阿魏酸鈉對(duì)大腦神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展

1、阿魏酸鈉對(duì)大腦神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展         【摘要】  阿魏酸鈉具有抗血小板聚集、抗炎、抗氧化等藥理作用，為進(jìn)一步改善它的藥理作用，近年來對(duì)其進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)它在神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)方面具有重要作用，通過對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用機(jī)制的深入研究，將為阿魏酸鈉用于臨床治療腦梗死、缺血性腦損傷、偏頭痛、眩暈等提供重要的理論依據(jù)。 【關(guān)鍵詞】  阿魏酸鈉； 保護(hù)作用   阿魏酸鈉（Sodium  ferulate,商品名當(dāng)歸素），是阿魏酸FA（4-羥基-3甲氧基肉桂酸）

2、的鈉鹽。FA普遍存在于當(dāng)歸、川芎、蜂膠、酸棗仁等中藥材中，屬酚酸類化合物，具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗炎、抗氧化等藥理作用1，2，但在空氣中不穩(wěn)定，臨床常用其鈉鹽SF，由于該化合物在自然界中廣泛存在且有明確的藥理活性。尤其近年來，SF在對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用的研究方面取得了一定進(jìn)展，并頗受重視，現(xiàn)就SF對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。   1  SF對(duì)家兔脊髓缺血再灌注損傷有保護(hù)作用3   腫瘤壞死因子-（TNF-）、白細(xì)胞介素1B（IL-1B）、S100蛋白是體內(nèi)重要的炎性細(xì)胞因子，S100蛋白能敏感反映神經(jīng)細(xì)胞受損程度，而阿魏酸

3、鈉能明顯抑制腫瘤壞死因子-（TNF-）、白細(xì)胞介素1B（IL-1B）等的升高，表明它可通過抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮防治骨髓損傷的作用，從而有效防止脊髓神經(jīng)元被破壞，維護(hù)缺血區(qū)域神經(jīng)元的基本結(jié)構(gòu)和功能。   2  阿魏酸鈉對(duì)興奮性氨基酸損傷的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用4   谷氨酸是腦內(nèi)興奮性突觸的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一，文獻(xiàn)報(bào)道中，通過在培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞中加入谷氨酸后使Ca2+水平明顯升高及反映神經(jīng)細(xì)胞受損程度的LDH大量釋放，證實(shí)了谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接毒性作用，進(jìn)一步研究結(jié)果顯示在細(xì)胞培養(yǎng)液中預(yù)先加入阿魏酸鈉，可劑量依賴性地抑制谷氨酸所引起的Ca2+升高及神經(jīng)細(xì)胞L

4、DH釋放量顯著下降，并使神經(jīng)細(xì)胞死亡率明顯下降，由此說明阿魏酸鈉對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸損傷具有保護(hù)作用。由于細(xì)胞內(nèi)超載可進(jìn)一步造成磷脂酶A、一氧化氮合酶和黃嘌呤氧化酶等鈣依賴性酶類激活，產(chǎn)生大量的一氧化氮和氧自由基，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷并最終激活細(xì)胞凋亡途徑。而阿魏酸鈉具有較強(qiáng)抗氧化作用及清除自由基能力，因此，阿魏酸鈉的這種神經(jīng)保護(hù)作用與多重抗氧化機(jī)制有關(guān)。   3  阿魏酸鈉對(duì)-淀粉樣蛋白25-35誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用5   文獻(xiàn)研究中通過觀察大鼠胎鼠大腦皮層給藥前后神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，用MTT比色實(shí)驗(yàn)檢測(cè)神經(jīng)細(xì)胞活性及依據(jù)LD

5、H漏出率來檢測(cè)神經(jīng)細(xì)胞受損程度等方法證明了阿魏酸鈉能劑量依賴性地對(duì)抗25-35誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞損傷。研究表明25-35是一種氧化劑，其神經(jīng)毒性作用是由自由基介導(dǎo)的，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，激活炎癥相關(guān)酶，并耗竭體內(nèi)抗氧劑，加劇其在體內(nèi)蓄積，最終導(dǎo)致細(xì)胞的損傷或死亡，而阿魏酸鈉是一種強(qiáng)抗氧化劑，能對(duì)抗ROS引起的膜脂質(zhì)過氧化，減少超氧自由基和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，從而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。   4  阿魏酸鈉對(duì)大鼠腦微血管跨膜電阻的影響而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用6   文獻(xiàn)7通過用微電極插入微血管腔內(nèi)記錄跨腦軟膜微血管內(nèi)皮電阻的方法，觀察表明加入組胺后

6、，組胺能引起腦微血管通透性增加，引起跨內(nèi)皮電阻快速下降，而阿魏酸鈉能減輕因組胺引起的大鼠大腦表面跨毛細(xì)血管電阻下降，抑制通透性增加，從而促進(jìn)炎癥腦水腫和腦缺血癥狀的改善，發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。   5  阿魏酸鈉對(duì)局灶性腦缺血損傷有神經(jīng)保護(hù)作用8   利用大腦中動(dòng)脈阻塞造成大鼠腦梗死模型，證實(shí)阿魏酸鈉可減弱腦缺血后的突觸后致密物質(zhì)PSD-95活化而明顯減少大腦梗死面積，顯著改善大鼠的神經(jīng)功能缺損癥狀。研究9認(rèn)為PSD參與早期缺血引起的改變，這些改變導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而PSD-95是PSD的一個(gè)主要蛋白成分，缺血會(huì)引起缺血區(qū)域的PSD-95蛋白產(chǎn)

7、生明顯增加，這包括突觸后細(xì)胞Ca2+改變，去磷酸化反應(yīng)、蛋白酶激活、氧化反應(yīng)和其他改變等。這均有助于神經(jīng)細(xì)胞興奮性增加而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而上述研究證明了阿魏酸鈉通過減弱PSD-95活化，減弱它在缺血皮質(zhì)和紋狀體中的活化，從而降低細(xì)胞興奮性，減少大腦梗死面積，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。這可能與阿魏酸鈉的藥理作用有關(guān)，包括清除氧自由基、抗氧化、減輕脂質(zhì)過氧化，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抗炎等。   6  阿魏酸鈉通過對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用10   腦缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞凋亡受基因調(diào)控11，已知相關(guān)基因有bcl-2、p53、c-f等基因家族，各種基因

8、在細(xì)胞凋亡中的作用各不相同，章軍建等12研究發(fā)現(xiàn)bcl-2與bar在缺血后表達(dá)的比例對(duì)缺血性腦損傷細(xì)胞生存與凋亡可能起重要調(diào)控作用，他通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉能通過加強(qiáng)bcl-2表達(dá)，減少Bar表達(dá)，從而對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用，且能劑量依賴性地降低Par-4及Caspase-3基因的mRNA的表達(dá)水平，曲喜英等13進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)過氧化氫通過促進(jìn)Caspase-3及Par-4蛋白的激活來誘發(fā)細(xì)胞凋亡，這可能是阿魏酸鈉對(duì)抗過氧化氫引起的神經(jīng)毒性的作用機(jī)制。   7  阿魏酸鈉增加缺血區(qū)域細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的活性，減輕腦損傷而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用14   E

9、RKs是一組分布于胞漿中具有絲氨酸/酪氨酸雙重磷酸化能力的蛋白激酶，局灶性腦缺血后ERKs激活與神經(jīng)元的存活有關(guān)，而有研究報(bào)道15，阿魏酸鈉可增加腦缺血再灌注所誘發(fā)的ERKs的活性，減輕腦缺血損傷，這是它發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制之一。   8  阿魏酸鈉對(duì)大鼠腦缺血、再灌流后氧化性DNA損傷的保護(hù)作用17   文獻(xiàn)16研究中采用線栓法制成大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞及再通模型，并用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)，用阿魏酸鈉組、陽性對(duì)照組、缺血再灌流組中氧化性DNA損傷產(chǎn)物8-羥基脫氧鳥苷的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中僅見少數(shù)散在微量8-羥基脫氧鳥苷，缺血再灌流組腦中有大量

10、的8-羥基脫氧鳥苷，較對(duì)照組明顯增加，而阿魏酸鈉組-羥基脫氧鳥苷陽性表達(dá)在腦區(qū)分布與缺血再灌流組相似，但較之顯著減少，腦缺血再灌流后產(chǎn)生大量自由基是引起缺血性腦損傷的重要因素，而阿魏酸鈉能抑制自由基引起的DNA結(jié)構(gòu)異化和細(xì)胞凋亡，這可能是阿魏酸鈉對(duì)氧化性DNA損傷具保護(hù)作用機(jī)制。            9  阿魏酸鈉抗ET治療急性腦梗死18   阿魏酸鈉在臨床治療急性腦梗死，總有效率達(dá)72%。研究表明19，ET與血管平滑肌的ET受體結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，

11、促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放并通過鈉/鉀交換機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加，引起血管收縮，使腦動(dòng)脈嚴(yán)重而持久痙攣，缺血區(qū)域供血減少，這是形成缺血區(qū)細(xì)胞死亡的重要原因，因自由基及其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損害了細(xì)胞膜，致細(xì)胞死亡，細(xì)胞功能喪失，而阿魏酸鈉的苯烯結(jié)構(gòu)能拮抗ET，酚羥基結(jié)構(gòu)能清除自由基，發(fā)揮保護(hù)腦細(xì)胞作用，這就是阿魏酸鈉拮抗ET治療急性腦梗死的作用機(jī)制。   總之，腫瘤壞死因子-（TNF-）、白細(xì)胞介素1B（IL-1B）等的升高，興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，-淀粉樣蛋白25-35的誘導(dǎo)，大腦表面跨毛細(xì)血管電阻增加，PSD-95活化，ERKs酶的活性降低，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，ET

12、增加，氧自由基增加及細(xì)胞凋亡等為因果，共同作用形成損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，運(yùn)用體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)際應(yīng)用，已經(jīng)證明了阿魏酸鈉在神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的應(yīng)用價(jià)值20。隨著國內(nèi)外針對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的廣泛深入研究，從細(xì)胞技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步闡明阿魏酸鈉在神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)方面的作用機(jī)制，將對(duì)臨床以阿魏酸鈉作為神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用提供有益的科學(xué)依據(jù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 靖會(huì)，姚凌云，李教社，等國內(nèi)阿魏酸鈉的藥理學(xué)研究進(jìn)展西北藥學(xué)雜志，2002，17：216-218.2 孫蓉，孫玲，劉持年川芎抗氧化的研究進(jìn)展和應(yīng)用前景中國新醫(yī)藥雜志，2003，9（3）：473 柯齊斌，黃海波，周青山，等阿魏酸鈉

13、對(duì)家兔脊髓缺血-再灌注損傷的防治作用臨床麻醉學(xué)雜志，2002，18（8）：425- 428.4 周艷，章軍建，張曉琴阿魏酸鈉對(duì)培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸損傷的保護(hù)作用卒中與神經(jīng)疾病，2003，10（2）：78-795 鄭君德，謝顯訓(xùn)，金英阿魏酸鈉淀粉樣蛋白25-35誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用. 錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，25（4）：273-281.6 章軍建，陳安清，高永哲，等阿魏酸鈉對(duì)培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+ 的影響中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2002，10（4）：342-3447 吳大正，樊懿，胡之壁阿魏酸鈉對(duì)大鼠腦微血管內(nèi)皮跨膜電位的影響.華西藥學(xué)雜志，2001，16（2）：98-100

14、.8 王強(qiáng)，熊利澤，陳紹洋，等阿魏酸鈉對(duì)局灶性腦缺血突觸后致密物質(zhì)95活化的影響中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2003，10（3）：138-1419 Padosch SA，Popp E，Voge l P，et a1Altered protein expressionlevelsof PSD95 an d Fas ligand in differentially vulnerable brain areas in rats after global cerebral ischemi aNeurosci Lett，2003，338：247-25110 李彬，溫昱大鼠肢體缺血再灌注損傷后細(xì)胞凋亡與Bcl-

15、2和Bax蛋白表達(dá)的關(guān)系溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，33（5）：301-30311 Chert J，Graham SH，Nakayama M，et al.Ptosis reprxsor genes bcl-2and Bcl-x-long are expmssed in the rat brain following glolischmala，J Cereb Blood Fou，Melab，1997，17（1）：2-1012 章軍建，阮旭中，張?zhí)K明，等大鼠局灶性腦缺血后Bcl-2、bax的表達(dá)與細(xì)胞凋亡的關(guān)系中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，1998，5（4）：245-24813 曲喜英，祝其鋒阿魏酸

16、鈉對(duì)H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用的探討. 中國藥理學(xué)通報(bào)，2004，20（5）：553-556.14 章軍建，阮旭中，張?zhí)K明阿魏酸鈉對(duì)腦缺血大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，1998，6（3）：125-12815 MacManus JPBuchan AM，Hil IE Global ischemia can cause DNA fragrnentation indicative of apoptosis in rat hrain. Neumsci Lett，1993，164（12）：89-92.16 章軍建，劉煜敏，劉漢新，等阿魏酸鈉對(duì)大鼠腦缺血一再灌流后氧化性DNA損傷的保護(hù)作用.中國神經(jīng)科學(xué)雜志，2001，17（2）：198-20017 Cui J，Holines EH，Greene TG，et alOxidative DNA damage precedes DNA fragmentation after experimenta1 stroke in rat brainFASEBJ，2000，14（7）：955-96718 劉會(huì)榮阿魏酸鈉的藥理與臨床應(yīng)用中國藥業(yè)，2005，14（3）：78-79.19 M a