心率僅僅是心血管病的危險(xiǎn)標(biāo)志嗎

1、心率僅僅是心血管病的危險(xiǎn)標(biāo)志嗎霍勇Scopus 2013-08-29 分享目前積累的循證證據(jù)提示，心率不僅是心血管病的危險(xiǎn)標(biāo)志，更應(yīng)被當(dāng)作重要的危險(xiǎn)因素予以重視。特別是在慢性心衰領(lǐng)域，心率已經(jīng)成為心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?！靶穆矢深A(yù)“應(yīng)被整合入現(xiàn)代心衰治療概念。人們期待未來在高血壓、冠心病領(lǐng)域出現(xiàn)更多的相關(guān)研究和證據(jù)，不斷更新心血管防治理念，進(jìn)而不斷改善臨床實(shí)踐。近年來，盡管在心血管危險(xiǎn)因素如血壓、血脂和血糖的管理方面取得重大進(jìn)展，但心血管病仍是主要致死疾病。臨床實(shí)踐表明，較多不伴有傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患者往往發(fā)生心血管事件。盡管目前十分重視傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的管理，但心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)仍然很高

2、。盡管從未停止對(duì)新興危險(xiǎn)因素的探索與研究，如“高同型半胱氨酸血癥”、“絕經(jīng)后女性的雌激素缺乏”，都曾作為新的危險(xiǎn)因素加以研究，但隨后的干預(yù)研究未能證實(shí)其臨床獲益。因此，這些因素只能作為“危險(xiǎn)標(biāo)志”而非“危險(xiǎn)因素”。心率與心血管病關(guān)系密切，卻一直未得到相應(yīng)重視。諸多流行病和臨床研究顯示，心率與多種心血管病預(yù)后相關(guān)。但傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，心率僅為“交感激活”窗口，是心血管病的危險(xiǎn)標(biāo)志，而非獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。這主要?dú)w因于臨床一直缺乏“單純干預(yù)心率”的有效手段，無法評(píng)估“單純降低心率”的臨床獲益。 受體阻滯劑雖可減慢竇性心率，但由于該類藥物還有很多其他作用，如拮抗交感活性、降低心肌收縮力等，因此 受體阻滯劑的

3、臨床獲益不能僅歸因于單純心率降低。伊伐布雷定作為特異性選擇性竇房結(jié) If電流抑制劑，使“單純降低心率”第一次成為可能，相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果使人們能夠深入地研究心率與心血管病間關(guān)系。那么，心率能否成為心血管病的危險(xiǎn)因素呢？根據(jù) Helfand 建議，危險(xiǎn)因素評(píng)估應(yīng)遵循四項(xiàng)原則（圖 1）。靜息心率增快與心血管病確有相關(guān)性Framingham 研究隨訪長(zhǎng)達(dá) 36年，首先揭示無論男性或女性，靜息心率增快者，心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。歐洲 SCORE 評(píng)分量表也將心率作為預(yù)測(cè)心血管病死亡的基本參數(shù)。INVEST 研究，納入 22 192 例冠心病合并高血壓患者，隨訪 2.7 年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心率與心血管

4、事件呈“J”型曲線，即靜 息 心 率為 6069 次 /min 者，終點(diǎn)事件發(fā)生率最低；靜息心率 70 次 /min 或 50 次 /min者，死亡率明顯增加。CIBIS 研究亦顯示，與基線心率84次/min組相比，基線心率 72 次 /min 組心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 56%。上述證據(jù)一致顯示，靜息心率與心血管事件具有相關(guān)性。心率增快致心血管風(fēng)險(xiǎn)病理生理機(jī)制心率增快可致心肌耗氧量增加，同時(shí)因心臟舒張期明顯縮短可減少左室充盈時(shí)間及冠脈灌注時(shí)間。前者造成心排出量下降，后者則影響心肌血供。心率增快除影響心臟血供，還可增加血流剪切應(yīng)力，對(duì)血管造成損害，促進(jìn)粥樣斑塊形成，甚至誘發(fā)動(dòng)脈粥樣斑塊破裂（圖 2

5、）。伊伐布雷定作為特異性、選擇性的竇房結(jié) If電流抑制劑，可起到“單純降低心率”的作用。在體 動(dòng) 物 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 給予伊伐布雷定可顯著增加冠脈血流，并提高心臟每搏輸出量。對(duì)于 Apo-E 基 因 敲除小鼠，給予伊伐布雷定則可減少動(dòng)脈粥樣斑塊面積。心率成為心血管事件獨(dú)立預(yù)測(cè)因子BEAUTIFUL研究前瞻性檢驗(yàn)靜息心率在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的預(yù)測(cè)價(jià)值。校正各種影響因素后，靜息心率 70 次 /min 患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 34%，心衰入院風(fēng)險(xiǎn)增加 53%，因心肌梗死入院風(fēng)險(xiǎn)增加 46%，血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)增加38%；靜息心率每增加5次，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 8%（圖 3）。這提示，靜息心率增快具

6、有心血管事件預(yù)測(cè)價(jià)值。2010 年，在柳葉刀雜志發(fā)表的 SHIFT 研究，是首個(gè)觀察“單純心率干預(yù)”對(duì)于慢性心衰患者臨床預(yù)后影響的大規(guī)模隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，該研究納入 37 個(gè)國(guó)家、677 個(gè)中心的6505例慢性心衰患者，靜息心率 70 次 /min，左室射血分?jǐn)?shù) 35%。隨機(jī)分為安慰劑組及伊伐布雷定治療組，平均隨訪 3.5 年。主要終點(diǎn)為心血管死亡及因心衰惡化入院的復(fù)合終點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，校正年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、 受體阻滯劑使用等因素后，基線心率是終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，靜息心率每增加 1 次，心血管死亡及因心衰惡化入院風(fēng)險(xiǎn)增加3%。研究事后分析表明，接受伊伐布雷定治療患者心率下降越明顯，終

7、點(diǎn)事件發(fā)生率越低，故伊伐布雷定組臨床獲益正是源于降低心率的作用（圖 4）。因此，心率成為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表 1）。心率干預(yù)能夠改善臨床預(yù)后SHIFT 研究取得了令人振奮的結(jié)果，主要終點(diǎn)（心血管死亡及因心衰惡化入院）風(fēng)險(xiǎn)下降18%（P<0.0001），心衰死亡及因心衰惡化入院風(fēng)險(xiǎn)下降26%（P<0.0001，P=0.014）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定的生存獲益不受年齡、心衰嚴(yán)重程度和合并用藥等限制（圖 5）。SHIFT 成為心衰治療領(lǐng)域里程碑式研究，2012 年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)更 新 的 心 衰 治 療指南將伊伐布雷定作為唯一的新藥加以推薦。BEAUTIFUL 研 究 提示，伊伐布雷定治療心率70次/min的穩(wěn)定性冠心病合 并 左 室 收 縮 功 能障礙患者，能夠顯著減少冠脈相關(guān)終點(diǎn)（急性心肌梗死入院 /不穩(wěn)定性心絞痛 / 冠脈血運(yùn)重建）。以上結(jié)果提示，伊伐布雷定的臨床獲益是與基線心率密切相關(guān)的。正在進(jìn)行的SIGNIFY研究，納入19138例心率7