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1、載藥固體脂質(zhì)納米粒的性質(zhì)研究進(jìn)展         11-04-26 11:18:00     編輯:studa20                作者:李永吉,高佳翔,管慶霞【摘要】  固體脂質(zhì)納米粒作為一種性能優(yōu)良的新型藥物傳遞系統(tǒng),具有廣闊的發(fā)展前景。文章以國(guó)內(nèi)外具有代表性的論文為依據(jù),對(duì)固體脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)及

2、分析手段、釋藥規(guī)律進(jìn)行分析、整理、歸納,為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。 【關(guān)鍵詞】  固體脂質(zhì)納米粒; 理化特性; 釋藥規(guī)律固體脂質(zhì)納米粒(solid  lipid  nanoparticles,SLN)是20世紀(jì)90年代起發(fā)展起來(lái)以體內(nèi)可生物降解的、固體的天然或合成類脂材為藥物載體,將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)核制成粒徑約501 000 nm的亞微粒給藥系統(tǒng)1。    因SLN是用具有生理相容性和生物可降解性的固體脂質(zhì)為骨架材料所制成的納米尺度的載藥系統(tǒng),所以具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn):有良好的生理相容性,能提高難溶性藥物的溶解度;具有長(zhǎng)效緩控釋、靶向

3、的作用;適合多種途徑給藥,如靜脈注射、皮膚透皮、肺部、眼部等;有適合于工業(yè)大生產(chǎn)的生產(chǎn)方式2。因此,SLN不但綜合了聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性的優(yōu)勢(shì),又兼具了脂質(zhì)體、乳劑的毒性低、能大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn),是一種極具發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng)。1  固體脂質(zhì)納米?;窘M成   固體脂質(zhì)納米粒的主要由三大部分組成:1.1  脂質(zhì)如脂肪酸甘油脂類(包括三棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯等),脂肪酸類(如硬脂酸、棕櫚酸),類固醇類(膽固醇)及蠟類(微晶石蠟、鯨蠟醇十六酸酯)等。    脂質(zhì)對(duì)SLN的影響極其復(fù)

4、雜,脂質(zhì)分子鏈越長(zhǎng),油相粘度越高,得到的SLN粒徑相應(yīng)越大。采用單一的固體脂質(zhì),藥物在其中的溶解能力有限,使用混合脂質(zhì)時(shí),特別是液態(tài)脂質(zhì),能提高藥物的溶解度,破壞晶格排列,降低結(jié)晶度,提高載藥量3。1.2  乳化劑和助乳化劑如磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂等)、泊洛沙姆、聚山梨酯、膽酸鹽、四丁酚醛等。    乳化劑的選擇和濃度對(duì)SLN的質(zhì)量有很大影響。通常情況下,粒徑隨乳化劑用量增加而降低。與單一乳化劑相比,兩種或多種雙親性物質(zhì)的復(fù)配可以制備出物理穩(wěn)定性更高,粒徑更小的納米給藥系統(tǒng)4。1.3  藥物固體脂質(zhì)納米粒主要適合于親脂性藥物,也可將親

5、水性藥物制成脂溶性強(qiáng)的前體藥物后,再制備SLN。    目前的制備方法有很多,如高壓勻質(zhì)法5,6,微乳法7,溶劑乳化法8,薄膜超聲分散法9,10 ,高溫乳化低溫固化法(李厚麗.槲皮素的服固體脂質(zhì)納米粒制劑的研究.山東大學(xué)碩士論文,2008),劑擴(kuò)散法11,熔融超聲法12等常用的制備方法。此外還可根據(jù)各方法的優(yōu)缺點(diǎn),將其配合使用。2  固體脂質(zhì)納米粒的理化特性及分析手段2.1  粒徑大小,形態(tài)及Zeta電位的測(cè)定2.1.1  粒徑大小及分析手段粒徑大小是SLN最重要的表征,粒徑大小直接決定其用途,穩(wěn)定性。因此其檢測(cè)手段變得尤為重要。激光

6、衍射(1aser diffraction,LD)和光子相關(guān)光譜(photon correlation spectroscopy,PCS)是日常檢測(cè)SLN粒徑最強(qiáng)大的手段,通常將二者聯(lián)合起來(lái)使用。PCS是通過(guò)粒子移動(dòng)所引起的散射光強(qiáng)度的波動(dòng)程度來(lái)計(jì)算粒子大小,靈敏度較高,測(cè)量范圍從幾納米到3 m左右,因此測(cè)量的范圍有限,對(duì)于大粒子則無(wú)法檢測(cè)出。而LD的測(cè)量范圍較廣,一般適用于幾個(gè)納米到毫米級(jí),主要通過(guò)測(cè)量粒子輻射時(shí)的衍射角來(lái)計(jì)算粒子大小。與PCS法相比,雖然LD測(cè)量范圍較寬,但對(duì)小粒子的靈敏度不高。這兩種方法對(duì)非球形顆粒的檢測(cè)準(zhǔn)確度都不能夠保證。而近年發(fā)展起來(lái)的偏光強(qiáng)度差式散射法(PIDS)大大

7、提高了LD測(cè)量小粒子特別是非球形粒子時(shí)的靈敏度和準(zhǔn)確度13。2.1.2  納米粒的形態(tài)及分析手段SLN的外觀形態(tài)一般采用透射電子顯微鏡(transmission electron microscopy,TEM)或掃描電子顯微鏡(scanning electron microscopy,SEM)照相后進(jìn)行直觀觀察。方法是取敷有支撐網(wǎng)的銅網(wǎng)沾取少量已經(jīng)稀釋好的納米混懸液在銅網(wǎng)上停留片刻,然后浸于磷鎢酸染色劑中染色,用濾紙吸走多余的液體,自然干燥后置于電子顯微鏡下觀察,拍照。因?yàn)殒u為重金屬,電子束不能穿透,所以未被染色的部分在電子顯微鏡下觀察時(shí)呈淺色,被染色的部分在電子顯微鏡下觀察時(shí)呈深色

8、。成形的納米粒一般為圓形或橢圓形,外觀圓整。2.1.3  Zeta電位及分析手段Zeta電位與納米粒體系的穩(wěn)定性密切相關(guān),可以預(yù)測(cè)納米粒體系的穩(wěn)定性。一般來(lái)說(shuō),高Zeta電位體系由于電荷間的排斥作用,粒子不易發(fā)生聚集。使用空間穩(wěn)定劑,溶液pH值的改變或稀釋SLN分散體時(shí),均會(huì)影響Zeta電位的值。Zeta電位儀通過(guò)測(cè)定樣品在電場(chǎng)中的泳動(dòng)速度來(lái)間接計(jì)算Zeta電位值,同時(shí)可得到樣品的多分散指數(shù)值(PI)。一般來(lái)說(shuō),穩(wěn)定的SLN水分散體系Zeta電位的絕對(duì)值在30mv左右。2.2  結(jié)晶度和脂質(zhì)多晶型分析脂質(zhì)的結(jié)晶程度和多晶轉(zhuǎn)變特征與藥物的包封和釋放速率緊密相關(guān)。SLN分散體系

9、中通常包括多種晶型,按不同結(jié)晶形式可分為過(guò)冷態(tài)、型、型、型,并按上述順序,熱力學(xué)穩(wěn)定性和脂質(zhì)填充密度逐漸上升,藥物包封率逐漸下降。在貯存過(guò)程中晶型發(fā)生轉(zhuǎn)化,生成了大量的穩(wěn)定晶型,晶型結(jié)構(gòu)趨向于單一,導(dǎo)致體系黏度逐漸增大,使粒子表面積增加,而體系中的表面活性劑分子流動(dòng)性差、濃度低,不足以覆蓋新增的表面積,加之外界不穩(wěn)定因素使粒子動(dòng)能增加,粒子之間碰撞增多,粒子發(fā)生聚集長(zhǎng)大而產(chǎn)生凝膠。減小粒徑、加入乳化劑可長(zhǎng)時(shí)間延遲脂質(zhì)的結(jié)晶和多晶型轉(zhuǎn)變。    其中差示掃描量(diferential scanning calorimetry,DSC)和X-線衍射法被廣泛用于研究脂質(zhì)

10、形態(tài)。DSC是在程序控制溫度下測(cè)量輸給試樣和參比物的功率差與溫度關(guān)系的一種技術(shù),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是熱轉(zhuǎn)變溫度和峰面積,應(yīng)用于SLN的原理是脂質(zhì)的晶型不同,則熔點(diǎn)不同,熔化焓也不同,用于測(cè)定脂質(zhì)結(jié)晶度和各晶型的相變特征。此外,紅外和拉曼分光光度法也可用于觀測(cè)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)特性和SLN分散體性質(zhì)的檢查13。2.3  多種膠體結(jié)構(gòu)的共存和動(dòng)力學(xué)觀察SLN分散體中通常存在多種膠體結(jié)構(gòu),如膠束、脂質(zhì)體、混合膠束、過(guò)冷態(tài)、藥物的納米顆粒等。僅描述幾種膠態(tài)是不足以表征膠態(tài)脂質(zhì)分散體結(jié)構(gòu)的,因?yàn)榫退幬锏姆€(wěn)定性和藥物的釋放來(lái)說(shuō),膠態(tài)之間是動(dòng)態(tài)變化,所以應(yīng)對(duì)不同膠態(tài)分配過(guò)程的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行深入研究。但由于它們的大小與SL

11、N相似,如果使用靈敏度較低的PCS,在定性和定量方面都存在著一定的困難(聶慶.載藥固體脂質(zhì)納米粒的制備及性質(zhì)研究.同濟(jì)大學(xué)碩士論文,2006)。核響應(yīng)技術(shù),核磁共振法(nuclear magnetic resonance,NMR)和電子自旋共振法(electron spin resonance,ESR)是研究膠體脂類分散系中納米粒特性和動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象的有力工具,并在檢測(cè)過(guò)程中不會(huì)破壞樣品,可重復(fù)檢測(cè),具有較高的靈敏度,可同時(shí)檢測(cè)各種不同的膠體結(jié)構(gòu),是用于觀察SLN分散體動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象和檢測(cè)膠體系統(tǒng)性質(zhì)的有效手段12。     11-04-26 11:18:00

12、    編輯:studa203  固體脂質(zhì)納米粒釋藥規(guī)律的研究3.1  影響固體脂質(zhì)納米粒載藥量的因素3.1.1  獲得高載藥量的先決條件是藥物在脂質(zhì)熔融物中有足夠大的溶解度,一般可通過(guò)加增某些溶劑來(lái)增加藥物在脂質(zhì)熔融物中的溶解度,某些脂質(zhì)如甘油單酯和雙酯,可以促進(jìn)藥物的溶解。3.1.2  脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定脂質(zhì)載藥量的重要因素,這是因?yàn)榻Y(jié)晶性良好的脂質(zhì)會(huì)形成嚴(yán)密完美的晶格,這樣容易導(dǎo)致藥物的溢出,而復(fù)雜的脂質(zhì)如甘油單酯、甘油雙酯和甘油三酯混合物含有不同長(zhǎng)度的脂肪酸鏈,它們可以形成大量缺陷的晶格,從而具有可以容納

13、更多藥物的空間。因此脂質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)決定在脂質(zhì)晶體形成過(guò)程中,藥物是被排除在晶體之外還是被包封在晶體里。通過(guò)NMR、X-射線衍射和其它新技術(shù)深入了解脂質(zhì)的各方面性質(zhì),可以幫助我們獲得載藥量更高的SLN。3.1.3  多晶型脂質(zhì)的晶型也是決定載藥量的一個(gè)重要因素。納米粒中脂質(zhì)的晶型和常規(guī)狀態(tài)下不太一樣。納米粒中脂質(zhì)結(jié)晶部分為構(gòu)型,而常規(guī)狀態(tài)下的結(jié)晶大部分為構(gòu)型,并很快轉(zhuǎn)變?yōu)闃?gòu)型,脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶型后,晶格變得比較完整,包封藥物的效率變得很低。通過(guò)調(diào)節(jié)溫度或減少SLN中的水分,促使納米粒中晶體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變,使其晶型由變?yōu)?,促使藥物釋放,從而把一個(gè)普通的SLN變成一個(gè)緩釋的藥物載體系統(tǒng)。3.

14、2  固體脂質(zhì)納米粒釋藥機(jī)制藥物在SLN中的分布主要由藥物的性質(zhì)、脂質(zhì)材料性質(zhì)、表面活性劑濃度和工藝參數(shù)決定的。分布模式大概有3種14,15:3.2.1  固態(tài)溶液冷勻法沒(méi)有采用表面活性劑或采用對(duì)藥物沒(méi)有增溶作用的表面活性劑,制得的脂質(zhì)納米粒是一種固態(tài)溶液(即藥物小分子形式分散于脂質(zhì)基質(zhì)中)。3.2.2  核一殼結(jié)構(gòu),藥物富集于殼中當(dāng)藥物的沉淀速度小于脂質(zhì)結(jié)晶的速度,這時(shí)會(huì)形成一個(gè)藥物富集的殼,藥物濃集于外層。3.2.3  核一殼結(jié)構(gòu),藥物富集于核中藥物溶解在脂質(zhì)熔融物中的量達(dá)到或接近于它的飽和藥物量時(shí),冷卻時(shí)藥物的沉淀先于脂質(zhì)的結(jié)晶,就會(huì)形成一個(gè)藥物富

15、集的核,納米乳的冷卻會(huì)導(dǎo)致藥物在脂質(zhì)中產(chǎn)生的過(guò)飽和現(xiàn)象,進(jìn)而藥物先于脂質(zhì)沉淀下來(lái),進(jìn)一步的冷卻會(huì)使脂質(zhì)重新結(jié)晶,包圍含藥的核形成膜的結(jié)構(gòu),藥物濃集于內(nèi)核。    在脂質(zhì)納米粒釋放規(guī)律研究中遇到的主要問(wèn)題是藥物的突釋問(wèn)題。納米粒粒徑對(duì)藥物釋放的影響很小,藥物釋放曲線形狀主要受制備材料和制備條件的影響,藥物突釋的程度可以通過(guò)制備過(guò)程中的溫度和表面活性劑的濃度來(lái)調(diào)節(jié),溫度增加或表面活性劑濃度的增大會(huì)使藥物的突釋效應(yīng)增強(qiáng)。室溫下制備納米??梢员苊馑幬飶乃嗟接拖嗟姆磸?fù)分配過(guò)程,因此藥物的突釋效應(yīng)很小。SLN降解速度取決于所用脂質(zhì)材料和表面活性劑的性質(zhì)。脂肪鏈越長(zhǎng),降解速度

16、越慢;表面活性劑既可以加速脂質(zhì)降解,也可由于立體穩(wěn)定作用延緩脂質(zhì)降解。因此,選擇合適的脂質(zhì)材料和表面活性劑是獲得具有適宜降解速度和釋藥速度SLN的關(guān)鍵(聶慶.載藥固體脂質(zhì)納米粒的制備及性質(zhì)研究.同濟(jì)大學(xué)碩士論文,2006)。4  討論   SLN做為極具發(fā)展前景的給藥系統(tǒng),具有相容性好、毒性低、緩釋、靶向性、穩(wěn)定、安全等突出的優(yōu)點(diǎn),具有極高的應(yīng)用價(jià)值。但目前SLN還處于研究階段,存在載藥量相對(duì)較低、親水性藥物包封率低、凝膠化、多種膠體粒子共存、貯藏過(guò)程中穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)。SLN的載藥量一般只有15,采用單一的固體脂質(zhì)作為載體材料時(shí),藥物在其中的溶解能力有限并且晶格的

17、有序性相對(duì)較高,易將藥物排出,載藥量降低。而使用混合脂質(zhì)作為載體材料時(shí),藥物的溶解度增加且降低結(jié)晶度,打破晶格的有序性,提高載藥量,但易形成過(guò)冷態(tài),影響緩釋效果。因此尋求新型優(yōu)質(zhì)的載體材料是解決這一矛盾的關(guān)鍵。此外,多數(shù)方法得到的可以穩(wěn)定存在的SLN粒徑均在100nm以上。應(yīng)用于口服和靜脈注射等傳統(tǒng)給藥方式可滿足需要,但若用于透皮給藥等特殊給藥系統(tǒng)或與生物基因工程技術(shù)結(jié)合,還達(dá)不到要求。如何在保持SLN穩(wěn)定性的同時(shí),繼續(xù)減小粒徑至一個(gè)新的水平,將可能成為今后新的研究目標(biāo)。【參考文獻(xiàn)】  1Mehnert W, Mader K. Solid lipid nanoparticles:pr

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