體征，體重減輕，和食耗量減低 ) 。在子代中， 在 200 和 1000 mg/kg 劑量觀察到胎腦， 顱，眼，耳，鼻，唇，腭，或肢體畸形。 1000 mg/kg 的劑量伴隨有深度胚胎致死率和降低胎兒體重。注意到在 50 mg/kg/day 無畸形。在妊娠雌性在 50 mg/kg/day 全身暴露是較高于在人 RHD 6-倍。在兔中， daclatasvir 是在懷孕期間第 7 至 19 天開始地給予在劑量 0，40，200，或 750 mg/kg/da

14、y 。由于載體毒性 Daclatasvir 給藥修飾研究期間分別至劑量 20，99，和 370 mg/kg/day 。在劑量 200/99 和 750/370 mg/kg/day 注意到母體毒性有不良臨床征象和體重和食耗量嚴重減低。多個母獸在750/370 mg/kg/day時發(fā)生死亡和安樂死。在 200/99 mg/kg/day ，胎兒效應(yīng)包括胚胎胎兒致死率增加，胎重減低，和肋骨以及頭部和頭骨胎兒畸形發(fā)生率增加。注意到兔在40/20 mg/kg/day時無畸形。在40/20mg/kg/day時全身暴露(AUC)是22- 倍較高于在人RHD時暴露。在一項圍產(chǎn)期發(fā)育研究中，daclatasvir

15、是給予從懷孕第6 天至哺乳第20 天口服劑量 0， 25，50，或 100 mg/kg/day ，在 100 mg/kg/day 母體毒性包括死亡率和難產(chǎn)；發(fā)育毒性包括圍產(chǎn)期和新生兒階段中子代生存略微減低和出生體重減低持續(xù)直至成年。在劑量直至 50 mg/kg/day 沒有母體也沒有發(fā)育毒性。在這個劑量的全身暴露(AUC)是3.6- 倍較高于人 RHD暴露。Daclatasvir在大鼠乳汁中存在有濃度1.7-至 2- 倍母體血漿水平。8.2 哺乳風(fēng)險總結(jié)關(guān)于在人乳汁中 daclatasvir的存在，對哺乳喂養(yǎng)嬰兒影響，或?qū)θ橹捎绊懖荒艿玫劫Y料。 Daclatasvir存在于哺乳大鼠的乳汁中

16、 見特殊人群中使用 (8.1)。乳汁喂養(yǎng)發(fā)育和健康獲益應(yīng)予母體的對DAKLINZA臨床需求和哺乳喂養(yǎng)嬰兒來自DAKLINZA或來自所患母體情況一起考慮。8.4 兒童使用尚未確定在年齡小于18 歲兒童患者中DAKLINZA的安全性和有效性。8.5 老年人使用跨越老年和較年輕受試者安全性相似和無對65 歲和以上受試者獨特安全性發(fā)現(xiàn)。老年人和較年輕受試者間持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)率有可比性。對老年患者無需DAKLINZA的劑量調(diào)整 見臨床藥理學(xué) (12.3)。8.6 腎受損對有任何程度腎受損患者無需DAKLINZA的劑量調(diào)整 見臨床藥理學(xué) (12.3)。8.7 肝受損對有輕度 (Child-Pugh

17、 A)，中度 (Child-Pugh B)，或嚴重 (Child-Pugh C)肝受損患者無需DAKLINZA的劑量調(diào)整 見臨床藥理學(xué)(12.3)。尚未確定在有代償失調(diào)硬化患者中DAKLINZA的安全性和療效。8.8 肝移植患者在肝移植患者中尚未確定DAKLINZA聯(lián)合治療的安全性和療效。10 藥物過量DAKLINZA的過量無已知的抗毒劑。 用 DAKLINZA過量的治療應(yīng)包括一般支持性措施，包括生命體征的監(jiān)視和患者的臨床狀態(tài)的觀察。因為daclatasvir是高度蛋白結(jié)合(>99%)，透析很可能不顯著地減低藥物血漿濃度。11 一般描述DAKLINZA(daclatasvir)是 HCV

18、非結(jié)構(gòu)蛋白 5A(NS5A)的一種抑制劑。對daclatasvir二鹽酸鹽藥物物質(zhì)的化學(xué)名是氨基甲酸，N,N - 1,1 -biphenyl-4,4 -diylbis1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediylbis-，C,C -dimethylester ，鹽酸鹽 (1:2) 。分子式為 C40H50N8O6?2HCl，而其分子量為 738.88( 游離堿 ) 。Daclatasvir二鹽酸鹽有以下結(jié)構(gòu)式；Daclatasvir二鹽酸鹽藥物物質(zhì)是白色至黃。Da

19、clatasvir是易溶于水 (>700mg/mL)。DAKLINZA 60 mg片含 60 mg daclatasvir(等于 66 mg daclatasvir二鹽酸鹽 ) 和無活性成分無水 乳糖 (116 mg)，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，二氧化硅，硬脂酸鎂，和 Opadry 綠。 DAKLINZA 30 mg片含 30 mg daclatasvir( 等于 33 mg daclatasvir 二鹽酸鹽 ) 和無活性成分無水乳糖 (58 mg)，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，二氧化硅，硬脂酸鎂，和 Opadry 綠。 Opadry 綠含羥丙甲纖維素，二氧化鈦，聚乙二醇 400，靛藍

20、胭脂紅鋁色淀，和黃色氧化鐵。12 臨床藥理學(xué)12.1 作用機制Daclatasvir是一種對丙型肝炎病毒直接作用抗病毒藥(DAA) 見微生物學(xué)(12.4)。12.2 藥效動力學(xué)心臟電生理學(xué)在一個劑量 3 倍最大推薦劑量， daclatasvir不延長 QT間期至任何臨床上相關(guān)程度。12.3 藥代動力學(xué)在健康成年受試者和在有慢性HCV受試者中評價daclatasvir 的藥代動力學(xué)性質(zhì)。在HCV-感染受試者daclatasvir 片的給藥直至60 mg 每天 1 次，導(dǎo)致Cmax， AUC，和 Cmin 接近劑量 -正比例增加。穩(wěn)態(tài)預(yù)期是每天1 次daclatasvir給藥的約4 天后。健康和H

21、CV-感染受試者間daclatasvir的暴露相似。在表4 中顯示在慢性HCV-感染受試者中對daclatasvir 60 mg每天1 次群體藥代動力學(xué)估算值。吸收和生物利用度在 HCV-感染受試者多次口服劑量daclatasvir 片范圍從1 mg 至 100 mg 每天 1 次后，血漿峰濃度發(fā)生在藥后 2 小時內(nèi)。用人 Caco-2 細胞在體外研究表明daclatasvir 是 P-gp 的一個底物。片劑的絕對生物利用度為67%.食物對口服吸收的影響在健康受試者中，一個高-脂肪，高 -熱量餐 (約 95 總 kcal， 492 kcal 來自脂肪， 312 kcal 來自碳水化合物，144

22、 kcal 來自蛋白 )后給予 daclatasvir 60 mg 片與空腹條件比較分別減低daclatasvir Cmax 和 AUC(0-inf)28%和 23%。一個低 -脂肪，低 -熱量餐 (約 277 總 kcal，41 kcal 來自脂肪， 190 kcal 來自碳水化合物， 44 kcal 來自蛋白 )后給予 daclatasvir 60 mg 片與空腹條件比較未觀察到食物影響見劑量和給藥方法(2)。分布在 HCV-感染受試者中用多次給藥，daclatasvir 的蛋白結(jié)合是約99%和在研究的劑量范圍(1-100 mg)與劑量無關(guān)。在接受daclatasvir 60 mg 片口服

23、接著100 g *13C,15N+-daclatasvir 靜脈劑量受試者，估算的在穩(wěn)態(tài)分布容積為47 L。代謝Daclatasvir 是一個 CYP3A的底物，以CYP3A4是主要 CYP同工型負責(zé)代謝。在健康受試者中單劑量口服 25 mg 14C-daclatasvir 后，血漿中放射性的大多數(shù)是主要地歸咎于母藥(97%或更大 )。消除在健康受試者中單劑量口服給予25 mg 14C-daclatasvir 后，在糞中回收總放射性的88%(劑量的 53%未未變化 daclatasvir) 和在尿中排泄劑量的6.6%(主要地為未變化daclatasvir) 。在 HCV-感染受試者中dacla

24、tasvir的多次給藥后，劑量范圍從1 mg 至 100 mg 每天 1 次， daclatasvir 的末端消除半衰期范圍從約12 至 15 小時。在接受 daclatasvir 60 mg 片口服接著100 g *13C,15N+-daclatasvir 靜脈劑量受試者， 總清除率為4.2 L/h 。特殊人群腎受損在有腎受損非HCV-感染受試者研究單次口服劑量60 mg 后 daclatasvir 的藥代動力學(xué)。利用一個回歸分析，在有肌酐清除率(CLcr)值(90 mL/min 的 CLcr，利用 Cockcroft-Gault CLcr 公式確定 )60，30，和 15 mL/min受試

25、者相對于有正常腎功能受試者預(yù)測的 AUC(0-inf) daclatasvir 被估算將分別是較高 26%， 60%，和 80%，而，非結(jié)合 daclatasvir 的 AUC(0-inf) 相對于有正常腎功能受試者， 對受試者有 CLcr值 60，30，和 15 mL/min被被預(yù)測分別將是18%，39%，和 51%較高。利用觀察數(shù)據(jù)，有終末期腎病受試者需要血液透析，與有正常腎功能受試者當利用Cockcroft-Gault CLcr 公式確定比較，daclatasvir AUC(0-inf)有一個 27% 增加和非結(jié)合AUC(0-inf)一個 20%增加。 見特殊人群中使用(8.6).Dac

26、latasvir 是與血漿蛋白高度結(jié)合和通過透析可能不能去除。肝受損在有輕度 (Child-Pugh A)，中度 (Child-Pugh B)，和嚴重 (Child-Pugh C)肝受損非 HCV-感染受試者中與相應(yīng)匹配對照組比較研究單次口服30 mg 劑量后 daclatasvir 的藥代動力學(xué)。在Child-Pugh A 受試者總daclatasvir( 游離和蛋白 -結(jié)合藥物 )的 Cmax 和 AUC(0-inf)分別較低 46%和 43%，在 Child-Pugh B 受試者分別較低 45%和 38%；在 Child-Pugh C受試者分別較低55%和 36%。在 Child-Pug

27、h A 受試者非結(jié)合daclatasvir 的 Cmax和 AUC(0-inf)分別較低43%和40%；Child-Pugh B受試者分別較低14%和2%；和in Child-Pugh C受試者分別較低33%和5%見特殊人群中使用(8.7)。老年人在 HCV-感染受試者群體藥代動力學(xué)分析顯示被分析的年齡范圍(18-79歲)，年齡對daclatasvir的藥代動力學(xué)沒有臨床上相關(guān)影響 見特殊人群中使用(8.5)。兒童和青少年未曾在兒童患者中評價daclatasvir的藥代動力學(xué)。性別在 HCV-感染受試者群體藥代動力學(xué)分析估計女性受試者與男性受試者比較有一個30%較高的daclatasvir A

28、UC，這個 daclatasvir AUC差別不認為臨床上相關(guān)。種族在 HCV-感染受試者群體藥代動力學(xué)分析表明種族對daclatasvir 暴露無臨床相關(guān)影響。藥物相互作用細胞色素P450(CYP)酶Daclatasvir 是一種 CYP3A底物。在體外， daclatasvir 不抑制 (IC50 >40 M)CYP酶1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，或 2D6。 Daclatasvir 對咪達唑侖，一種敏感CYP3A底物的暴露沒有臨床相關(guān)影響。轉(zhuǎn)運蛋白Daclatasvir 是 P-gp 的一種底物。 但是， 環(huán)孢霉素， 抑制多種轉(zhuǎn)運蛋白包括P-gp，對 daclatasv

29、ir 的藥代動力學(xué)沒有臨床上相關(guān)影響。Daclatasvir，在體外，不抑制有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT) 2和對替諾福韋的藥代動力學(xué)，一種有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)底物沒有臨床相關(guān)影響。在藥物 -藥物相互作用試驗中對地高辛(一種 P-gp 底物 )和瑞舒伐他汀 (一種 OATP 1B1， OATP 1B3，和 BCRP底物 )Daclatasvir 顯示抑制性影響。用daclatasvir和其他藥物可能將被共同給藥或藥物被用作探針評價潛在的藥物-藥物相互作用進行藥物相互作用研究。在表5 中總結(jié)daclatasvir對共同給藥藥物Cmax，AUC，和Cmin 的影響，而表6 中總結(jié)共同給藥藥物

30、對daclatasvir 的 Cmax，AUC，和 Cmin 的影響。對關(guān)于臨床建議的資料，見禁忌證(4) 和藥物相互作用 (7.3)。藥物相互作用研究在健康成年中進行除非另有說明。12.4 微生物學(xué)作用機制Daclatasvir 是一個一個 HCV編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白 NS5A的抑制劑。 Daclatasvir 結(jié)合至 NS5A的 N-端和抑制病毒 RNA復(fù)制和病毒組裝兩方面。 Daclatasvir- 耐藥病毒的特征，生化研究，和計算機模擬分析數(shù)據(jù)表明 daclatasvir 與蛋白結(jié)構(gòu)域內(nèi) N-端相互作用，可能致結(jié)構(gòu)扭曲干擾NS5A功能?？共《净钚訢aclatasvir有一個中位EC50值0

31、.2 nM( 范圍， 0.006-3.2 nM，n=17)對含基因型3a 受 - 衍生的NS5A序列雜交復(fù)制子無可檢測到在NS5A氨基酸位置28，30，31，或93d處aclatasvir耐藥性 - 關(guān)聯(lián)多態(tài)性。對基因型3a 受- 衍生復(fù)制子在位置28 ， 30，31，或 93 有耐藥性 - 關(guān)聯(lián)多態(tài)性，Daclatasvir活性被減低有中位EC50值13.5 nM(范圍，1.3-50 nM) 。相似地， daclatasvir對 3 基因型 3b 和 1 基因型 3i 受- 衍生 NS5A序列有多態(tài)性 ( 相對于一個基因型3a 參比品 ) 在位置 30 或 31 的 EC50值為 3620

32、nM.Daclatasvir 對基因型 1a，1b，2，4，和 5 受- 衍生 NS5A雜交復(fù)制子的中位 EC50 值分別為 0.008 nM( 范圍， 0.002-2409 nM ，n=40)，0.002 nM( 范圍， 0.0007-10 nM ，n=42)，16 nM( 范圍， 0.005-60 nM ， n=16)，0.025 nM( 范圍， 0.001-158 nM ，n=14) ，和 0.004 nM( 范圍， 0.003-0.019 nM ， n=3)。對一個單一的 HCV基因型 6 衍生復(fù)制子的EC50值為 0.054 nM。利用基于細胞 HCV復(fù)制子系統(tǒng)在細胞培養(yǎng)組合抗病毒活

33、性研究，Daclatasvir與干擾素 ， HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑， HCV NS5B核苷類似物抑制劑，和HCV NS5B非 - 核苷抑制劑無拮抗作用。耐藥性在細胞培養(yǎng)中在細胞培養(yǎng)中選擇對 daclatasvir 有易感性減低的 HCV基因型 3a 復(fù)制子變異體，和確定 daclatasvir- 耐藥變異體的基因型和表型特征。穩(wěn)定復(fù)制子細胞系的表型分析顯示變異體復(fù)制子含 A30K， A30T，L31F，S62L，和 Y93H取代表現(xiàn)出對 daclatasvir 易感性減低分別 56- ，1- ， 603- ， 1.75- ，和 2737- 倍。在臨床研究中在 ALLY-3 試驗中 1

34、52 例被治療的 HCV基因型 3- 感染受試者中， 17 例經(jīng)歷病毒學(xué)失敗，其中 12 例有硬化。分別從 17/17 和 16/17 例受試者得到基線后 NS5A和 NS5B群體核苷酸測定序列數(shù)據(jù)。 Virus 來自所有 17 例受試者在病毒學(xué)失敗時間窩藏一個或更多的 NS5A耐藥性相關(guān)取代 A30K/S， L31I ， S62A/L/P/T ，或 Y93H。在失敗時最常見取代是 Y93H(15/17 例受試者 ) ，它在基線在 6 例受試者中被觀察到和出現(xiàn)在 9 例受試者。對 NS5B，1/16 例受試者在失敗時有病毒有出現(xiàn) NS5B耐藥性相關(guān)取代 S282T。耐藥性相關(guān)取代的持久性來自

35、ALLY-3對 daclatasvir 耐藥性相關(guān)取代在 HCV基因型 3- 感染受試者的持久性可得到有限數(shù)據(jù)。在分開的一項長期隨訪 2/3 期臨床試驗研究主要是 HCV基因型 1- 感染受試者用含 daclatasvir 方案，在大多數(shù)受試者有治療 - 出現(xiàn) NS5A耐藥性相關(guān)取代病毒群持續(xù)在可檢測到水平共 1 年以上。基線 HCV多態(tài)性對治療反應(yīng)的影響在 ALLY-3試驗 148 例受試者有可得到基線耐藥性數(shù)據(jù)的分析， 病毒來自 52%(77/148) 有基線 NS5A多態(tài)性在耐藥性 -關(guān)聯(lián)部位置受試者 (定義為在 NS5A氨基酸位置 28，30，31，58，62， 92，或 93 從參比

36、的任何變化 )通過群體測序確定。在接受 DAKLINZA和索非布韋受試者 9%(13/148)被檢出 Y93H多態(tài)性和是與減低 SVR12率關(guān)聯(lián) (表 7)。在其他NS5A耐藥性 -關(guān)聯(lián)位置檢出的多態(tài)性是與減低的SVR12率不關(guān)聯(lián)；這些多態(tài)性包括M28V(n=1)，A30K/S/T/V(n=14)，P58R/S(n=3)，和 S62-任何 (n=66)。在位置與索非布韋耐藥性關(guān)聯(lián)多態(tài)性或暴露 (被定義為在 NS5B位置 L159，S282，C316，L320，或 V321 從參比任何變化 )是任何受試者的基線NS5B序列沒有檢出 (n=150)在 ALLY-3通過群體基礎(chǔ)測序。NS5A序列的系

37、統(tǒng)發(fā)育分析表明有可得到數(shù)據(jù)所有受試者(n=148)是被感染有 HCV亞型 3a。交叉耐藥性根據(jù)在細胞培養(yǎng)復(fù)制子研究觀察到耐藥性模式和 HCV基因型 3- 感染受試者， daclatasvir 和其他 NS5A抑制劑間預(yù)期交叉 - 耐藥性。 Daclatasvir 和直接作用抗病毒藥的其他類別間預(yù)期沒有交叉 - 耐藥性。未曾研究以前 daclatasvir 治療經(jīng)驗對其他NS5A抑制劑療效的影響。相反地， 未曾研究在以前治療用方案包括一種 NS5A抑制劑以前曾失敗受試者中研究 DAKLINZA與索非布韋聯(lián)用的療效。13 非臨床毒理學(xué)13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損癌發(fā)生和突變發(fā)生用 dac

38、latasvir 在 Sprague Dawley 大鼠進行 2- 年致癌性研究和在轉(zhuǎn)基因 (Tg rasH2) 小鼠一個 6- 個月研究。在大鼠 2- 年研究中，在劑量直至 50 mg/kg/day( 良性別 ) 。在這些劑量 Daclatasvir暴露在人治療每天劑量全身暴露約6- 倍( 雄性和雌性 ) 未觀察到腫瘤發(fā)生率藥物相關(guān)增加。在轉(zhuǎn)基因小鼠在劑量300 mg/kg/day( 兩性別 ) 未觀察到腫瘤發(fā)生率藥物相關(guān)增加。Daclatasvir沒有遺傳毒性在一組在體外或在體內(nèi)試驗，包括細菌致突變性 (Ames)試驗，在中國倉鼠卵巢細胞，或在一項體內(nèi)在大鼠中口服微核研究哺乳動物突變試驗。生育力受損在雌性大鼠在被測試任何劑量Daclatasvir對生育力沒有影響。在雌性在這些劑量 Daclatasvir 暴露是在人每天治療劑量全身暴露的約 24- 倍。在雄性大鼠中，對生殖終點影響在 200 mg/kg/day 包括減低前列腺 / 精囊重量，畸形精子最小地增加，以及被治療雄性在窩內(nèi)平均植入前丟失增加。在雄性200 mg/kg/day 劑量是在每天治療劑量人Daclatasvir全身暴露的約 26- 倍。在雄性在 50 mg/kg/d