DNA損傷修復(fù)機制

1、DNA 損傷與DNA 突變 DNA在復(fù)制時產(chǎn)生錯配，病毒基因整合，某些物在復(fù)制時產(chǎn)生錯配，病毒基因整合，某些物化因子如紫外光、電離輻射和化學(xué)誘變等，都化因子如紫外光、電離輻射和化學(xué)誘變等，都可能使可能使DNA的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變。從而引起。從而引起生物突變，甚至導(dǎo)致死亡生物突變，甚至導(dǎo)致死亡。 主要形式有：自發(fā)性損傷物理因素引起的損傷化學(xué)因素引起的損傷 DNA存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護信息，因此維護DNA分子的完整性對細胞分子的完整性對細胞至關(guān)重要。但是，至關(guān)重要。但是，DNA復(fù)制的真實性受到復(fù)制的真實性受到很多潛在危險，或是來自很多潛在危險

2、，或是來自DNA復(fù)制自身的復(fù)制自身的錯誤，或是由于環(huán)境影響。在長期進化過錯誤，或是由于環(huán)境影響。在長期進化過程中，活細胞形成了各種酶促系統(tǒng)來修復(fù)程中，活細胞形成了各種酶促系統(tǒng)來修復(fù)或糾正偶然發(fā)生的或糾正偶然發(fā)生的DNA復(fù)制錯誤或損傷。復(fù)制錯誤或損傷。修復(fù)系統(tǒng)可以說是修復(fù)系統(tǒng)可以說是DNA的一種安全保障系的一種安全保障系統(tǒng)。統(tǒng)。 光復(fù)活修復(fù)機制 切除修復(fù) 錯配修復(fù) 復(fù)制后的修復(fù)重組修復(fù) SOS修復(fù) 紫外線可造成彼此相鄰的嘧啶堿基形成二聚體（嘧啶二聚體會減弱了雙鏈之間氫鍵作用，引起了DNA變形。如果生物體內(nèi)修復(fù)系統(tǒng)失靈，則細胞走向死亡），該二聚體可被一種光裂解酶打開，恢復(fù)到正常堿基狀態(tài)。 （1）切

3、除修復(fù) 切除修復(fù)是在DNA內(nèi)切酶，DNA外切酶，DNA連接酶等共同作用下，將DNA分子受損傷部分切除，并以完整的一條鏈為模板，合成切除的部分使DNA恢復(fù)到正常結(jié)構(gòu)的過程。 UvaA識別損傷部位，與UvaB結(jié)合 UvaA釋放， UvaC結(jié)合 UvaC在損失部位的兩側(cè)切割DNA UvaD解開DNA雙鏈，使損傷部位DNA單鏈脫離 Deformation of DNA UvaA UvaB UvrA recognizes damage & binds with UvrB UvaC UvaB UvrA released; UvrC binds UvaC UvaB UvrC nicks DNA on

4、 both sides of damage Uva D UvrD unwinds region Fig. 21- The Uvr sistem operates in stages in which UvrAB recognizes damage, UvrBC nicks the DNA, and UvrD unwinds the marked region. 臨床表現(xiàn) ：嚴重光敏感，視力缺陷，神經(jīng)錯亂。 是一種切除修復(fù)有缺陷的遺傳性疾病。 在研究其發(fā)病機制時，發(fā)現(xiàn)一些相關(guān)的基 因，稱為XPA、XPB、XPC等。這些基因的表達產(chǎn)物與Uvr類蛋白有同源序列，也是起辯認和切除損傷DNA作用的。XP

5、病人是由于XP基因有缺陷，不能修復(fù)紫外線照引起的DNA損傷，因此易發(fā)生皮膚癌。 自然狀態(tài)下，DNA雙鏈上的堿基特別是鳥嘌呤可發(fā)生自然脫落（3720h一個哺乳動物細胞可自發(fā)脫鳥嘌呤10000個）若經(jīng)誘變損傷更多。經(jīng)糖苷酶作用產(chǎn)生大量AP位點（即無嘌呤或無嘧啶位點），AP核酸內(nèi)切酶可識別細胞內(nèi)AP位點，切開AP位點附近DNA鏈，然后在DNA外切酶、DNA聚合酶和DNA連接酶作用下完成修復(fù)。 AP核酸內(nèi)切酶切開DNA鏈 DNA外切酶切除損傷部位的DNA單鏈 DNA聚合酶合成新的DNA片段 DNA連接酶補平缺口 錯配修復(fù)系統(tǒng)（DNA mismatch repair system,MMR）在DNA重組過

6、程中對于雜種DNA錯配堿基的修復(fù)和由此產(chǎn)生的基因轉(zhuǎn)換發(fā)揮一定作用。 參與錯配修復(fù)的蛋白主要有兩種功能：區(qū)分兩條鏈和進行修復(fù)過程。 發(fā)生錯配后，若新合成的鏈被修復(fù)，基因編碼信息可得到恢復(fù)，若模板鏈被修復(fù)，突變則被固定。 Dam甲基化酶可使DNA的GATC序列中A的6號位上N甲基化。復(fù)制后DNA在半分鐘內(nèi)位半甲基化的GATC序列，一旦發(fā)現(xiàn)錯配基因，立即切除，再以甲基化的連為模板復(fù)制。 HNPCC是由于DNA錯配修復(fù)基因種系突變而導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病。 錯配修復(fù)基因突變會導(dǎo)致錯配修復(fù)蛋白表達量的下降或不表達，進而影響DNA復(fù)制的精確性?；颊哂捎贒NA遺傳不穩(wěn)定而對惡性腫瘤尤其是結(jié)直腸癌具有天生易

7、感性，結(jié)直腸癌終生患病風(fēng)險高達80%，發(fā)病年齡平均為46歲。 患者一般不只患一種癌癥。 重組修復(fù)（recombinational repair)為一種復(fù)制后修復(fù)，此過程必須依賴重組后的過程，原DNA損傷可能永遠從在于子代細胞病遺傳下去，也可能被其他機制修復(fù)。 在某些情況下沒有互補鏈可以利用，如DNA復(fù)制過程時兩條鏈已經(jīng)分開后發(fā)生DNA損傷，采用重組修復(fù)。受損傷的受損傷的DNA鏈復(fù)制時，產(chǎn)生的鏈復(fù)制時，產(chǎn)生的子代子代DNA在損傷的對應(yīng)部位出現(xiàn)在損傷的對應(yīng)部位出現(xiàn)缺口。缺口。另一條另一條母鏈母鏈DNA與有缺口的子鏈與有缺口的子鏈DNA進行進行重組交換重組交換，將母鏈，將母鏈DNA上相應(yīng)的片段填補子鏈缺口處，上相應(yīng)的片段填補子鏈缺口處，而母鏈而母鏈DNA出現(xiàn)缺口出現(xiàn)缺口以另一條子鏈以另一條子鏈DNA為模板為模板，經(jīng)，經(jīng)DNA聚合酶催化合成一新聚合酶催化合成一新DNA片片段填補母鏈段填補母鏈DNA的缺口，最后由的缺口，最后由DNA連接酶連接，完成修補。連接酶連接，完成修補。 又稱緊急修復(fù)或差錯傾向性修復(fù)，是細胞的DNA受到大規(guī)模損傷，嚴重影響其生存，在其他修復(fù)