肺癌血管生成以及抗血管生成治療

1、肺癌血管生成以及抗血管生成治療        【摘要】  肺癌與其它實體瘤一樣，其發(fā)生、和轉移均依賴于血管生成，當腫瘤直徑達到一定大小時，就會啟動“血管生成開關”，促進新的血管生成，以保證腫瘤生長的血供需要。肺癌血管生成是一個極其復雜的過程，受多種正性和負性血管生成因子的調控。因此，抑制血管生成過程中關鍵步驟阻斷腫瘤血管生成，從而切斷腫瘤的營養(yǎng)來源和遷移通道，已成為近年來癌癥的新策略。本文就近年來此領域的最新研究進展做一綜述。 【關鍵詞】  肺癌  血管生成  抗血管生成 &

2、#160;       肺癌（Lung cancer）是最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類的生命和健康，它已經成為全世界癌癥死亡的最主要原因之一。1971年，F(xiàn)olkman等提出了腫瘤生長依賴于血管生成的假說，他認為一些來源于腫瘤細胞的化學信號可以通過打開“血管生成開關”而使腫瘤從靜止期轉換到快速生長期。靜止期的腫瘤沒有血管生成，腫瘤直徑被限制在大約0.2mm-2mm，如果超過這一時期，腫瘤細胞就可以作用于周圍的血管，引起血管擴張、扭曲、通透性增加，從而引起血管的發(fā)芽。許多研究都表明血管生成對肺癌的發(fā)生起著非常關鍵的作用，而且癌前病

3、變或者肺癌早期也存在微血管密度的增加1，后者是非小細胞肺癌術后預后非常重要的一個指標，因此針對血管生成治療肺癌很可能成為一種非常有效的方法。         一  肺癌血管生成調控         1.VEGF 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族是一個以二硫鍵或非共價鍵連接的同源二聚體的糖蛋白，目前所知的 VEGF 家族成員包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-

4、C，VEGF-D，VEGF-E和胎盤生長因子（PIGF）。其中VEGF 被證明是內皮細胞特有的一種生長因子，在血管生成中起到非常重要的作用2。VEGF 為低氧誘導的生長因子，分子質量為 3446 Ku，由于其 mRNA 拼接不同，其有五種形式：VEGF121， VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以 VEGF165 較為常見，而且生物學活性最強。VEGF 和其兩個高親和力受體 VEGFR-1 或者 Flt-1（Fms-like tyrosine kinase），及 VEGFR-2 或者Flk-1（Fetal liver kinase）/KDR （

5、kinase insert domain-containing receptor）結合，結合以后其受體通過自身二聚化、磷酸化激活而介導信號轉導。VEGF 可以使血管床的通透性增加，促進內皮細胞分裂、增殖、遷移和運動，刺激新生毛細血管生成，協(xié)助腫瘤細胞進入脈管系統(tǒng)，促進腫瘤侵襲轉移。         2.EGFR 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是 ErbB 家族成員之一，分子量為170kDa，是一種跨膜糖蛋白，由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內區(qū)構成。EGFR 通過細胞

6、外區(qū)結合特異性的配體諸如 EGF、TGF-等而被激活，配體與 EGFR 結合導致細胞內區(qū)的自動磷酸化，以及細胞內酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導蛋白分子的激活，介導下游不同信號通路，比如 rasrafMAPK，STAT，PI3KAkt 等通路的激活，從而引起腫瘤細胞的增殖、擴散轉移及凋亡的抑制。         3.蛋白水解酶 與血管生成和腫瘤生物學行為有關的蛋白水解酶主要有基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）、纖維蛋白溶酶原激活物（plasminogen ac

7、tivator, PA）、尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator, uPA）和組織金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP）等。MMP 家族成員眾多，但以間質膠原酶 (MMP1)、明膠酶 A（MMP 2）、基質分解素1（MMP3）和明膠酶 B（MMP9）最為常見。MMP 參與細胞外基質的降解，促使內皮細胞的遷移，血管生成，并在腫瘤的侵襲性生長和轉移方面，發(fā)揮了至關重要的作用3。纖維蛋白溶酶原激活物除與 MMP 的作用基本一致外，尚有促進 VEGF、bFGF 和 TGF 的血

8、管生成調節(jié)作用。TIMP 能促進細胞增殖，但對血管內皮細胞的遷移和新生血管的生成有抑制作用。         4.COX-2 環(huán)氧合酶（Cyclooxygenase, COX）是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的關鍵酶，它包括兩種異構體 COX-1 和 COX-2。COX-1 在所有的細胞內幾乎都持續(xù)表達，并且在許多正常生理過程中起到非常重要的作用，比如胃粘膜的保護作用。COX-2 在正常的組織中很少表達，在炎癥刺激時才會表達。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2 和多種腫瘤的發(fā)生都有關系，COX-2 不僅和肺癌的生長、侵襲有關，而且和

9、肺癌的血管形成也有密切的關系4。         二  肺癌抗血管生成治療         以腫瘤血管為靶點的抗腫瘤治療最初是由 Folkman 提出的， 隨后被其他的研究者采納并且用于癌癥傳統(tǒng)治療的輔助手段。與直接抗腫瘤細胞治療相比，抗血管生成治療有以下優(yōu)點：第一，靶向物質更加容易到達治療部位，而且比較容易聚集；第二，不需要針對所有的腫瘤血管內皮細胞就可以達到很好的效果；第三，內皮細胞的基因組比腫瘤細胞更少發(fā)生變異，故不會出現(xiàn)像腫瘤細胞一樣的抗

10、原消失現(xiàn)象；第四，針對血管內皮細胞會產生一種放大機制，比針對腫瘤細胞更加有效。針對腫瘤血管的治療可以分為下面這些策略，第一，針對微小腫瘤的新生血管生成（antiangiogenic agents），包括 VEGF 和 VEGFR-2 抑制劑等；第二，針對大的腫瘤已經形成的血管（vascular-targeting agents），包括微管蛋白等；第三，長期使用間接作用于腫瘤血管的混合藥物，包括紫杉烷類和 EGFR 抑制劑。         1.VEGF 抑制劑 VEGF 抑制劑包括 VEGF 抗體、VEGFR-2 抗體、磷酸

11、化抑制劑和 VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑等5。這些抑制劑可以抑制各種動物模型的多種腫瘤，并且有些已經進入臨床試驗。在所有的這些抑制劑中，VEGF 的單克隆抗體貝伐單抗（bevacizumab; AvastinTM）是研究的最清楚的。早期的臨床試驗表明單獨使用 VEGF 抑制劑對進展期實體腫瘤是無效的，但是耐受劑量下，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療非小細胞肺癌（NSCLC），可以明顯的延長患者的生存期6。因此，美國 NCCN 指南推薦貝伐單抗聯(lián)合含鉑的兩藥方案為 NSCLC 標準治療方案。  1        &#

12、160;        2EGFR 抑制劑  EGFR 抑制劑包括針對于 EGFR 配體結合的胞外端區(qū)域的單克隆抗體（比如，cetuximab 和 ABX-EGF）及一些合成的一些小分子化合物（比如，gefitinib 和erlotinib），這些小分子的化合物可以抑制 ATP 和 EGFR 酪氨酸激酶結合，從而抑制腫瘤的增值和血管生成。一些臨床前研究表明，Cetuximab 可以抑制NSCLC細胞株的生長。在對EGFR高表達的1125例NSCLC患者隨機采用順鉑或者長春瑞濱化療或者聯(lián)合 Cetuximab 的研究

13、中發(fā)現(xiàn)，Cetuximab 可以延長患者的總體生存率7， 這項試驗的結果導致 Cetuximab 與長春瑞濱或者順鉑聯(lián)合被美國 NCCN 指南推薦為 NSCLC一線方案。         3.基質金屬蛋白酶抑制劑 基質金屬蛋白酶抑制劑（Matrix metallo proteinase inhibitor，MMPI）能對抗基質金屬蛋白酶對細胞外基質成分的降解，從而在抑制在腫瘤浸潤、轉移和血管形成過程中發(fā)揮重要作用。Batimastat（BB94）是一種人工合成的小分子基質金屬蛋白酶抑制劑，在體外對 MMP2、MMP3 和 M

14、MP9 等多種 MMP 有抑制作用。BB94 對 MMP 的抑制作用可能是通過結合 MMP 活性位點鋅離子產生的。BB94 不能口服給藥，必須通過胸腔或腹腔注射給藥，對惡性胸水的治療效果較好。         4.COX-2抑制劑 塞來昔布（Celecoxib）是選擇性的COX-2 抑制劑。Celecoxib 具有抗血管生成作用，增強 EGFR 或 HER2 抑制劑的效果。Celecoxib 聯(lián)合多西紫杉醇治療 NSCLC 的 期臨床試驗結果表明：應用 Celecoxib 治療后，血清 VEGF 水平下降，VEGF/Endo

15、statin 比值明顯下降8，提示 Celecoxib 的抗血管生成作用可能和下調 VEGF 濃度有關。         結語 血管生成在肺癌的發(fā)生和進展過程中起著非常關鍵的作用，并且受到多種復雜的血管生成因素的調節(jié)，抗血管生成治療已經進行廣泛的實驗研究，且有多種藥物深入臨床試驗顯示出良好的應用前景。因其不易產生耐藥，并能增強放化療效果，降低毒性，甚至可使腫瘤停滯于血管前期，使其處于長期休眠狀態(tài)，從而為治療腫瘤開辟了一條嶄新道。但與其它療法相比抗血管生成治療還不成熟，抗血管新生治療只能抑制腫瘤的生長和轉移，不能達到消滅腫瘤的

16、目的。所以，需要在基礎理論、藥物篩選、臨床前期研究和臨床應用方面進行更深入的探索和研究。相信隨著腫瘤血管生成機制的進一步闡明和新的腫瘤血管生成分子的發(fā)現(xiàn)，目前存在的一系列問題將會不斷解決，肺癌的抗血管新生治療將顯示出良好的應用前景。  參 考 文 獻 1Keith, R.L., et al., Angiogenic squamous dysplasia in bronchi of individuals at high risk for lung cancer. Clin Cancer Res, 2000. 6(5): p. 1616-25. 2Dvorak, H.F., Vascu

17、lar permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol, 2002. 20(21): p. 4368-80. 3Pritchard, S.C., et al., Expression of matrix metalloproteinases 1, 2, 9 and their tissue inhibitors in sta

18、ge II non-small cell lung cancer: implications for MMP inhibition therapy. Oncol Rep, 2001. 8(2): p. 421-4. 4Sandler, A.B. and S.M. Dubinett, COX-2 inhibition and lung cancer. Semin Oncol, 2004. 31(2 Suppl 7): p. 45-52. 5Herbst, R.S., A. Onn, and A. Sandler, Angiogenesis and lung cancer: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol, 2005. 23(14): p. 3243-56. 6Johnson, D.H., et al., Randomized phase II trial comparing bevacizu