九、化學(xué)制劑臨床前藥效學(xué)與安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、九、化學(xué)制劑臨床前藥效學(xué)與安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）的有關(guān)要求，參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合化學(xué)制劑的特點(diǎn)，制訂本技術(shù)指導(dǎo)原則。其目的是指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)制劑的臨床前藥效學(xué)與安全性研究，明確免報(bào)該項(xiàng)研究資料的條件及范圍，為化學(xué)制劑臨床前有效性、安全性評(píng)價(jià)提供明確統(tǒng)一的研究技術(shù)要求。（一）一般要求1.實(shí)驗(yàn)管理 根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法，藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP)。2.研究機(jī)構(gòu)條件研究機(jī)構(gòu)必須是已在國(guó)內(nèi)外相關(guān)機(jī)構(gòu)注冊(cè)（或備案）、從事藥品安全性、有效性評(píng)價(jià)的具有法人資格

2、的機(jī)構(gòu)。應(yīng)具有相關(guān)研究領(lǐng)域的設(shè)施設(shè)備及相關(guān)資質(zhì)。3.實(shí)驗(yàn)環(huán)境應(yīng)與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用單位必須是已經(jīng)取得相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證的單位。4.研究人員資質(zhì)所有參加研究的人員必須接受過相關(guān)領(lǐng)域的正規(guī)訓(xùn)練，其項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須是相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的副高職稱及以上的人員。5.試驗(yàn)樣品/對(duì)照藥物要求臨床前藥效學(xué)與安全性研究試驗(yàn)所用樣品，應(yīng)當(dāng)采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。應(yīng)提供所用溶媒和/或輔料的批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)廠家。對(duì)照藥物原則上應(yīng)采用已上市的、適應(yīng)癥相同

3、或類似且療效公認(rèn)的藥物。6.試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)符合隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)的原則。7.具體問題具體分析 化學(xué)制劑情況復(fù)雜，本指導(dǎo)原則不可能涵蓋化學(xué)制劑臨床前安全性與有效性研究的全部實(shí)際情況，在進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)遵循“具體問題具體分析”的原則。（二）不同類型制劑的研究技術(shù)要求化學(xué)制劑臨床前藥效學(xué)與安全性研究?jī)?nèi)容應(yīng)根據(jù)申報(bào)品種的立題依據(jù)、臨床意義和定位、處方來源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。研究?jī)?nèi)容應(yīng)以能夠科學(xué)、合理、充分地評(píng)價(jià)制劑的臨床前有效性與安全性為原則。在具體進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)可參照以下要求進(jìn)行。1.減免條件及范圍已有同品種獲得制劑批準(zhǔn)文號(hào)的化學(xué)制劑，可免報(bào)注冊(cè)申報(bào)資料13、14、15。2

4、.口服制劑（1）藥效學(xué)研究對(duì)于化學(xué)制劑，如擬申報(bào)新的臨床適應(yīng)癥，改變?cè)o藥途徑或吸收部位、輔料等對(duì)藥物的生物利用度有明顯影響的，改變用藥劑量與用藥周期，均應(yīng)提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料以支持?jǐn)M申請(qǐng)的內(nèi)容。對(duì)于新復(fù)方制劑，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥效學(xué)研究及提供上市類同品種的相關(guān)文獻(xiàn)資料。研究?jī)?nèi)容包括組方篩選、藥效學(xué)研究、主要藥效學(xué)研究的拆方試驗(yàn)等，以支持復(fù)方制劑的臨床前有效性。（2）毒理學(xué)研究對(duì)于化學(xué)制劑，在不改變給藥途徑或吸收部位、輔料，不增加用藥劑量與用藥周期，也不用于特殊人群（包括嬰幼兒、兒童、妊娠期哺乳期婦女）時(shí)，可報(bào)送相應(yīng)的文獻(xiàn)資料。對(duì)于改變給藥途徑或吸收部位、輔料，增加用藥劑量與用藥周期等可能

5、增加用藥安全風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)提供毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。改變臨床使用人群為特殊人群（包括嬰幼兒、兒童、妊娠期哺乳期婦女）時(shí)，還應(yīng)提供其他相關(guān)的安全性研究試驗(yàn)資料、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。對(duì)于新復(fù)方制劑，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的毒理學(xué)研究及提供上市類同品種的相關(guān)文獻(xiàn)資料。研究?jī)?nèi)容包括急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，必要時(shí)還需進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)、藥物相互作用和其他相關(guān)的安全性研究試驗(yàn)。3.外用制劑一般應(yīng)進(jìn)行皮膚或黏膜的刺激性試驗(yàn)與皮膚過敏性試驗(yàn)。對(duì)于可能應(yīng)用于破損皮膚或破損粘膜的制劑，還應(yīng)進(jìn)行破損皮膚或粘膜的單次或多次刺激性試驗(yàn)。皮膚過敏試驗(yàn)可采用豚鼠Buehler（BT）等試驗(yàn)，以預(yù)測(cè)受試制劑潛在的過敏性。（1）藥

6、效學(xué)研究對(duì)于化學(xué)制劑，如擬申報(bào)新的臨床適應(yīng)癥，改變?cè)o藥途徑或吸收部位、輔料等對(duì)藥物的透皮吸收、生物利用度有影響的，改變用藥劑量與用藥周期，均應(yīng)提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料以支持?jǐn)M申請(qǐng)的內(nèi)容。對(duì)于新復(fù)方制劑，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥效學(xué)研究及提供上市類同品種的相關(guān)文獻(xiàn)資料。研究?jī)?nèi)容包括組方篩選、藥效學(xué)研究、主要藥效學(xué)研究的拆方試驗(yàn)等，以支持復(fù)方制劑的臨床前有效性。（2）毒理學(xué)研究對(duì)于化學(xué)制劑，在不改變給藥途徑或吸收部位、輔料，不增加用藥劑量與用藥周期，也不用于特殊人群（包括嬰幼兒、兒童、妊娠期哺乳期婦女）時(shí)，可只進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、皮膚或黏膜的刺激性試驗(yàn)、皮膚過敏性試驗(yàn)。對(duì)于改變給藥途徑或吸收部位、輔料，

7、增加用藥劑量與用藥周期等可能增加用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)提供毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。改變臨床使用人群為特殊人群（包括嬰幼兒、兒童、妊娠期哺乳期婦女）時(shí)，還應(yīng)提供其他相關(guān)的安全性研究試驗(yàn)資料、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。對(duì)于新復(fù)方制劑，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的毒理學(xué)研究及提供上市類同品種的相關(guān)文獻(xiàn)資料。研究?jī)?nèi)容包括急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、皮膚或黏膜的刺激性試驗(yàn)及皮膚過敏性試驗(yàn)等。必要時(shí)還需進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)、藥物相互作用和其他相關(guān)的安全性研究試驗(yàn)。4.注射制劑申報(bào)化學(xué)注射制劑品種，參照新藥的注射劑相關(guān)研究技術(shù)要求進(jìn)行試驗(yàn)研究，提供申報(bào)資料及文獻(xiàn)資料。（三）基本內(nèi)容1.藥效學(xué)預(yù)測(cè)藥物療效的重要手段就是圍繞其擬定

8、的臨床適應(yīng)癥展開系列藥效學(xué)評(píng)價(jià)。藥效學(xué)評(píng)價(jià)的方法應(yīng)該遵照公認(rèn)的或經(jīng)驗(yàn)證后的方法、模型。根據(jù)藥效學(xué)研究結(jié)果判定藥物的作用強(qiáng)弱及主要作用特點(diǎn)，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)參考。（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠、小鼠應(yīng)為清潔級(jí)以上的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，家兔及豚鼠等動(dòng)物應(yīng)為普通級(jí)及以上動(dòng)物。提供單位必須是已經(jīng)取得相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)合格證的單位。（2）動(dòng)物模型藥效學(xué)評(píng)價(jià)盡量采用整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，盡量采用與臨床適應(yīng)癥相似或相近的成熟的疾病模型。根據(jù)藥物作用特點(diǎn)選擇相應(yīng)的動(dòng)物模型，鼓勵(lì)創(chuàng)新，但應(yīng)有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。應(yīng)圍繞制劑的臨床適應(yīng)癥選擇最具代表性的2個(gè)（含2個(gè)）以上動(dòng)物模型，對(duì)制劑的藥效進(jìn)行評(píng)價(jià)。（3）組別設(shè)置至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，同時(shí)還應(yīng)設(shè)

9、溶媒組以及已證明模型成功的陽(yáng)性藥物組。必要時(shí)須設(shè)正常對(duì)照組。每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。（4）檢測(cè)指標(biāo)選擇檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)與其臨床適應(yīng)癥相匹配，且所檢測(cè)的指標(biāo)應(yīng)能進(jìn)行定量或半定量。（5）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有結(jié)果均應(yīng)選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，并科學(xué)表述。（6）結(jié)果表述應(yīng)選擇合適的圖、表進(jìn)行表示，病理觀察應(yīng)有相應(yīng)的病理照片佐證。（7）討論對(duì)結(jié)論應(yīng)有簡(jiǎn)略的討論，簡(jiǎn)要說明檢測(cè)指標(biāo)與疾病的關(guān)系，初步闡明藥物的作用特點(diǎn)。2.臨床前安全性研究（1）急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)是研究動(dòng)物一次或24小時(shí)內(nèi)多次接受一定劑量的受試藥后，在一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。其主要目的可以概括為以下5個(gè)方面：了解受試藥急性毒性的強(qiáng)度、為藥

10、效學(xué)研究提供劑量參考、為臨床毒副反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及解救提供參考依據(jù)、為長(zhǎng)期毒性、蓄積毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù)以及用于質(zhì)量控制等。急性毒性試驗(yàn)處在藥物毒理研究的早期階段，對(duì)闡明藥物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意義。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般采用12種種屬的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行，推薦使用小鼠或大鼠，雌雄各半，如臨床為單性別用藥，則可采用相對(duì)應(yīng)的單一性別的動(dòng)物。對(duì)于所用的動(dòng)物數(shù)，應(yīng)根據(jù)動(dòng)物的種屬和研究目的來確定。動(dòng)物數(shù)應(yīng)符合試驗(yàn)方法及其結(jié)果分析評(píng)價(jià)的需要。動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求（清潔級(jí)或SPF級(jí)），來源、品系、遺傳背景清楚，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證。通常采用健康成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。如果受試物擬用于兒童，建議考慮

11、采用幼年動(dòng)物。動(dòng)物初始體重不應(yīng)超過或低于平均體重的20。試驗(yàn)分組除設(shè)受試物的不同劑量組外，還應(yīng)設(shè)空白和或溶媒對(duì)照組。給藥途徑一般應(yīng)與擬臨床給藥途徑一致，如不采用擬臨床途徑給藥，必須充分說明理由。經(jīng)口給藥前應(yīng)禁食不禁水16小時(shí)。 給藥劑量水平總體上，給藥劑量應(yīng)從未見毒性劑量到出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（危及生命的）劑量。不同動(dòng)物和給藥途徑下的最大給藥容量可參考相關(guān)文獻(xiàn)及實(shí)際情況來確定。觀察期限一般為14天，如果毒性反應(yīng)出現(xiàn)較慢，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間，如觀察時(shí)間不足14天，應(yīng)充分說明理由。觀察的間隔和頻率應(yīng)適當(dāng)，以便能觀察到毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間及其恢復(fù)時(shí)間、動(dòng)物死亡時(shí)間等。觀察指標(biāo)觀察的指標(biāo)包括一般指標(biāo)（如動(dòng)物外觀

12、、行為、對(duì)刺激的反應(yīng)、分泌物、排泄物等）、動(dòng)物死亡情況（死亡時(shí)間、瀕死前反應(yīng)等）、動(dòng)物體重變化（給藥前、試驗(yàn)結(jié)束處死動(dòng)物前各稱重一次，觀察期間可多次稱重）等。記錄所有的死亡情況、出現(xiàn)的癥狀，以及癥狀起始的時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間等。對(duì)瀕死及死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)進(jìn)行大體解剖，其他動(dòng)物在觀察期結(jié)束后進(jìn)行大體解剖，當(dāng)發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)，則對(duì)改變的器官進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。結(jié)果處理和分析 根據(jù)所觀察到的各種反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間等，分析各種反應(yīng)在不同劑量時(shí)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度。根據(jù)觀察結(jié)果歸納分析，判斷每種反應(yīng)的劑量-反應(yīng)及時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系。急性毒性試驗(yàn)一般測(cè)定LD50或最大給藥量。

13、判斷出現(xiàn)的各種反應(yīng)可能涉及的組織、器官或系統(tǒng)等。根據(jù)大體解剖中肉眼可見的病變和組織病理學(xué)檢查的結(jié)果，初步判斷可能的毒性靶器官。如組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。組織病理學(xué)檢查報(bào)告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。根據(jù)不同劑量組各種毒性反應(yīng)及發(fā)生率、動(dòng)物死亡情況等，確定動(dòng)物對(duì)受試物的毒性反應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度。說明所使用的計(jì)算方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，必要時(shí)提供所選用方法合理性的依據(jù)。 應(yīng)根據(jù)急性毒性試驗(yàn)結(jié)果，提示在其他安全性試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、質(zhì)量控制方面應(yīng)注意的問題；同時(shí)，結(jié)合其他安全性試驗(yàn)、有效性試驗(yàn)及質(zhì)量可控性試驗(yàn)結(jié)果權(quán)衡利弊，分析受試物的開發(fā)前景。（2）長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

14、是重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)的總稱，描述動(dòng)物重復(fù)接受受試物后的毒性特征，它是非臨床安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。其主要目的應(yīng)包括以下5個(gè)方面：預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、劑量-反應(yīng)和時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系、可逆性等；推測(cè)受試物重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織；預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍；提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)；為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考信息。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物推薦采用嚙齒類動(dòng)物如大鼠，必要時(shí)采用非嚙齒類動(dòng)物如犬，所用動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)藥物非臨床安全性研究的要求（清潔級(jí)或SPF級(jí)）。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)一般選擇健康、體重均勻的動(dòng)物，雌性應(yīng)未孕。原則上，動(dòng)物應(yīng)雌雄各半。

15、當(dāng)臨床擬用于單性別時(shí)，可采用相應(yīng)性別的動(dòng)物。應(yīng)根據(jù)研究期限的長(zhǎng)短和受試物的使用人群范圍確定動(dòng)物的年齡。一般情況下，大鼠為69周齡。每組動(dòng)物的數(shù)量應(yīng)能夠滿足試驗(yàn)結(jié)果的分析和評(píng)價(jià)的需要。一般大鼠可為雌、雄各1030只。 給藥途徑原則上應(yīng)與臨床擬用藥途徑相同。如選擇其他的給藥途徑，應(yīng)說明理由。給藥頻率原則上應(yīng)每天給藥，且每天給藥時(shí)間相同。試驗(yàn)周期長(zhǎng)（3個(gè)月或以上）者，也可采取每周給藥6天。特殊類型的受試物由于其毒性特點(diǎn)和臨床給藥方案等原因，應(yīng)根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)給藥頻率。 給藥期限長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給藥期限的長(zhǎng)短，通常與擬定的臨床療程長(zhǎng)短、臨床適應(yīng)癥、用藥人群相關(guān)，應(yīng)充分考慮預(yù)期臨床的實(shí)際療程。 當(dāng)受試

16、物預(yù)期會(huì)長(zhǎng)期使用，或用于反復(fù)發(fā)作性疾病等而需經(jīng)常反復(fù)給藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行大鼠6個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。當(dāng)臨床適應(yīng)癥有若干項(xiàng)的，應(yīng)按照臨床最長(zhǎng)療程的臨床適應(yīng)癥來確定長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限。如臨床給藥需采用多個(gè)療程，療程之間間隔時(shí)間不足以使受試物可能對(duì)機(jī)體組織器官造成的損害恢復(fù)，則需按多個(gè)療程的時(shí)間之和作為參照的臨床療程；如療程間隔時(shí)間基本可判斷足以使受試物可能對(duì)機(jī)體組織器官造成的損害恢復(fù)，則可按單個(gè)療程的時(shí)間作為參照的臨床療程。 給藥劑量一般情況下，至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組和溶媒或賦形劑對(duì)照組，必要時(shí)還需設(shè)立空白對(duì)照組和/或陽(yáng)性對(duì)照組。低劑量組原則上應(yīng)高于動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)的等效劑量或預(yù)期的臨床治療劑量的等效劑量。

17、高劑量組原則上應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，甚至可引起少量動(dòng)物死亡。在高、低劑量之間至少應(yīng)再設(shè)一個(gè)中劑量組。若受試物在飲食或飲水中給予時(shí)，應(yīng)能充分保證受試物的均一性、穩(wěn)定性和定量攝入，提供相關(guān)的檢測(cè)報(bào)告，并應(yīng)根據(jù)動(dòng)物生長(zhǎng)和體重的變化情況而調(diào)整在飲食或水中的劑量。局部給藥時(shí)，應(yīng)盡可能保證給藥劑量的準(zhǔn)確性及與局部充分接觸的時(shí)間。觀察指標(biāo)一般狀況觀察：在試驗(yàn)期間，應(yīng)觀察動(dòng)物外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸、糞便、攝食量、體重、給藥局部反應(yīng)。血液學(xué)指標(biāo)：血液學(xué)指標(biāo)應(yīng)觀察紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類、血小板計(jì)數(shù)、凝血時(shí)間等。血液生化

18、學(xué)指標(biāo)：血液生化學(xué)指標(biāo)應(yīng)觀察天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、總膽固醇等。組織病理學(xué)檢查：當(dāng)所用動(dòng)物為非嚙齒類動(dòng)物時(shí)，應(yīng)對(duì)所有劑量組、所有動(dòng)物的器官和組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。當(dāng)所用動(dòng)物為嚙齒類動(dòng)物時(shí)，應(yīng)對(duì)高劑量組和對(duì)照組的器官和組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，如果高劑量組出現(xiàn)組織病理學(xué)變化時(shí)，更低劑量組也應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查以確定劑量-反應(yīng)關(guān)系。若在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)器官和組織有肉眼可見的病理變化時(shí)，應(yīng)對(duì)此臟器或組織進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查。應(yīng)注意對(duì)臟器和組織的標(biāo)本取材保存。高劑量組發(fā)現(xiàn)有異常病變時(shí)，應(yīng)對(duì)保存的更低劑量組的相應(yīng)臟器、組織標(biāo)本進(jìn)行檢查。如發(fā)

19、現(xiàn)有異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。組織病理學(xué)檢查報(bào)告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。 病理指標(biāo)應(yīng)盡量檢測(cè)多臟器，但如有合理的理由說明所申報(bào)的化學(xué)制劑有一定的安全性，所檢查的臟器和組織可減少為：心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸、大腸、垂體、脊髓、骨髓、淋巴結(jié)、膀胱、睪丸、附睪、子宮、卵巢、胸腺、腎上腺及給藥局部組織等。除必需的檢測(cè)指標(biāo)外，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)，有針對(duì)性地增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)。觀察指標(biāo)的時(shí)間和次數(shù)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)期限的長(zhǎng)短和受試物的特點(diǎn)而確定試驗(yàn)期間觀察指標(biāo)的時(shí)間和次數(shù)，原則上應(yīng)盡早、及時(shí)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。 試驗(yàn)前，嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)進(jìn)行適應(yīng)性觀察5天，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行外觀體征、行為活動(dòng)、攝食量和體重檢查。此外