第11章藥物對(duì)血液系統(tǒng)毒性作用

1、 第三章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用一、血細(xì)胞的生成一、血細(xì)胞的生成二、血液毒性二、血液毒性特點(diǎn)特點(diǎn)對(duì)紅細(xì)胞的直接對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用毒性作用骨髓抑制骨髓抑制白血病和淋巴瘤白血病和淋巴瘤p 高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白血癥p 氧化溶血氧化溶血p血小板減少癥血小板減少癥p粒細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞減少癥p全細(xì)胞減少全細(xì)胞減少 血液的組成：血漿（液體成分）和血細(xì)胞（有形成分） 血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能（O2、CO2、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等）2）緩沖功能（緩沖體內(nèi)酸堿度變化）3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能4) 營(yíng)養(yǎng)作用（內(nèi)含200多種蛋白質(zhì)）多能干細(xì)胞庫(kù)原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞原紅細(xì)胞細(xì)胞生成素淋

2、巴細(xì)胞庫(kù)網(wǎng)織紅細(xì)胞血小板紅細(xì)胞白細(xì)胞從骨骼中釋放 白細(xì)胞吞噬細(xì)胞免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞（胸腺、細(xì)胞介導(dǎo)免疫） （骨髓，分泌抗體）p 中性粒細(xì)胞p 嗜酸性粒細(xì)胞p 嗜堿性粒細(xì)胞粒細(xì)胞單核細(xì)胞（血液中）（肝、脾、骨髓）巨嗜細(xì)胞二、血液毒性二、血液毒性概概 念念藥物對(duì)血液的形成和功能的影響1.一種藥物可以引起不同類型的血液病 氯霉素可引起再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等； 2.藥物之間具有交叉反應(yīng)性 青霉素誘發(fā)的粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)后，若再給與其他-內(nèi)酰胺類 抗生素極少量即可再次誘發(fā)。（一） 特點(diǎn) （一） 特 點(diǎn) 藥物可能影響血液的形成和功能，導(dǎo)致藥物的血液毒性。通常藥物對(duì) 血液的毒性涉及血液兩方面

3、功能：p紅細(xì)胞的攜氧功能p紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的生成功能 由于血液生成及發(fā)揮作用與其它許多系統(tǒng)密切相關(guān)，因此藥物毒理學(xué) 也考慮藥物對(duì)骨髓、脾、淋巴結(jié)和單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，并在功能上也 涉及血漿和心肺等功能 (二)、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用 化學(xué)物質(zhì)對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用包括運(yùn)輸氧功能損傷和紅細(xì)胞破壞。對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用基本上可分為兩個(gè)類型：p 1）血紅蛋白氧結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制p 2）紅細(xì)胞被破壞造成循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)降低的藥源性貧血 運(yùn)輸氧能力降低是最常見的直接影響紅細(xì)胞的毒性。毒物一氧化碳 氰化物、硫化氫與血紅蛋白結(jié)合能力可影響其攜氧能力(二)、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用（一）化學(xué)源性低氧癥（一）化學(xué)源

4、性低氧癥一氧化碳和血紅蛋白結(jié)合高鐵血紅蛋白血癥（二）組織毒低氧癥（二）組織毒低氧癥（三）藥物等對(duì)血液其它毒性（三）藥物等對(duì)血液其它毒性 化學(xué)物質(zhì)間接引起紅細(xì)胞毒性。如氫化物和硫化氫與血紅蛋白的 血紅素部分結(jié)合產(chǎn)生組織毒低氧，它們阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能 量產(chǎn)生的代表性毒物。氧化溶血如：鉛的毒性可以影響紅細(xì)胞各項(xiàng)指標(biāo)，從而引起貧血，可用青霉素解毒華法林，雙香豆素可影響凝血因子的生成及功能，可用維生素解毒1 一氧化碳中毒 1 Hb-CO親和力 Hb-O2親和力 2 增加血紅素對(duì)氧的親和力 3 抑制紅細(xì)胞內(nèi)糖酵解競(jìng)爭(zhēng)性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合機(jī)制：(二)、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用2 高鐵血紅蛋白血癥直

5、接氧化劑:硝酸鹽類間接氧化劑：非那西丁、伯氨喹等代表藥物(二)、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用 其代謝產(chǎn)物具有強(qiáng)氧化性，通過羥化作用，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。作用機(jī)理：3 氧化溶血共性：產(chǎn)生硫血紅素珠蛋白原原 因因 1）服用“氧化性”藥物如非那 西丁 2）出現(xiàn)異常血紅蛋白 3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng) 用某些藥物如伯氨喹、 磺胺類等 葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，不能迅速補(bǔ)充NADPH,從而使紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，導(dǎo)致細(xì)胞膜和血紅蛋白廣泛的過氧化，破壞紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，引起溶血（特異質(zhì)反應(yīng)）機(jī)機(jī) 制制(二)、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性

6、作用（二）、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性血紅蛋白與鐵氰化鉀作用形成高鐵血紅蛋白，可以作為測(cè)量血液中血紅蛋白濃度的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方法氰化物和硫化物中毒 毒理機(jī)制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生用 途：包括包括 ：骨髓抑制 常見藥物：常見藥物： 粒細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞減少癥 血小板減少癥血小板減少癥 全細(xì)胞減少全細(xì)胞減少 （再生障礙性貧血）（再生障礙性貧血）腫瘤化療藥：烷化劑腫瘤化療藥：烷化劑抗生素：氯霉素抗生素：氯霉素抗關(guān)節(jié)炎藥：保泰松抗關(guān)節(jié)炎藥：保泰松 有機(jī)溶劑：苯等有機(jī)溶劑：苯等（三） 骨髓抑制（四）白血病類 型：AML（急性髓性白血?。?MDS（骨髓增生異常綜合征）致病物質(zhì)：烷化劑、苯等可能機(jī)制：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體，活性中間體的 活化代謝，骨髓生理功能受干擾，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制、 DNA加