抗風濕的治療措施

1、抗風濕的治療措施抗風濕的治療措施NSAIDs的的作用機制作用機制 介導疼痛、炎癥和發(fā)熱反應介導疼痛、炎癥和發(fā)熱反應胃腸道粘膜保護胃腸道粘膜保護止血止血COOHCOX-2 誘導型誘導型COX-1結構型結構型前列腺素前列腺素X 昔布類昔布類前列腺素前列腺素XX傳統(tǒng)NSAID出球動脈出球動脈: COX-1, COX-2: COX-1, COX-2致密斑致密斑: : COX-2COX-2遠曲小管遠曲小管粗升支襻粗升支襻: :COX-2COX-2近曲小管近曲小管腎小球腎小球: : COX-1, COX-2COX-1, COX-2NSAID NSAID 對腎功能的影響對腎功能的影響抑制抑制COX-2COX

2、-2導致導致PGEPGE2 2生成減少生成減少w 因因PGEPGE2 2 減少從而增加亨利襻升支端鈉的重吸收減少從而增加亨利襻升支端鈉的重吸收w 傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDs NSAIDs 和昔布類藥物均增加鈉的重吸收和昔布類藥物均增加鈉的重吸收 對利尿對利尿劑的反應劑的反應( (降低降低15% -20%)15% -20%)體重增加體重增加/ /水腫水腫/ /偶見充血性心衰偶見充血性心衰 血壓升高血壓升高 ( ( 5 mm Hg)5 mm Hg)w 高藥物劑量高藥物劑量 低藥物劑量的影響低藥物劑量的影響w 長效藥物長效藥物 短效藥物的影響短效藥物的影響下肢水腫下肢水腫0246安慰劑安慰劑(n=783)

3、(n=783)雙氯芬酸雙氯芬酸50 mg tid50 mg tid(n=498)(n=498)布洛芬布洛芬800 mg 800 mg 每天三次每天三次(n=847)(n=847)羅非昔布羅非昔布12.5 mg or12.5 mg or25 mg 25 mg 每天一次每天一次(n=2829)(n=2829)1.13.73.83.4塞來昔布塞來昔布 100 mg 100 mg 每天二次每天二次(n=1311)(n=1311)塞來昔布塞來昔布 200 mg 200 mg 每天二次每天二次(n=1208)(n=1208)1.63.0Adapted from Vioxx Clinical Trails

4、and from the North American Controlled Clinical Trials-Celebrex Advisory Committee - Briefing Document by G.D. Searle & Co. %Rofecoxib(N=4047)Naproxen(N=4029)Difference(95 % CI)All Deaths0.5%0.4%0.1(-0.15 to 0.49)CV Deaths0.2%0.2%0.0(-0.21 to 0.21)MIs0.5%0.1%0.4(0.07 to 0.57)CVAs (ischemic)0.2%0

5、.2%0.0(-0.17 to 0.27)McAdam et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA . 1999;96:272.Thromboxane (TxA2)Promotes Platelet AggregationPlateletHemostasisThrombosisInhibits Platelet AggregationEndothelialCellProstacyclin (PGI2)Nonselective NSAIDs/ASACOX-2 InhibitorSteady State % Inhibition from Baseline During Do

6、sing Interval0248Hours after DoseMean % Inhibition SE100806040200-20PlaceboNaproxen500 mg BIDIbuprofen800 mg TID免疫抑制劑（亦名免疫抑制劑（亦名DMARD，SAARD）環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤甲氨喋呤 Methothrexate MTX萊弗米特萊弗米特 Leflunomide LEF環(huán)孢素環(huán)孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯霉酚酸酯 Mycophenolate MMF柳氮磺吡啶柳氮磺

7、吡啶 Sulfasalazine SSZ羥氯喹羥氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW青霉胺青霉胺 D-penicillamine 金制劑金制劑 AuranofinTNFa阻滯劑阻滯劑 Etanercept InfliximabIL1受體拮抗劑受體拮抗劑甲基強的松龍（大劑量，沖擊治療）甲基強的松龍（大劑量，沖擊治療）人體人體人體人體010203040506002468101214Months on Combination Therapy (MTX+LEF)% ResponderACR20ACR50緩解30例

8、例RA MTX治療無效加用來氟米特的療效治療無效加用來氟米特的療效A&R, 1999, 42: 132230例例RA經(jīng)經(jīng)MTX來氟米特聯(lián)合治療常來氟米特聯(lián)合治療常見不良反應見不良反應肝酶（肝酶（AST，ALT）上升）上升 63% 停藥停藥 3人人腹瀉腹瀉 33% 惡心惡心 23 %口腔炎口腔炎 13 % 脫發(fā)脫發(fā) 23 %呼吸道感染呼吸道感染 40泌尿道感染泌尿道感染 13CYC治療治療145例例LN（一）（一）NIH 145LNCYC（P）/CYC（P）+MP（P）MP（P） 療程療程117117月月9292例（例（63.4%63.4%）完全或部分緩解完全或部分緩解5353例未能緩解

9、例未能緩解1717例繼活動例繼活動性病變性病變2626例進入腎例進入腎病末期病末期5 5例治療期例治療期間死亡間死亡5 5例失訪例失訪Arlh&Rheum 2002,46(4)=99510029292* *例達到緩解的例達到緩解的LNLN病人的轉歸（三）病人的轉歸（三）（NIHNIH）Arth&Rheum 2002,46(4):9951002* 共145例*ESRD終未期腎病完全緩解完全緩解部分緩解部分緩解（n=73)(n=19)復發(fā)復發(fā)29(39.7%)12(63.2%)治療方案治療方案(1) CYC(p) 伴或不伴伴或不伴MP126(2)其它其它IST54(3)強的松強的松

10、41(4)無治無治81ESRD*3(10.3%)8(42%)5555例例LNLN（DPGNDPGN）治療一年的結果（）治療一年的結果（HKHK）l 強的松（強的松（1 1mg/kg/mg/kg/日，口服，遞減）及日，口服，遞減）及CYCCYC（1mg- 2mg/kg/1mg- 2mg/kg/日，日， 口服），口服），6-96-9月后改月后改CYCCYC為為AZAAZA（50mg-100mg/50mg-100mg/日，口服），日，口服）， 療程療程1212月，使月，使49/5549/55（89%89%）LNLN（DPGNDPGN）病人達到緩解，病人達到緩解，1 1人人 死亡。死亡。l 追查期平均

11、達追查期平均達4848個月時有個月時有2121個病人（個病人（41%41%）有腎病復發(fā)，其）有腎病復發(fā)，其 中中76%76%是是DPGNDPGN。l 復發(fā)者多年輕，復發(fā)者多年輕，SLESLE活動指數(shù)高，服較低量的活動指數(shù)高，服較低量的CYCCYC。l 不良反應：月經(jīng)減少或停經(jīng)不良反應：月經(jīng)減少或停經(jīng)43%43%，帶狀，帶狀皰皰疹疹18%18%，嚴重感染，嚴重感染 11% 11%，出血性膀胱炎，出血性膀胱炎4%4%，1 1人死亡（蜘蛛膜人死亡（蜘蛛膜下下腔出血）腔出血）Arth&Rheum 2002,46(6):10031013AZAAZA治療增殖性治療增殖性LNLN的長期療效的長期療效

12、 挪威挪威方法：方法：2626例例SLESLE（1978-19931978-1993）伴）伴LNLN 強的松強的松+ + AZA 2.5mg/kg/ AZA 2.5mg/kg/日日 療程療程 53 53月月 追查追查 119 119月月結果：結果：生存率生存率 5 5年年 96% 96% 腎生存率腎生存率 5 5年年 92% 92% 10 10年年 91% 10 91% 10年年 87% 87% 15 15年年 82% 15 82% 15年年 87% 87%結論：結論：AZAAZA耐受性好療效與耐受性好療效與CYCCYC沖擊治療相似沖擊治療相似 Rheumatology 2000,39:969

13、 Rheumatology 2000,39:969973973大劑量來氟米特（大劑量來氟米特（Arava)Arava)治療狼瘡治療狼瘡方法：方法：2020例例SLESLE伴活動性關節(jié)炎，對多種治療無效，伴活動性關節(jié)炎，對多種治療無效， LEF 100mg/ LEF 100mg/日日 3 3天天 40mg/40mg/日日 3 3月月 20mg/20mg/日維持日維持結果：結果：補體升高補體升高 血肌苷下降血肌苷下降 3 3月后月后30%30%病人緩解病人緩解結論：結論：來氟米特對來氟米特對30%30%的難治性狼瘡可能有效的難治性狼瘡可能有效 國外報道腎病理MMF(n=15)CYC(n=12)治療

14、前治療后治療前治療后細胞浸潤66.7075.025.0(10細胞)IC沉積73.36.683.333.3腎小球壞死73.3083.341.7血管炎66.720.041.716.7微栓46.7025.08.3新月體73.333.358.333.3活動性指數(shù)16.47.84.0 2.012.3 4.06.4 3.0慢性指數(shù)1.7 1.02.8 2.81.5 1.12.2 2.3T Cell B Cell抗原特異性識別抗原特異性識別CD4 TCR MHC II Tolerance“Anergy”Activation IL-2 CD40L CD40CD28B7.1B7.2Co-stimulationG

15、rowthAPC FunctionCurrent Opinion in Rheumatology 2002抗風濕抗痛風藥物的臨床用法（抗風濕抗痛風藥物的臨床用法（1）腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素 甲基強的松龍甲基強的松龍0.81g 3天天沖擊治療沖擊治療 潑尼松潑尼松0.51mg/kg/日日7.510mg/日日維持量維持量 氫化考的松氫化考的松200mg300mg/日日 靜點靜點環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX）0.81.0gm/次次靜點每靜點每4周一次周一次100mg口服口服 日一次日一次200mg靜注靜注 隔日一次隔日一次抗風濕抗痛風藥物的臨床用法（抗風濕抗痛風藥物的臨床用法（2）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX）7.5mg20mg每周每周 口服或靜注口服或