2021吡格列酮對(duì)非酒精性脂肪肝臨床療效和安全性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展(全文)

1、2021 吡格列酮對(duì)非酒精性脂肪肝臨床療效和安全性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展 （全文）糖尿病是全球第四大導(dǎo)致死亡的疾病。根據(jù)國(guó)家糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2000 年全球有糖尿病患者 1.51 億，目前全球有糖尿病患者約 2.85 億， 預(yù)計(jì)到 2030 年，全球糖尿病患者將增長(zhǎng)到 5 億。糖尿病已經(jīng)不僅是發(fā)達(dá) 國(guó)家的“富貴病”，經(jīng)濟(jì)正在騰飛的發(fā)展中國(guó)家正日益成為糖尿病的“重災(zāi) 區(qū)”，目前世界糖尿病患者人數(shù)最多的前 3 位國(guó)家為中國(guó)、印度和美國(guó)。 非酒精性脂肪肝（ NASH ）是糖尿病最常見的一種合并癥， NASH 可使胰 島素敏感性降低，增加心血管危險(xiǎn)。目前尚無有效的方法治療 NASH 。研究顯示， 降糖藥吡格列酮

2、可逆轉(zhuǎn) NASH 各階段纖維化進(jìn)展， 不管患 者是否伴有糖尿病。這也為該藥物在肝臟相關(guān)并發(fā)癥高危患者臨床結(jié)局的 評(píng)估提供了理論基礎(chǔ)。此外，自噻唑烷二酮（ TZD ）類糖尿病治療藥物問 世以來，關(guān)于其副作用爭(zhēng)論不斷，特別是羅格列酮早已下架。吡格列酮是 否也具有與羅格列酮一樣的副作用？一直以來使人們關(guān)注熱點(diǎn)。本文將近 年發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行簡(jiǎn)單梳理，便于臨床應(yīng)用。1 吡格列酮的作用機(jī)制內(nèi)臟脂肪過多與慢性全身性炎癥反應(yīng)和心血管并發(fā)癥有關(guān)，并且是導(dǎo)致NASH主要原因。Kodama等1通過使用18F-氟脫氧葡萄糖（FDG ）-正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像，評(píng)估 了吡格列酮對(duì)

3、脂肪組織葡萄糖代謝的影響。該研究入選了 56 例糖耐量異 常（IGT ）或2型糖尿?。═2DM ）患者中，進(jìn)行PDG -PET和CT成像檢 查，在所有患者中測(cè)量血脂和血糖譜，以及炎性生物標(biāo)志物。這些患者被 隨機(jī)分到吡格列酮或格列美脲治療 16 周。通過 FDG 攝?。ㄒ哉Ｑ簶?biāo) 準(zhǔn)化攝取值的目標(biāo)背景比值（TBR）表示）評(píng)估內(nèi)臟脂肪組織代謝活動(dòng)。 該研究結(jié)果表明， 在基線水平， 內(nèi)臟脂肪 TBR 值高于皮下脂肪。 吡格列酮 顯著降低內(nèi)臟脂肪容積和 TBR 值；格列美脲對(duì)內(nèi)臟脂肪容積或 TBR 值沒 有影響。吡格列酮和格列美脲治療都未顯示對(duì)皮下脂肪容積和 TBR 值有任 何影響。 16 周吡格列

4、酮治療后，內(nèi)臟脂肪 TBR 的減少與高密度脂蛋白膽 固醇（ HDL-C ）水平的增加相關(guān)。 該研究發(fā)現(xiàn)， 吡格列酮降低 IGT 或 T2DM 患者內(nèi)臟脂肪容積及其代謝活動(dòng)，對(duì)內(nèi)臟脂肪的有益影響可能獨(dú)立于其降 血糖作用。一項(xiàng)研究入選了 106 例多囊卵巢綜合征（ PCOS ）女性，將其隨機(jī)分 為兩個(gè)干預(yù)組（ Arm 1 和 2）。 Arm-1 中的參與者每天接受二甲雙胍（ 500mg 兩次 /d ），而 Arm-2 中的參與者則接受二甲雙胍（ 500mg 兩 次/d ）和吡格列酮（15mg/d ），持續(xù)12周。使用ELISA法測(cè)定白介素 -6（IL-6 ）和 IL-8 的血清水平， 使用胰島素抵

5、抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估 （HOMA-IR ） 法評(píng)估胰島素抵抗。 結(jié)果顯示， 基線時(shí)， PCOS 女性的循環(huán)中 IL-6 和 IL-8 的水平顯著升高。 治療降低了兩組 IL-6 的水平， 然而， 只有聯(lián)合組的 IL-6水平顯著下降。 兩組治療后血清 IL-8 水平均有明顯下降， 兩組的 HOMA-IR 和胰島素水平也有所下降。 兩組中睪酮、 促卵泡激素和催乳素均顯著下降，兩組中黃體生成素也下降，然而，只有在聯(lián)合組中變化顯著。該研究結(jié)果 表明吡格列酮具有胰島素增敏和抗炎作用 2 。 Nwadiugwu 等3 檢索了 454 項(xiàng)研究，入選了 9 項(xiàng)研究進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)分析顯示，升高的C 反應(yīng)蛋白（CRP）

6、、腫瘤壞死因子-a TNF- a）和IL-6是糖尿病相關(guān)血管病 中最常見的炎癥指標(biāo)，而升高的 IL-10 和可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是更好結(jié)果的指標(biāo)。吡格列酮、辛伐他汀和非諾貝特可以顯著 降低炎癥事件而格列美脲或苯磷硫胺無此作用。以上研究證據(jù)提示，炎癥 活動(dòng)與糖尿病相關(guān)的血管病有關(guān)；吡格列酮可以通過抑制炎癥活動(dòng)和增加 抗炎作用改善糖尿病患者的預(yù)后。Fiorentino 等4為了確定2型糖尿?。═2DM ）患者骨骼?。⊿KLM） 線粒體功能障礙并評(píng)估吡格列酮對(duì) SKLM 線粒體蛋白質(zhì)組的影響。將參 試患者分成2組，第I組為8例正常葡萄糖耐量（NGT ）和8例T2DM 參試者。第 2

7、 組包括 24 例 NGT 和 24 例 T2DM 患者。 24 例 T2DM 患 者中， 20 例隨機(jī)接受安慰劑或吡格列酮（ 15mg/d ），為期 6 個(gè)月。治 療 6 個(gè)月后，重復(fù) SKLM 活檢。研究結(jié)果形式， 1 組的線粒體蛋白質(zhì)組 學(xué)分析顯示， T2DM 組和 NGT 組之間參與氧化代謝的幾種線粒體蛋白存 在差異表達(dá)，ATP合酶口鏈（ATP5A八電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白a亞基（ETFA）、 細(xì)胞色素 C 氧化酶亞基 VIb 亞型 1 （CX6B1） 、丙酮酸脫氫酶蛋白 X （ODPX）、二氫硫辛酰胺脫氫酶 （DLDH）、二氫硫辛酰胺-S-琥珀酰轉(zhuǎn)移酶 （DLST） 和絲裂素的 ATP 合成

8、顯著降低； 與 NGT 受試者相比， T2DM 患者的羥?；o酶 A-脫氫酶（HCDH）、3,2-反式-烯酰-CoA-異構(gòu)酶（D3D2 ）和?3,5- ? 2,4-二烯酰-CoA-異構(gòu)酶（ECH1 ）顯著上調(diào)。通過對(duì)從第 2 組獲得的 SKLM 裂解物進(jìn)行免疫印跡分析，與 NGT 受試者相比， 患有 T2DM 的受試者表現(xiàn)出較低的 ATP5A （-30%） 、 ETFA （-50%） 、 CX6B1 （-30%） ， ATP 生物合成的關(guān)鍵因素，以及結(jié)構(gòu)蛋白 mitofilin （-30%）。 T2DM 與參與三羧酸循環(huán) DLST 和 ODPX 的酶豐度降低（ -20% ）以及 HCDH 和

9、ECH1 水平升高有關(guān)，這些酶與脂肪酸分 解代謝有關(guān)（+30% ）。在接受吡格列酮治療 6 個(gè)月的 T2DM 受試者中， ATP5A 、 ETFA、 CX6B1 和 mitofilin 的 SKLM 蛋白豐度恢復(fù)。此外， 在吡格列酮治療后， HCDH 和 ECH1 的蛋白質(zhì)水平分別降低了 10% 和 15% 。該研究結(jié)果提示， T2DM 與參與氧化磷酸化的線粒體蛋白水平降低 和增加與 SKLM 中的脂肪酸分解代謝有關(guān)的大量酶。吡格列酮可改善 T2DM 患者的 SKLM 線粒體蛋白質(zhì)組學(xué)特征。2 對(duì) NASH 的作用2.1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ RCT）一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)共納入 101 例

10、患者（其中 87 例已經(jīng)確診患有 NASH ）；49%的參與者為糖尿病前期患者，51%的參與者為T2DM 患者。這些參與者被隨機(jī)分配至吡格列酮治療組（ 30mg/d ，逐漸 增至 45 mg/d ）或安慰劑治療組 8 個(gè)月?；€時(shí)，安慰劑組有 55% 的參 與者患有糖尿病，吡格列酮組有 48% 的參與者患有糖尿病。兩組 NASH 組織學(xué)證實(shí)的比例分別為 88%和 84% 。主要研究結(jié)局為在兩種不同組織 學(xué)分類中非酒精性脂肪肝病活動(dòng)性評(píng)分 （NAS ）至少降低 2 分且無肝纖維 化的惡化進(jìn)展。研究人員分別在 0、 18 和 36 個(gè)月時(shí)對(duì)參與者肝臟組織進(jìn) 行了活檢。吡格列酮治療組 NAS 改善及

11、無肝纖維化惡化比例更高，三項(xiàng) 評(píng)分（脂肪變性、炎癥和氣球樣變）均顯著改善。接受吡格列酮治療的參 與者中有 51%達(dá)到 NASH 的治愈，而對(duì)照組為 19% 。研究前 18 個(gè)月的 疾病改善一直持續(xù)到 36 個(gè)月。吡格列酮治療組和安慰劑組纖維化改善比 例分別為 39%、 25% 。在纖維化評(píng)分平均變化上， 吡格列酮較安慰劑有小 幅度改善（ ?0.5 vs 0.0 ）。雖然在前 18 個(gè)月吡格列酮較安慰劑在延緩纖 維化進(jìn)展上效果更好（纖維化比例分別為， 12% vs 28% ），但是在后 18 個(gè)月并未見疾病的進(jìn)一步改善。 盡管吡格列酮治療組相較于安慰劑組體 重輕度增加 2.5 kg ，但是兩組總

12、的不良事件發(fā)生率相似 5 。一項(xiàng) RCT 比較了托福格列凈和吡格列酮治療 T2DM 合并 NAFLD 患 者的有效性。 40 例參試者根據(jù) MRI 質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù) （MRI-PDFF） 、血 紅蛋白A1c （HbA1c）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）進(jìn)行分層，并隨機(jī)分配（1:1） 接受 20 mg 托福格列凈或 1530 mg 的吡格列酮口服，每天一次，持 續(xù) 24 周。主要終點(diǎn)是 24 周時(shí) MRI-PDFF 的絕對(duì)變化。通過MRI-PDFF 評(píng)估治療 24 周后肝臟脂肪變性的變化，研究結(jié)果顯示兩組均顯著下降（吡格列酮和托格列凈組分別為 -7.54% 和-4.12% ）。 與基線相 比，托格列凈

13、組體重在 24 周后減少了 3.6% ，而吡格列酮組體重增加了1.7% 。未發(fā)生危及生命的事件或治療相關(guān)的死亡。該研究結(jié)果提示， 吡格列酮可使肝臟脂肪變性降低 7.54% ，效果優(yōu)于托福格列凈 6。2.2 薈萃分析一項(xiàng)薈萃分析共入選了 9 項(xiàng) RCT 涉及 516 例患者，其中 5 項(xiàng)為吡格 列酮評(píng)估試驗(yàn)；其他 3 項(xiàng)涉及羅格列酮的評(píng)估。結(jié)果匯總分析顯示， TZD 類藥物治療與晚期肝纖維化改善相關(guān)。與沒有接受 TZD 類藥物治療的參 與者相比，接受 TZD 類藥物治療的參與者晚期肝硬化改善可能性高 3 倍 多（ O R=3.1 5 ）。研究次要結(jié)局為任一階段肝纖維化至少下降一個(gè)階段。 結(jié)果顯示

14、，與沒有接受 TZD 類藥物治療的參與者相比， TZD 類藥物治療 改善任一階段肝纖維化比例達(dá)到66% （OR=1.66 ）。對(duì)于不伴有糖尿病的患者，研究結(jié)果相似。與沒有接受 TZD 類藥物治療的參與者相比，晚 期纖維化改善可能性高近 3 倍（ OR=2.95 ）；任一階段肝纖維化改善比例 達(dá)到 76% （OR=1.76 ）。不過，僅發(fā)現(xiàn)吡格列酮治療與肝組織學(xué)有益變 化的相關(guān)性，羅格列酮帶來的獲益不顯著。與對(duì)照組相比，接受 TZD 類 藥物治療的參與者體重平均增加 2.7% 。 TZD 類藥物治療與下肢水腫風(fēng)險(xiǎn) 增加 2.36 倍相關(guān) 7Panunzi 等8 進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析

15、，對(duì)組織學(xué)證實(shí) 的 NASH 成年參與者進(jìn)行分析。該研究入選了 48 項(xiàng)試驗(yàn)，包括 2356 例成人，就減少 NAS 而言，最有效的治療方法是吡格列酮和 Roux-en-Y 胃旁路術(shù)（RYGB;吡格列酮：-1.50和RYGB: -1.00 ）。吡格列酮也是 治療脂肪變性和減少小葉炎癥的 XX 療法。 RYGB 是減少肝細(xì)胞氣球樣變 的最 佳治療方法，而抗氧化劑似乎最適合改善纖維化。體重指數(shù)（ BMI ） 每降低1%，NAS就會(huì)降低1.3% （3= 1.28% ）。相反，HOMA-IR 指 數(shù)降低1%使NAS降低0.3% （3=0.31% ）。被認(rèn)為有前景的治療方法， 如 elafibranor

16、 、 simtuzumab 、 selonsertib 、 cenicriviroc 、奧貝膽酸和 利拉魯肽，均未顯著減少 NAS 或肝纖維化。該研究結(jié)果提示，吡格列酮 和 RYGB 是 NASH 最有效的治療方法，抗氧化劑可能有效減少肝纖維 化，減輕體重和改善肝臟胰島素抵抗是治療 NASH 的有前途的方法。2.3 藥物間的比較一項(xiàng)薈萃分析納入了 29 項(xiàng) RCT ，涉及總共 2617 例使用格列酮（ n=8 研究）、二甲雙胍（ n=6 研究）、胰高血糖素樣肽 -1 受體激動(dòng)劑（ GLP-1 RA）（ n=6 研究）、二肽基肽酶 -4（DPP-4 ）抑制劑和或鈉 -葡萄糖協(xié)同 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 （

17、SGLT2）抑制劑（n=7研究）治療NAFLD的研究。盡管大 多數(shù)抗高血糖藥物可改善血清肝酶水平，但只有吡格列酮和利拉魯肽顯示 出改善 NAFLD 的組織學(xué)特征， 僅使用吡格列酮對(duì)肝纖維化也有輕微的有 益作用。該研究結(jié)果提示，吡格列酮可顯著改善 NAFLD 或 NASH 患者 組織學(xué)特征 9 。另一項(xiàng)薈萃分析研究了吡格列酮和三種新型抗糖尿病藥：GLP-1 RA 、SGLT2 抑制劑和 DPP-4 抑制劑治療 NAFLD 效果。該研究入 選了 26 項(xiàng)研究涉及 946 例 NAFLD 患者。 研究結(jié)果顯示， 所有四種藥物 均觀察到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)降低：吡格列酮平均差(MD )-38.4

18、1、SGLT2 抑制劑 (MD -16.17) 、GLP-1 RA (MD -27.98) 和 DPP-4 抑制 劑(MD-7.41 )。改善肝臟脂肪變性效果：吡格列酮(SMD -1.01) 和GLP-1RA (SMD-2.53) 。SGLT2 抑制劑(SMD-4.64) 和 DPP-4 (SMD-2.49) 抑制劑趨向于減少脂肪變性。該研究結(jié)果提示，吡格列酮對(duì)糖尿病和非糖尿 病 NAFLD 患者的轉(zhuǎn)氨酶和肝臟組織學(xué)均有顯著改善， 新型抗糖尿病藥物 可以改善肝酶和肝脂肪變性 10 。Song 等11 進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析來研究利拉魯肽對(duì)T2DM 患者NAFLD 的影響。該研究共納入 535 例患

19、者，與安慰劑組或?qū)φ战M相比， 利拉魯肽降低了肝臟脂肪 (LF)、 BMI (MD -1.13 )、脂蛋白，包括高密 度(MD-0.10 )和低密度脂蛋白(MD-0.26 )，糖化血紅蛋白 A1c (HbA1c)(MD-0.86 )，總膽固醇( MD - 0.34 )和甘油三酯( MD - 0.29 )。與 幾種降糖藥相比，在降低肝臟脂肪方面吡格列酮效果 XX。 Lian 等12 綜 合評(píng)價(jià)和比較各種降糖藥對(duì)合并或不合并糖尿病的 NAFLD 患者的治療效 果。該研究入選了 20 項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的合格試驗(yàn)。與其他藥物相比，吡 格列酮對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) (-8.01) 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移

20、酶 (AST) (-5.0) 水平的影響更大， 也與體重增加風(fēng)險(xiǎn)增加 (3.62)和 BMI 增 加(0.59)相關(guān)。GLP-1 RA和二甲雙胍可顯著降低 ALT (利拉魯肽：-9.36 和二甲雙胍：-2.84 ）并且可顯著降低 AST （利拉魯肽：-5.14和二甲雙胍:-2.39） 。該研究結(jié)果提示，吡格列酮可顯著改善 NAFLD 患者的肝臟和糖 代謝。 GLP1 RAs 如利拉魯肽和艾塞那肽或二甲雙胍可以聯(lián)合使用降低吡 格列酮相關(guān)的體重增加風(fēng)險(xiǎn)。3 安全性評(píng)價(jià)一項(xiàng)薈萃分析納入了 810 000 例 T2DM 患者，其中 429 000 例服用 羅格列酮， 381 000 例服用吡格列酮。經(jīng)

21、分析發(fā)現(xiàn)，與吡格列酮相比，羅 格列酮與心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加約 16% 、充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加 22%以 及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 14% 有關(guān)， 各項(xiàng)比較的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 經(jīng)計(jì)算轉(zhuǎn) 化后，相當(dāng)于在每 10 萬例接受羅格列酮治療而非吡格列酮治療的患者中， 額外增加 170 例心肌梗死、 649 例心力衰竭以及 431 例死亡。該研究結(jié) 果提示，與同類藥物吡格列酮相比，羅格列酮與心臟病發(fā)作、心力衰竭以 及死亡之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。進(jìn)一步證實(shí)了羅格列酮的心血管安 全性劣于吡格列酮 13 。Lewis 等14 進(jìn)行了一項(xiàng)膀胱癌隊(duì)列分析， 共納入 193 099 例參試者， 其中 464 例患者和

22、464 例匹配對(duì)照者進(jìn)行了病例對(duì)照分析以評(píng)估其他混 雜因素影響，另外對(duì)其中 236507 例進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列分析評(píng)估其他 10 種 癌癥（前列腺癌、乳腺癌、肺 / 支氣管癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、非霍奇金 淋巴瘤、胰腺癌、腎 /腎盂癌、直腸癌和黑色素瘤）的風(fēng)險(xiǎn)。在膀胱癌隊(duì)列 中，有 34181 例在隨訪期間接受吡格列酮治療。總體上，有 0.65% 的參 與者被診斷為膀胱癌，但并未發(fā)現(xiàn)吡格列酮使用與膀胱癌之間有明顯的相 關(guān)性( HR=1.06 )。通過病例對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)使用吡格列酮和從未使 用過吡格列酮者的膀胱癌發(fā)病率相似，分別為 19.6 和 17.5 。而在評(píng)估其 他 10 種癌癥風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列

23、分析中，有 16% 的參與者一直使用吡格列酮到隨 訪結(jié)束。吡格列酮使用與大部分癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間都沒有相關(guān)性，但前列 腺癌(HR=1.13 )、胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.41)有所增加。該研究結(jié)果提示， 吡格列酮使用與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加沒有明顯的相關(guān)性。IRIS 研究將 3876 例糖尿病前期患者隨機(jī)分配至吡格列酮組和安慰 組。骨折通過季度性面談確定。研究結(jié)果顯示，吡格列酮組 218 例參與者 共發(fā)生 376 次骨折；安慰劑組 145 例參與者共發(fā)生 225 次骨折；吡格列 酮組與安慰劑組 5 年首次骨折風(fēng)險(xiǎn)分別為 13.6%和 8.8%(HR = 1.53 )。 兩組高能量骨折風(fēng)險(xiǎn)均較低， 但低能量、

24、 需要手術(shù)或住院的非病理性骨折， 兩組風(fēng)險(xiǎn)差異為 1.6%(HR=1.45 )。研究顯示，吡格列酮組相較于安慰 劑組男性( HR=1.83 )和女性( HR=1.32 )骨折風(fēng)險(xiǎn)均增加。吡格列酮對(duì) 具體骨骼及骨骼區(qū)域并無選擇性影響； HR 從上肢骨折的 1.28 到脊柱骨折 的 2.07 不等。治療依從性上兩組均存在性別差異，吡格列酮組女性及男 性 1 年內(nèi)每天至少 30mg 的依從率分別為 64% 和 76% ；安慰劑組女性和 男性的依從率分別為 77%和 88% 。該研究結(jié)果表明，相較于安慰劑治療，15罹患腦血管病的糖尿病前期患者接受吡格列酮治療骨折風(fēng)險(xiǎn)增加Mannucci 等16 比較了降糖藥物對(duì)血糖控制、體重、低血糖、胃腸 道不良事件和生活質(zhì)量的影響。 該研究納入了符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)的