2021經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的最新研究進(jìn)展(中)

1、2021經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的最新研究進(jìn)展（中）隨著過去數(shù)十年間新型治療策略的不斷發(fā)展，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL ）患者的預(yù)后得到了顯著改善。目前早期cHL患者的5年總生存（OS）率約為 96.0%-99.4% ，晚期 cHL患者的5年OS率約為56%-89%。但是cHL患者仍存在未被滿足的臨床需求，有必要進(jìn)一 步探索新的治療策略以預(yù)防 cHL患者的疾病復(fù)發(fā)/難治（R/R ）、提升 cHL患者的生活質(zhì)量、改善老年cHL患者的預(yù)后。本文對(duì)近年cHL一線治療和R/R cHL重要的治療進(jìn)展進(jìn)行了匯總。復(fù)發(fā)cHL的挽救治療約10%-15% 的早期cHL患者和15%-30% 晚期cHL患者接受常規(guī)治療后

2、未達(dá)到疾病緩解或出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。雖然目前部分新型療法已經(jīng)獲批，但自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）仍是這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，支持這部分患者進(jìn)行 ASCT的研究數(shù)據(jù)出自 1993年和2002年發(fā)布 的兩項(xiàng)小型研究。由于ASCT前疾病狀態(tài)是影響 R/R cHL患者預(yù)后的重要因素，因此cHL二線治療的目標(biāo)是追求較深的疾病緩解。維布妥昔單抗（BV）在R/R cHL的II期單臂研究中已展現(xiàn)出較好的療效，基于該研究結(jié)果，淋巴瘤學(xué)術(shù)研究組織（LYSARC ）幵展的1/11研究探索了 BV聯(lián)合化療在 R/R cHL二線治療中的療效。研究中患者接受2個(gè)周期的BV-ICE （異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案治療后進(jìn)

3、行PET-CT評(píng)估，達(dá)到完全分子學(xué)緩解（CMR ）的患者繼續(xù)第 3個(gè)周期的治療，隨后接受1個(gè)周期的BV單藥治療后進(jìn)行 ASCT ；未達(dá)到CMR 的患者接受研究外治療。研究中69.2%的患者（27例）達(dá)到 CMR，其中20例患者接受了 ASCT。13例患者隨后疾病復(fù)發(fā)，沒有患者在 未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的情況下死亡。該方案的1年無進(jìn)展生存（PFS ）率和總生存（OS ）率分別為 69%和100% o另一項(xiàng)II期研究探索了納 武利尤單抗（Nivo ）作為挽救治療選擇的療效。研究中 R/R cHL患者 首先接受最多 6個(gè)周期的Nivo單藥治療，達(dá)到完全緩解（CR）的患者接受ASCT，而未達(dá)到CR的患者繼續(xù)接

4、受 2個(gè)周期的Nivo-ICE 方 案治療。該治療方案的 1年P(guān)FS率和OS率分別為79%和97% o Nivo 幫助大部分受試者成功橋接后續(xù)ASCT，同時(shí)避免了傳統(tǒng)化療帶來的毒副反應(yīng)。而對(duì)于Nivo治療后未達(dá)到 CR的患者，Nivo-ICE 方案是一種療效和耐受性良好的挽救治療方案。另一種較好的挽救治療方案是帕博利珠單抗（PEM ）聯(lián)合吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、多柔比星脂質(zhì)體。 相關(guān)研究納入 39例R/R cHL患者接受該挽救方案治療，在2個(gè)或4個(gè)周期后 PET-CT檢測(cè)達(dá)到 CR的患者接受 ASCT。研究中37例患者 療效可評(píng)估，35例（95% ）患者在2個(gè)周期（n=34 ）或4個(gè)周期（n=1

5、） 治療后達(dá)到 CR，35例患者全部接受了 ASCT。經(jīng)過中位11.2個(gè)月的 隨訪，沒有患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡。BV聯(lián)合苯達(dá)莫司汀方案在R/RcHL患者，尤其是基礎(chǔ)情況較差的患者中也展現(xiàn)出了較好的療效和可 控的安全性。一項(xiàng)I期研究納入 53例患者接受了 6個(gè)周期的BV聯(lián)合 苯達(dá)莫司汀方案治療，研究中患者可在第2個(gè)周期治療完成后任何時(shí)間進(jìn)行ASCT。經(jīng)過2個(gè)周期的治療后，該聯(lián)合方案的總緩解率 （ORR ） 為92.5%，39例（74% ）患者達(dá)到 CR，40例患者在完成 2個(gè)周期 的治療后進(jìn)行 ASCT，31例患者（其中25例患者接受了 ASCT）接受 了 BV單藥的鞏固治療。中位隨訪21個(gè)月時(shí)

6、，所有患者的 2年P(guān)FS率為63%，其中接受 ASCT的患者2年P(guān)FS率為69.8%。接受 ASCT 的患者與未接受 ASCT的患者的CR持續(xù)時(shí)間相似（95%vs 94% ）。無化療挽救方案的可行性？一項(xiàng)1/11期研究中R/R cHL接受不超過4個(gè)周期的BV-Nivo 方案作為挽救治療，隨后進(jìn)行ASCT 061例接受治療的患者的 ORR達(dá)到85%， CR率為67%，其中CD30+表達(dá)水平較高的患者緩解程度更深。98%的患者在 ASCT前出現(xiàn)不良事件（AE），大部分 AE為1-2級(jí)。共67 例（74% ）患者接受了 ASCT。中位隨訪22.6個(gè)月時(shí)，所有患者的 2 年P(guān)FS率和OS率分別為 78

7、%和93%，接受 ASCT的患者2年P(guān)FS 率為91% 0 BV-Nivo 方案在R/R cHL患者中展現(xiàn)出較高的CR率和較好的耐受性，可為 R/R cHL患者帶來持久的疾病緩解。此外，該聯(lián)合 方案在年齡60歲患者中同樣展現(xiàn)出較好的療效。作為一種無化療挽救方案，BV-Nivo 方案在R/R cHL患者中的運(yùn)用值得進(jìn)一步探索。高?；颊逜SCT后的維持治療策略接近50%的患者在ASCT后復(fù)發(fā)，因此有必要對(duì) cHL患者，尤其是高危cHL患者進(jìn)行維持治療以防止或延緩疾病進(jìn)展。AETHERA研究首次證明了 ASCT后不超過16個(gè)周期的BV維持治療可為 R/RcHL患者 帶來獲益。該研究納入了 329例一

8、線治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的原發(fā)性 R/R cHL患者或結(jié)外復(fù)發(fā) R/R cHL患者，隨機(jī)分配接受BV或安慰劑的維持治療。研究結(jié)果顯示BV組患者的5年P(guān)FS率為59%，而安慰劑組為 41% ( HR : 0.521 ； 95%CI : 0.379-0.717)。雖然 67% 的患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，但90%的患者的AE得到改善或解決，并未對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。但是BV的維持治療并未帶來OS的改善，這可能是由于安慰劑組患者復(fù)發(fā)后交叉至BV組導(dǎo)致的。其他研究結(jié)果顯示，ASCT后短時(shí)間的 BV維持治療(4個(gè)周期)的2年P(guān)FS率和OS率分 別為72%和100% 。PD-1單抗也可以作為 ASCT后的維持治療選擇

9、， 其維持治療時(shí)間相比于AETHERA研究中的BV單藥可縮短 50%。一項(xiàng)II期研究評(píng)估了 30例R/R cHL患者在ASCT后接受不超過 8個(gè)周 期的PEM維持治療的療效和安全性。研究結(jié)果顯示該維持治療方案安全性可控，18個(gè)月PFS率為82%。2020年ASH大會(huì)上公布了 ASCT 后8個(gè)周期的BV-Nivo 方案維持治療的結(jié)果，該方案的18個(gè)月PFS率為92%，同時(shí)安全性可耐受。雖然相關(guān)研究結(jié)果較為出色，但有必 要繼續(xù)幵展隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證ASCT后PD-1單抗維持治療能否為R/RcHL 患者帶來獲益。異基因造血干細(xì)胞移植雖然大部分cHL患者通過一線治療和二線治療可以獲得治愈，但仍有一部分

10、患者在接受強(qiáng)化化療和ASCT后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，這部分患者的預(yù)后較差。目前常用的挽救治療方案通常為BV或PD-1單抗的單藥或聯(lián)合方案，部分多藥聯(lián)合方案（如BV、Nivo、免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab ）、新型抗體藥物偶聯(lián)物（如camidanlumabtesirine ）、新型雙特異性抗體（如 AFM13 ）和嵌合抗原受體 T細(xì)胞（CAR-T ）免疫療法近年來作為挽救治療方案也在cHL中取得一定進(jìn)展。但相關(guān)新藥、新療法只在1川期單臂小型研究中對(duì)療效進(jìn)行了評(píng)估，仍有必要幵展后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證療效。部分ASCT后復(fù)發(fā)的患者可以從非清髓方案預(yù)處理（NMAC ）或減低強(qiáng)度預(yù)處理（ RIC ）的

11、異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT ）中獲益。法國和比利時(shí)的24個(gè)中心幵展的一項(xiàng)回顧性研究，納入98例NMAC 或RIC后接受allo-HCT 的cHL患者，比較了單倍體供者（ Haplo ; n=34 ）、不全 相合無關(guān)供者（MMUD ; n=27 ）、臍帶血（CB; n=37 ）的移植結(jié) 果。Haplo組所有患者接受了非體外T細(xì)胞清除NMAC后的allo-HCT ，并接受移植后環(huán)磷酰胺（ PT-Cy ）治療。中位隨訪 31個(gè) 月時(shí)，Haplo 組患者的PFS率和OS率分別為66%和75%，與其他 兩組患者沒有差異。Haplo組患者的3-4級(jí)急性移植物抗宿主?。╝GVHD ）和慢性移植物

12、抗宿主病（cGVHD ）的累積發(fā)生率分別為3%和15%，均低于其他組。研究中所有患者的非復(fù)發(fā)死亡（NRM ）率為12% o Haplo 組患者無 GVHD-無復(fù)發(fā)生存（GRFS）率更高（CB 組和MMUD 組分別為 52%和31% ; P=0.02 ）。該研究作者表示，在缺乏HLA相合供體的情況下，非體外 T細(xì)胞清除NMAC后的allo-HCT和PT-Cy能為R/R cHL患者帶來更好的預(yù)后。對(duì)于接受allo-HCT 的cHL患者，Haplo或HLA相合親緣供體類型選擇仍存在 爭(zhēng)議。一項(xiàng)多中心回顧性研究分析了151例接受Haplo供者（n=61 ）或HLA相合親緣供者（n=90 ）的NMAC/RIC 后allo-HCT 的cHL 患者。Haplo 組患者的 OS率、復(fù)發(fā)率和 NRM 率分別為 81%、21%、 9%，與HLA相合組相比無顯著差異。供體類型對(duì)移植后 2年后的GRFS率存在顯著影響（Haplo 組和HLA相合組分別為 58%和42% ;P=0.03 ）。多變量分析顯示，與 Haplo供者相比，HLA相合親緣供 者與較低的 GRFS相關(guān)（HR : 2