天然免疫系統(tǒng)

1、Innate Immune System 天然免疫系統(tǒng)包括天然免疫系統(tǒng)包括 天然免疫的可溶性免疫分子天然免疫的可溶性免疫分子 天然免疫細胞。天然免疫細胞。免疫應(yīng)答的類型及特點免疫應(yīng)答的類型及特點類類 型型 天然免疫天然免疫（非特異（非特異）獲得性免疫獲得性免疫（特異）（特異）參與參與成分成分作作用用特特點點1、皮膚黏膜（理、皮膚黏膜（理/化）化）2、肥大、肥大C、吞噬吞噬C、NK3、分子（補體）分子（補體）1、T細胞（細胞免疫細胞（細胞免疫）2、B細胞（體液免疫）細胞（體液免疫）3、APC （DC）1、快。早期、快。早期96H不經(jīng)克隆擴增分化不經(jīng)克隆擴增分化2、非特異性、非特異性 識別識別 反

2、應(yīng)反應(yīng)- 炎癥炎癥3、無免疫記憶、無免疫記憶1、遲。、遲。96H T、B 經(jīng)克隆擴增分化經(jīng)克隆擴增分化2、特異性、特異性 識別識別TCR、BCR、MHC 效應(yīng)效應(yīng) Th1、CTL、 Ab3、免疫記憶免疫記憶一、一、 天然免疫系統(tǒng)的可溶性分子天然免疫系統(tǒng)的可溶性分子Soluble Molecule of the Innate Immune System指指體表分泌液以及血漿和其它體液中能夠識別或攻體表分泌液以及血漿和其它體液中能夠識別或攻擊病原體的可溶性分子。擊病原體的可溶性分子。（一）補體（第（一）補體（第3章）章）（二）急性期蛋白二）急性期蛋白(acute phase proteins) 1

3、、 脂多糖結(jié)合蛋白（LBP） 2、 血清淀粉樣蛋白（SAP） 3、甘露糖結(jié)合蛋白（MBP） 4、 C反應(yīng)蛋白等（CRP） ( 三三) 溶菌酶溶菌酶（四）干擾素（四）干擾素 可溶性天然免疫分子可溶性天然免疫分子 天然免疫分子天然免疫分子 識識 別別 對對 象象 效效 應(yīng)應(yīng) 補補 體體 與細胞及微生物表面的 殺傷靶細胞； 糖及蛋白質(zhì)共價結(jié)合 趨化炎癥細胞等 LPSLPS結(jié)合蛋白（結(jié)合蛋白（LBPLBP） LPS 促進LPS與CD14結(jié)合 可溶性可溶性CD14CD14 LPS 促進細胞與LPS結(jié)合 甘露糖結(jié)合蛋白（甘露糖結(jié)合蛋白（MBPMBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活補體 C

4、 C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（CRPCRP） 細菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯膽堿 激活補體 溶菌酶溶菌酶 細菌胞壁的糖肽 消化細菌胞壁二、 天然免疫細胞天然免疫細胞The Cells of the Innate Immune System （一）、肥大細胞（一）、肥大細胞（mast cells） （二）、吞噬細胞（二）、吞噬細胞（phagocytes） （三）、（三）、NK細胞（細胞（Natural killer cells）（一）肥大細胞（一）肥大細胞（mast cells） 1、分布分布：呼吸道、消化道和皮膚等組織中的血管、呼吸道、消化道和皮膚等組織中的血管、 淋巴管、腺導管導管和神經(jīng)末梢周圍

5、。淋巴管、腺導管導管和神經(jīng)末梢周圍。 2、胞漿顆粒胞漿顆粒：含有炎癥介質(zhì)（組胺）和蛋白水解酶。含有炎癥介質(zhì)（組胺）和蛋白水解酶。 3、表達高親和力受體：、表達高親和力受體：IgE-Fc1受體（受體（Fc-R1），）， 細菌的細菌的N-甲酰肽、甲酰肽、LPS的受體。的受體。 4、激活物質(zhì)：、激活物質(zhì)：N-甲酰甲酰肽、肽、LPS， P 物質(zhì)，物質(zhì)，C3a、C4a、C5a 迅速脫顆粒、釋放介質(zhì)，啟動炎癥反應(yīng)。迅速脫顆粒、釋放介質(zhì)，啟動炎癥反應(yīng)。（二）吞噬細胞（二）吞噬細胞（phagocytes） 巨噬細胞巨噬細胞中性粒細胞。中性粒細胞。 1、吞噬細胞的識別受體、吞噬細胞的識別受體 （2）、清雜受體：

6、如氧化脂蛋白、陰離子多糖等（1）、凝集素樣受體：如甘露糖受體（MBR）調(diào)理素（調(diào)理素（opsonin）：C3b、C4b、iC3b、IgG等。1）、直接識別受體：）、直接識別受體：多為多為模式識別受體模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）2）、間接識別受體）、間接識別受體：能與調(diào)理素結(jié)合的受體：能與調(diào)理素結(jié)合的受體 能直接識別病原生物或衰亡細胞所特有的模式能直接識別病原生物或衰亡細胞所特有的模式（ pattern ）分子的受體。）分子的受體。CLCLCLCLCLCLCLCLF2 NH2 CRDCOOHSSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS

7、 甘露糖受體 除雜受體巨 噬 細 胞 受 體抗體抗體補體補體 CD16 （Fcg gR III）CD11b/CD18iC3bR CD25CD28 CD32 （Fcg gR II） CD35 （CR1） CD64 （Fcg gR I）CD71B7-2IL-2抗體抗體補體補體 抗體抗體運鐵運鐵蛋白蛋白吞 噬 細 胞 表 面 受 體PRR2、吞噬與消化機制、吞噬與消化機制1）、無氧代謝殺傷機制）、無氧代謝殺傷機制 2）、有氧代謝殺傷機制）、有氧代謝殺傷機制 （1）呼吸爆發(fā)）呼吸爆發(fā) （2）H2O2-MPO-Cl系統(tǒng)系統(tǒng) （3）NO系統(tǒng)系統(tǒng)乳酸乳酸溶酶體酶（蛋白水解酶，防衛(wèi)素）溶酶體酶（蛋白水解酶，防

8、衛(wèi)素） 產(chǎn)生超氧離子產(chǎn)生超氧離子 O2 + NADPH O2- - + NADP + H+ + 產(chǎn)生過氧化氫產(chǎn)生過氧化氫 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 產(chǎn)生次氯酸產(chǎn)生次氯酸 H2O2 + Cl + H+ + HOCl + H2O 產(chǎn)生有機氯胺產(chǎn)生有機氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O 產(chǎn)生單個氧原子產(chǎn)生單個氧原子 H2O2 + OCl- - 1 1 O2 + H2O + Cl- - 產(chǎn)生羥基游離基產(chǎn)生羥基游離基 H2O2 + O2- - O2 + OH- - + .OH 活 性 氧 途 徑NADPH 氧化酶過氧化物歧化酶NO 途途 徑徑 產(chǎn)生產(chǎn)生NO L-精氨酸精氨酸

9、 + 1/2O2 瓜氨酸瓜氨酸 + NO 產(chǎn)生過氧化氮游離基產(chǎn)生過氧化氮游離基 NO + O2 - - ONOO-細菌黃素蛋白NADPH H+e- + O2O2-H+H2O2細胞色素b558NN123N病 原 菌 的 吞 噬 與 殺 傷識別識別 吞噬吞噬消化消化3、巨噬細胞的三種狀態(tài)、巨噬細胞的三種狀態(tài)3）、亢奮狀態(tài)（）、亢奮狀態(tài)（activated state） 具有吞噬并清除異物、死亡細胞或 細胞碎片的功能。 1）、靜息狀態(tài)（）、靜息狀態(tài)（rest state）2）、活化狀態(tài)（）、活化狀態(tài)（primed state） 吞噬異物更加活躍的，上調(diào)吞噬異物更加活躍的，上調(diào)MHC-類分子類分子 能

10、夠遞呈抗原和分泌細胞因子（能夠遞呈抗原和分泌細胞因子（IL1、IL6、IFN-g g）。 吞噬異物的速度和頻率加快。消化異物的能力增強（C3b+LPS+IFN-g g）。吞噬細胞的功能吞噬細胞的功能吞噬功能：吞噬功能：吞噬并殺傷病原生物吞噬并殺傷病原生物殺傷功能：殺傷功能：殺傷腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞介導炎癥：介導炎癥：分泌炎癥介質(zhì)，參與炎癥分泌炎癥介質(zhì)，參與炎癥 抗原遞呈功能：抗原遞呈功能：遞呈抗原肽遞呈抗原肽/MHC供供T細胞識別細胞識別 分泌功能：分泌功能：分泌多種細胞因子和炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免分泌多種細胞因子和炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免 疫應(yīng)答和參與炎癥疫應(yīng)答和參與炎癥分泌分泌 IL-1 IL-6 IL

11、-12 TNF-a IL-8 GM-CSF細胞因子酶其它因子 殺傷腫瘤細胞 抗原呈遞作用前列腺素白三烯補體成分纖維蛋白結(jié)合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶賴氨酸酶酯酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶傷口修復吞噬并殺傷病原微生物吞噬細胞的功能吞噬細胞的功能（三）（三）NK細胞細胞（Natural killer cells）1、NK細胞的一般特性細胞的一般特性1）大顆粒淋巴細胞：大顆粒淋巴細胞：細胞體積較大，胞漿含有大的顆細胞體積較大，胞漿含有大的顆 粒，類似單核細胞。粒，類似單核細胞。不表達不表達TCR或或BCR 。2）天然殺傷細胞：天然殺傷細胞：天然既有天然既有殺傷靶細胞的功能，又能分泌殺傷靶細胞的功能，

12、又能分泌 大量大量IFN-，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。 3）能迅速被激活能迅速被激活：在急性感染早期能控制病原微生物在在急性感染早期能控制病原微生物在 體內(nèi)的迅速擴散。體內(nèi)的迅速擴散。 4）表達表達IL2、 IL12受體，能被受體，能被IL2、 IL12直接激活。直接激活。2、NK細胞的受體細胞的受體NK細胞受體（細胞受體（NKCR） FcR（CD16） NK細胞受體（細胞受體（NKCR） 1）活化型受體（）活化型受體（KAR）：）：識別靶細胞表面的糖識別靶細胞表面的糖 類配體類配體后，向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導活化信號，發(fā)揮殺后，向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導活化信號，發(fā)揮殺 傷作用。傷作用。(NKp46,NKp

13、44,NKp30)2）抑制型受體（）抑制型受體（KIR）：）：KIR識別自身識別自身MHC- 分子分子后，轉(zhuǎn)導殺傷抑制信號，抑制自身的殺后，轉(zhuǎn)導殺傷抑制信號，抑制自身的殺 傷功能。傷功能。(CD94,NKG2) 凝集素樣凝集素樣 NKCR Ig樣樣NKCR （KIR） NKCR H2N NH2 -S-S- HOOC COOHITIMITIM COOHNH2MHC-IMHC-I+ +細胞細胞NKNK殺殺傷傷不不殺殺傷傷MHC-IMHC-I- -細胞細胞KIR（A）（B）兩 種 NKCR 的 不 同 功 能MHC-I KAR NK 細胞受體功能細胞受體功能NKCR與與TCR的區(qū)別的區(qū)別 NKCR

14、TCR基因重排基因重排 無無 有（多樣性）有（多樣性）基因家族基因家族 屬于不同家族 屬于同一家族 (Ig樣家族和凝集素樣家族樣家族和凝集素樣家族） （TCR家族家族）識別分子識別分子 MHC MHC/抗原肽抗原肽 （僅與僅與MHC分子肽槽頂部分子肽槽頂部 （雙重識別）（雙重識別） 小部分直接接觸）小部分直接接觸）四、天然免疫應(yīng)答與炎癥四、天然免疫應(yīng)答與炎癥Innate Immune Responses and Inflammation 炎癥細胞炎癥細胞 趨化運動趨化運動 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) 中性粒細胞外滲中性粒細胞外滲急性炎癥：急性炎癥：急驟發(fā)生，持續(xù)短暫（數(shù)日至急驟發(fā)生，持續(xù)短暫（數(shù)日至1個

15、月），個月）， 以血漿滲出和中性粒細胞浸潤為主要特征。以血漿滲出和中性粒細胞浸潤為主要特征。慢性炎癥：慢性炎癥：發(fā)生較慢，持續(xù)較久（數(shù)月至數(shù)年），發(fā)生較慢，持續(xù)較久（數(shù)月至數(shù)年）， 以淋巴細胞和單核巨噬細胞浸潤為主要特征。以淋巴細胞和單核巨噬細胞浸潤為主要特征。炎癥：炎癥：機體對理、化、生物因素刺激所引起的帶有組織機體對理、化、生物因素刺激所引起的帶有組織 損傷過程保護性反應(yīng)。損傷過程保護性反應(yīng)。臨床表現(xiàn)：紅、腫、痛、熱、功能障礙臨床表現(xiàn)：紅、腫、痛、熱、功能障礙 局部毛細血管擴張，通透性增加，局部毛細血管擴張，通透性增加， 白細胞和血漿滲出，血流加快，白細胞和血漿滲出，血流加快， 小血管再生

16、，纖維化等組織損傷的修復、愈合過程。小血管再生，纖維化等組織損傷的修復、愈合過程。 （一）、炎癥細胞（一）、炎癥細胞啟動和參與炎癥反應(yīng)的細胞啟動和參與炎癥反應(yīng)的細胞炎癥細胞炎癥細胞 ： 肥大細胞、吞噬細胞和淋巴細胞肥大細胞、吞噬細胞和淋巴細胞 被激活后分泌細被激活后分泌細胞因子和炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)。胞因子和炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)。 血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞 被激活后表達黏附分子，以利于白細被激活后表達黏附分子，以利于白細胞滲出。胞滲出。 （二）趨化運動（二）趨化運動白細胞沿著某些化學或生物刺激物的濃度梯度遷移的現(xiàn)象白細胞沿著某些化學或生物刺激物的濃度梯度遷移的現(xiàn)象1、趨化介質(zhì)、趨化介質(zhì)：吸引白

17、細胞遷移的物質(zhì)吸引白細胞遷移的物質(zhì)來源來源：細菌、炎癥組織細胞及補體的某些片段細菌、炎癥組織細胞及補體的某些片段 主要特點主要特點：分子量較小，半衰期短，分子量較小，半衰期短， 易在組織中擴散。易在組織中擴散。趨化作用具有細胞特異性趨化作用具有細胞特異性 2、趨化因子：、趨化因子：吸引白細胞遷移的細胞因子。如吸引白細胞遷移的細胞因子。如IL-8等等。（三）炎（三）炎 癥癥 介介 質(zhì)質(zhì) 能觸發(fā)或參與炎癥反應(yīng)的化學物質(zhì)或蛋白質(zhì)分子。能觸發(fā)或參與炎癥反應(yīng)的化學物質(zhì)或蛋白質(zhì)分子。 體液體液：C3a，C5a，緩激肽和纖維蛋白溶酶等。 炎癥介質(zhì)的來源：炎癥介質(zhì)的來源：肥大細胞肥大細胞：組織胺，前列腺D2，

18、白三烯（ LT ，leukotriene） 血小板激活因子（ PAF， platelet activation factor） 吞噬細胞溶酶體吞噬細胞溶酶體：陽離子蛋白 酸性水解酶 中性蛋白酶 炎癥介質(zhì)的主要生物學效應(yīng)炎癥介質(zhì)的主要生物學效應(yīng)：收縮平滑肌收縮平滑肌擴張毛細血管擴張毛細血管趨化白細胞趨化白細胞3、游出：游出：白細胞逐漸擠進內(nèi)皮細胞間隙，從兩個白細胞逐漸擠進內(nèi)皮細胞間隙，從兩個內(nèi)皮細胞之間游出。內(nèi)皮細胞之間游出。（四）中性粒細胞外滲（四）中性粒細胞外滲1、滾動、滾動：感染時，感染時，巨噬細胞活化釋放大量細胞因子巨噬細胞活化釋放大量細胞因子（IL-1等），誘導等），誘導血管內(nèi)皮細胞表

19、達黏附分子（血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子（E選擇選擇素和素和P選擇素），選擇素），與中性粒細胞表達的配體相結(jié)合誘與中性粒細胞表達的配體相結(jié)合誘使白細胞貼著血管壁滾動。使白細胞貼著血管壁滾動。2、活化、黏著、活化、黏著：中性粒細胞活化，表達黏附分子中性粒細胞活化，表達黏附分子（整合素）（整合素），與血管內(nèi)皮細胞表面的配體與血管內(nèi)皮細胞表面的配體(ICAM)結(jié)結(jié)合而停止運行。緊緊地黏著于血管內(nèi)皮細胞。合而停止運行。緊緊地黏著于血管內(nèi)皮細胞。中 性 粒 細 胞 的 滲 出 過 程 ABC毛細血管內(nèi)皮細胞侵入細菌附壁粘著游出ECEC四、天然免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)四、天然免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)Regulation of I

20、nnate Immune Responses（二（二 ）巨噬細胞與補體）巨噬細胞與補體 巨噬細胞活化 多種補體成分多種補體成分 促進吞噬作用 吞噬細胞表面受體吞噬細胞表面受體 （ C3bR、iC3bR）（一）（一）NK和巨噬細胞的正反饋環(huán)路和巨噬細胞的正反饋環(huán)路LPS 巨噬細胞活化巨噬細胞活化 TNF和IL-12 IFN- NK細胞活化細胞活化 （三）中性粒細胞與巨噬細胞（三）中性粒細胞與巨噬細胞 肥大細胞和巨噬細胞肥大細胞和巨噬細胞 炎癥介質(zhì)和趨化因子炎癥介質(zhì)和趨化因子引起毛細血管擴張，引起毛細血管擴張， 血管內(nèi)皮細胞、白細胞血管內(nèi)皮細胞、白細胞 通透性增加通透性增加 黏附分子及其受體，黏附分子及其受體， 白細胞的游出白細胞的游出天然免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)天然免疫系統(tǒng)的