四川省農(nóng)村兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療方案

1、附件：四川省農(nóng)村兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病醫(yī)療救治方案（試行）兒童白血病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷需要較高的水平和條件，為做好我省農(nóng)村兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和兒童急性早幼粒細(xì)胞白血?。ㄒ韵潞喎Q“農(nóng)村兒童白血病”）醫(yī)療救治工作，最大限度的救治農(nóng)村兒童白血病患兒，按照四川省衛(wèi)生廳、四川省民政廳、四川省財(cái)政廳關(guān)于印發(fā)四川省開展提高農(nóng)村兒童白血病醫(yī)療保障水平試點(diǎn)工作實(shí)施方案的通知（川衛(wèi)辦發(fā)2010681號(hào)）要求，結(jié)合我省實(shí)際情況，特制定四川省農(nóng)村兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病醫(yī)療救治方案（試行）。一、定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)我省的農(nóng)村兒童白血病患兒治療采取省、市（州）定點(diǎn)醫(yī)院分級(jí)處

2、置的原則，分為以下兩類：（一）省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院和省級(jí)農(nóng)村兒童白血病救治師資培訓(xùn)指導(dǎo)醫(yī)院。將四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院、成都軍區(qū)總醫(yī)院、瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、綿陽市中心醫(yī)院、攀枝花市中心醫(yī)院、涼山州第一人民醫(yī)院共8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)確定為我省的省級(jí)農(nóng)村兒童白血病醫(yī)療救治定點(diǎn)醫(yī)院。同時(shí)將四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院、成都軍區(qū)總醫(yī)院確定為省級(jí)農(nóng)村白血病救治師資培訓(xùn)指導(dǎo)醫(yī)院。（二）市（州）級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院。各市、州自行確定本地區(qū)一所設(shè)有兒科的三級(jí)綜合醫(yī)院作為本地區(qū)的市州級(jí)定點(diǎn)收治醫(yī)院。二、定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)職責(zé)（一）省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院和省級(jí)農(nóng)村兒童白血病救治師資培訓(xùn)指導(dǎo)醫(yī)院職責(zé)。承擔(dān)農(nóng)村兒童白血

3、病患兒的初診分型，負(fù)責(zé)并協(xié)助各市州級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院做好全省范圍內(nèi)農(nóng)村兒童白血病患者的救治工作。其中四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院和成都軍區(qū)總醫(yī)院三所醫(yī)院除承擔(dān)省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院的救治工作外，還承擔(dān)對(duì)省、市（州）級(jí)其它定點(diǎn)醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)、指導(dǎo)和教學(xué)工作。（二）市（州）級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院職責(zé)。負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)的農(nóng)村兒童白血病患兒進(jìn)行初步篩查和維持治療，并協(xié)助做好患兒的轉(zhuǎn)診工作。三、救治范圍為做好我省農(nóng)村兒童白血病醫(yī)療救治工作，合理調(diào)配資源，避免患兒不能得到及時(shí)正確的治療，最大限度地為農(nóng)村兒童白血病患兒服務(wù)，特就我省農(nóng)村兒童白血病患兒救治范圍進(jìn)行如下劃分：除四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院及成都軍區(qū)總醫(yī)院三所

4、省級(jí)農(nóng)村兒童白血病救治定點(diǎn)暨師資培訓(xùn)指導(dǎo)醫(yī)院可以全面參與全省范圍內(nèi)農(nóng)村兒童白血病的救治工作外，其它各省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院分別主要負(fù)責(zé)一個(gè)片區(qū)的農(nóng)村白血病患兒的診療、轉(zhuǎn)診、會(huì)診工作。具體分片如下：四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院、成都軍區(qū)總醫(yī)院：全省21個(gè)市州；川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：南充市、遂寧市、巴中市、達(dá)州市、廣安市；瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：瀘州市、自貢市、宜賓市、內(nèi)江市；綿陽市中心醫(yī)院：綿陽市、德陽市、廣元市；攀枝花市中心醫(yī)院：攀枝花市；涼山州第一人民醫(yī)院：涼山州。四、救治程序（一）篩查。由市（州）級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院按照四川省兒童急性白血病初篩流程建議（附件1），對(duì)疑似的患兒進(jìn)行初步篩查，對(duì)于符合條件的擬診

5、或確診患兒，在征得患兒家屬同意后及時(shí)轉(zhuǎn)至所屬的省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院接受確診分型及后續(xù)治療。（二）確診分型。農(nóng)村兒童白血病患兒必須經(jīng)省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行MICM分型及確診，如該省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院不具備分型條件，必須轉(zhuǎn)往有條件進(jìn)行MICM分型的其他省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院分型確診。（三）系統(tǒng)治療。經(jīng)過MICM分型的確診患兒，省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院要按照四川省兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議和四川省兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病診療建議（附件2）進(jìn)行系統(tǒng)治療。（四）維持治療。經(jīng)省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院系統(tǒng)治療后的農(nóng)村兒童白血病患兒，待病情穩(wěn)定后可轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)厥校ㄖ荩┒c(diǎn)醫(yī)院接受維持治療，維持治療方案應(yīng)參照兒童急性淋巴細(xì)胞白血病維持治療建議（附件3）執(zhí)行。五、會(huì)診

6、程序省、市（州）定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)首先要建立院內(nèi)會(huì)診程序，對(duì)于病情較重的患兒，要組織相關(guān)專家進(jìn)行會(huì)診，仍不能解決的，應(yīng)及時(shí)向所屬片區(qū)的省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院或省級(jí)農(nóng)村兒童白血病救治師資培訓(xùn)指導(dǎo)醫(yī)院申請(qǐng)?zhí)岢鍪〖?jí)專家組（省級(jí)專家組名單及省級(jí)專家職責(zé)另文下發(fā)）會(huì)診。附件：1. 四川省兒童急性白血病初篩流程建議 2. 四川省兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議 3. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病維持治療建議附件1：四川省兒童急性白血病初篩流程建議兒童白血病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以發(fā)熱、貧血、出血和肝脾淋巴結(jié)腫大最為常見，部分患者可出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛等多種其他臨床表現(xiàn)。急性早幼粒細(xì)胞白血病出血傾向更為突出，易于早期發(fā)生DIC。白血病的診斷

7、需綜合考慮臨床表現(xiàn)和血液常規(guī)檢查，但骨髓檢查是確診的依據(jù)?；鶎优R床醫(yī)師應(yīng)熟悉急性白血病的常見表現(xiàn)，具有對(duì)本病的高度警覺性，及時(shí)進(jìn)行血液常規(guī)等相關(guān)檢查，擬診或確診后及時(shí)轉(zhuǎn)診至兒童白血病省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范性治療。基層醫(yī)院對(duì)兒童急性白血病初篩步驟建議如下：（*注：血常規(guī)檢查要求有經(jīng)驗(yàn)的檢驗(yàn)科醫(yī)師進(jìn)行手工分類計(jì)數(shù)檢查，了解有無異常細(xì)胞）查見幼稚細(xì)胞發(fā)熱、貧血、出血、肝脾淋巴結(jié)腫大、骨關(guān)節(jié)疼痛等提示白血病的臨床表現(xiàn)血常規(guī)檢查*未查見幼稚細(xì)胞骨髓穿刺涂片及細(xì)胞化學(xué)染色檢查不能行骨髓涂片檢查確診白血病排除白血病轉(zhuǎn)診至省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)診治附件2:四川省兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議一、 前言急性白血

8、病是兒童期最常見的惡性腫瘤和重要死亡原因之一，年發(fā)病率約35/10萬，嚴(yán)重危害兒童健康甚至生命。其中急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）占75%，急性非淋巴細(xì)胞白血?。╝cute non-lymphoblastic leukemia，ANLL）約占25%，而早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia， APL）占ANLL的5%10%。近 2030 年來，歐美發(fā)達(dá)國家兒童ALL 的預(yù)后得到顯著改觀，長期無病生存率（disease-free survival，DFS）達(dá)80%以上，已被公認(rèn)為一種可治愈性疾病。但由于受

9、我國目前社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、醫(yī)療衛(wèi)生資源和醫(yī)療保險(xiǎn)及醫(yī)療救助不足等因素制約，我國兒童ALL的總體療效較之發(fā)達(dá)國家仍存在相當(dāng)?shù)牟罹?。農(nóng)村和城市貧困家庭兒童因經(jīng)濟(jì)原因，以及醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療救助不足而直接放棄治療的比例仍較高，這是目前我國農(nóng)村和城市貧困家庭兒童，尤其是西部等經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)普遍存在的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)。開展我國農(nóng)村兒童白血病診治醫(yī)療保障試點(diǎn)工作，是黨和國家“著力和改善民生、促進(jìn)社會(huì)和諧進(jìn)步”的重大舉措。為此，四川省已決定在全省范圍內(nèi)全面推進(jìn)提高農(nóng)村兒童白血病醫(yī)療保障水平試點(diǎn)工作。為了充分合理利用我省醫(yī)療衛(wèi)生資源，進(jìn)一步提高我省兒童ALL的診療水平，特制定本診療建議，以期規(guī)范我省新發(fā)兒童ALL和APL

10、的診斷流程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療原則和治療方案，以及隨訪要求。二、 診斷依據(jù)ALL 是一組高度異質(zhì)性惡性腫瘤，確診有賴于骨髓檢查，而分型診斷需要進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫表型、分子生物學(xué)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，這對(duì)于指導(dǎo)個(gè)體化治療和預(yù)后評(píng)估具有十分重要的作用。1、癥狀和體征：臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其中以發(fā)熱、貧血、出血和肝脾淋巴結(jié)腫大最為常見，部分患者也可出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛等多種臨床表現(xiàn)。2、實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查：盡管不是急性白血病的確診依據(jù)，但可為急性白血病診斷提供重要線索。一般外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)多增高，但也可正?；驕p低。通常涂片可見原始及幼稚細(xì)胞，血紅蛋白及紅細(xì)胞下降，以及血小板不同程度的降低。 骨髓涂片檢查和細(xì)胞

11、化學(xué)染色：多見骨髓增生活躍至極度活躍，也可骨髓增生減低，骨髓中某一系白血病細(xì)胞惡性增生，原始及幼稚淋巴細(xì)胞³25%。其他系明顯減少或缺如。細(xì)胞組織化學(xué)染色有助于鑒別白血病細(xì)胞類型，通常進(jìn)行過氧化酶、糖原染色、非特異性酯酶及氟化鈉抑制試驗(yàn)等。 免疫分型： 選擇一組針對(duì)白血病細(xì)胞的單克隆抗體進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測是分型診斷的重要依據(jù)。根據(jù)免疫表型，ALL可分為B 細(xì)胞系和T 細(xì)胞系兩大類。兒童B 系A(chǔ)LL最為常見，約占80%，T細(xì)胞系A(chǔ)LL 占15%。B細(xì)胞系A(chǔ)LL進(jìn)一步分為前體B-ALL（precursor-B ALL）和成熟 B-ALL（mature B-ALL）。具有L3 形態(tài)學(xué)特征且

12、免疫表型為成熟B 的ALL 應(yīng)按B 系非霍奇金淋巴瘤（伯基特淋巴瘤）方案治療。 細(xì)胞遺傳學(xué)異常和融合基因檢測：淋巴白血病細(xì)胞遺傳學(xué)異常也是分型診斷、指導(dǎo)個(gè)體化治療和預(yù)后評(píng)估的重要依據(jù)。包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常兩類。前者可分為超二倍體和亞二倍體。一般認(rèn)為具有超二倍體核型的ALL的預(yù)后較好；亞二倍體比較少見，約占3%-8%，預(yù)后較差。染色體結(jié)構(gòu)異常種類較多，包括近40種特定非隨機(jī)性染色體結(jié)構(gòu)異常，并以染色體易位常見，導(dǎo)致形成特定的融合基因。兒童ALL 常見重要染色體結(jié)構(gòu)異常包括： t(12;21)(p13;q22)，產(chǎn)生TEL-AML1融合基因；t(1;19)(q23;p13)，產(chǎn)生E2A-PBX1

13、 融合基因； t(9;22)（q34;q11），產(chǎn)生BCR-ABL融合基因；t(4;11)( q21; q23)，產(chǎn)生MLL-AF4融合基因。此外，尚存在其他涉及MLL基因的多種染色體易位，均多見于嬰兒白血病。三、 ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)1、ALL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 存在發(fā)熱、貧血、出血、肝脾淋巴結(jié)腫大或骨關(guān)節(jié)疼痛等臨床表現(xiàn)； 血液常規(guī)檢查多見白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，但也可正?；驕p少。往往存在血紅蛋白降低以及不同程度的血小板降低，有時(shí)可見原始及幼稚細(xì)胞。 骨髓穿刺涂片檢查原始及幼稚淋巴細(xì)胞³25%，白血病細(xì)胞髓過氧化酶陽性率<3%； 應(yīng)排除類白血病反應(yīng)、傳染性單核細(xì)胞增多癥、再生障礙性貧血和風(fēng)濕及

14、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。2、中樞神經(jīng)細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALL 初診時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entralnervous system leukemia，CNSL）較少。目前國內(nèi)仍采用1978年10月廣西南寧“全國白血病防治研究協(xié)作會(huì)議”制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在明確診斷急性白血病基礎(chǔ)上，存在以下診斷條件： 存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征； 有腦脊液的改變：腦脊液壓力增高（>200mmH2O）； 有核細(xì)胞1´106/L； 腦脊液離心涂片發(fā)現(xiàn)典型白血病細(xì)胞； 腦脊液蛋白>450mg/L，或潘氏試驗(yàn)陽性。 排除其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)細(xì)胞或腦脊液的相似改變。ALL初診時(shí)第一次腰椎穿刺對(duì)腦脊

15、液分級(jí)和明確是否存在CNSL極為重要，因此應(yīng)盡量由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師操作，避免創(chuàng)傷性腰穿。但仍可能存在穿刺創(chuàng)傷出血對(duì)腦脊液狀態(tài)分級(jí)的影響，目前國際上兒童血液腫瘤專業(yè)均采用下述腦脊液分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)對(duì)腦脊液采用規(guī)范化離心涂片法（甩片法）后查找白血病細(xì)胞。CNS1（無CNSL）。應(yīng)同時(shí)符合以下三條標(biāo)準(zhǔn)： 腦脊液中未查見白血病細(xì)胞； 無中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)； 無中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的神經(jīng)影響學(xué)證據(jù)（如，CT 和MRI）。CNS2（可疑CNSL）。符合以下任何一條標(biāo)準(zhǔn)： 腰穿無損傷，即腦脊液紅細(xì)胞:白細(xì)胞£100情況下，腦脊液WBC計(jì)數(shù)£5´106/L，但查見明確的白血病細(xì)胞；

16、腰穿有損傷，即腦脊液紅細(xì)胞:白細(xì)胞>100 情況下，腦脊液中查見明確的白血病細(xì)胞； 腰穿有損傷且為血性腦脊液，且初診外周血WBC>50´109/L。CNS3（明確CNSL）。 腰穿無損傷情況下（腦脊液紅細(xì)胞:白細(xì)胞£100）WBC 計(jì)數(shù)>5´106/L，并查見明確的白血病細(xì)胞；或腦脊液WBC計(jì)數(shù)>5´106/L，且腦脊液白血病細(xì)胞比例大于外周血白血病細(xì)胞比例； CT或MRI神經(jīng)影響學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)腫物和或腦膜病變； 無其他明確病原的顱神經(jīng)麻痹，即使腦脊液未查見白血病細(xì)胞，CT/MRI也未見局限性占位病變。3、睪丸白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：

17、多為無痛性單側(cè)或雙側(cè)睪丸腫大、變硬，透光試驗(yàn)陰性； 但確診有賴于睪丸病理活檢。四、 分型診斷及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)多種預(yù)后因素，一般將兒童ALL分為標(biāo)危（低危）、中危和高危三型，并相應(yīng)給予不同的治療方案。具體分型診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。（一）、標(biāo)危組：必須同時(shí)滿足以下所有條件。1. 年齡110歲；2. 初診外周血WBC<50´109/L；3. 潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好（單獨(dú)潑尼松治療第8天外周血白血病細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1´109/L）；4. 免疫表型為B前體ALL(不包括T-ALL和成熟B-ALL)；5. 無 t(9;22)或BCR/ABL 融合基因；無t(4;11)或MLL/AF4 融合基因

18、；無t(1;19)或E2A/PBX1融合基因；6. 誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M1(骨髓原幼淋巴細(xì)胞5%)或M2（骨髓原幼淋巴細(xì)胞5%-25%），誘導(dǎo)治療第33天骨髓完全緩解(骨髓原幼淋巴細(xì)胞5%)。（二）、中危組：1、無t（9;22）易位或BCR/ABL融合基因；2、潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好（單獨(dú)潑尼松治療第8天外周血白血病細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1´109/L）；3、標(biāo)危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3（原幼淋巴細(xì)胞>25%）或中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M1/M2；4、如有條件進(jìn)行微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）檢測，則第33天MRD<1

19、02。必須同時(shí)滿足上述4個(gè)條件，并具有下述條件之一：1、初診WBC50×109/L；2、年齡10歲；3、為T-ALL；4、t（1;19）或E2A/PBX1融合基因陽性；5、年齡<1歲且無MLL基因重排。（三）、高危組：具有下述任何一項(xiàng)條件者1、潑尼松反應(yīng)不良（第8天外周血白血病細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1×109/L）；2、t（9;22）或BCR/ABL融合基因陽性；3、t（4;11）或MLL/AF4融合基因陽性；4、中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3；5、第33天骨髓未緩解（原幼淋巴細(xì)胞>5%），呈M2/M3；6、如有條件進(jìn)行MRD檢測，則第33天MRD102，或第

20、12周MRD103。五、 化療方案對(duì)兒童ALL 應(yīng)盡量完善各種實(shí)驗(yàn)室檢查，科學(xué)合理劃分初診危險(xiǎn)度，相應(yīng)給予個(gè)體化分型治療方案，并應(yīng)根據(jù)早期治療反應(yīng)合理調(diào)整危險(xiǎn)度分組，這對(duì)于防止對(duì)標(biāo)危組的過度治療所致的近遠(yuǎn)期毒副作用，提高患者生存質(zhì)量，以及防止對(duì)中高危組的治療不足，降低復(fù)發(fā)率和病死率具有極為重要的臨床意義。必須指出的是，兒童ALL 的治療（尤其是早期的強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療、鞏固治療等）應(yīng)以兒童血液腫瘤醫(yī)師為主，臨床多學(xué)科密切合理，在規(guī)范化療同時(shí)，積極診斷和處理可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥。采用統(tǒng)一診療方案進(jìn)行多中心病例登記，將ALL患兒集中在三級(jí)醫(yī)療中心進(jìn)行協(xié)作治療，是國際上兒童ALL治療取得很好療效最為重要的

21、成功經(jīng)驗(yàn)之一。參照國際上BFM 等發(fā)達(dá)國家兒童急性白血病協(xié)作組治療方案，目前我國部分中心城市兒童血液腫瘤科協(xié)作開展了中國兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的協(xié)作治療。在此基礎(chǔ)上，衛(wèi)生部醫(yī)政司也公開發(fā)布了兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床路徑（衛(wèi)生部醫(yī)政司，2010 年版）（）。為指導(dǎo)和規(guī)范我省兒童新發(fā)ALL的化療，主要參照上述兒童急性淋巴細(xì)胞細(xì)胞臨床路徑，制定下述標(biāo)危和中危ALL 原則性化療計(jì)劃和化療方案，供我省兒童白血病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參考。兒童ALL 的主管醫(yī)師可根據(jù)ALL患兒的具體臨床病情決定治療方案，或調(diào)整治療計(jì)劃。強(qiáng)調(diào)積極預(yù)防和治療感染、出血等并發(fā)癥，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療措施，盡可能保障化療按時(shí)順利實(shí)施。（一）

22、 標(biāo)危ALL化療計(jì)劃建議盡可能按計(jì)劃給予下述標(biāo)準(zhǔn)程序化治療方案，包括“誘導(dǎo)緩解化療”、“早期強(qiáng)化化療”、“鞏固化療”和“維持化療”。應(yīng)力爭一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療取得完全緩解，強(qiáng)調(diào)注意化療開始的條件。常用化療方案介紹誘導(dǎo)緩解化療：兒科血液腫瘤專業(yè)臨床最常采用的誘導(dǎo)化療方案為VDLP(D)1、長春新堿（VCR）：1.5mg/m2/次（單次最大劑量2mg/m2），IV快速滴注，第二周第1天開始給予(d8，d11，d14，d175d22和d29)，共計(jì)4次。2、柔紅霉素（DNR ）：25-30 mg/m2/次，IV滴注，d8和d15，共計(jì)2次。3、左旋門冬酰胺酶（L-asp）：500010000U/m2次，

23、iv滴注。d8，d15，d17，d20，d23， d26和d29，共8次。4、潑尼松（PDN）：于誘導(dǎo)緩解治療第1周給予潑尼松單藥治療，即潑尼松敏感試驗(yàn)， 60 mg/m2/d，bid 或tid，連續(xù)口服一周。對(duì)初診高白細(xì)胞ALL患兒，為防止腫瘤溶解綜合征，可給予低起始潑尼松劑量（0.2-0.5mg/kgd），根據(jù)治療反應(yīng)逐漸增加至足量。5、地塞米松（DXM）6 mg/m2/d，口服，tid，d8-28。d29-35減停。6、鞘內(nèi)注射(IT)：誘導(dǎo)緩解治療期間給予3 次IT?？山o予MTX 單藥IT，或三聯(lián)IT。應(yīng)根據(jù)患兒年齡決定鞘注藥物劑量。早期強(qiáng)化化療方案：CAM方案1、環(huán)磷酰胺（CTX）：

24、1000mg/m2/次，IV滴注，d1；2、阿糖胞苷（Ara-C）：75 mg/m2/d，iv滴注，d3-d6和d10-d13；共8天。3、6-巰基嘌呤（6-MP）60-75 mg/m2/d，睡前空腹服用，忌與牛奶同服。d1-14，共14天。4、鞘內(nèi)注射：分別于使用阿糖胞苷當(dāng)天給予一次鞘注，MTX單藥或三聯(lián)鞘注。鞏固化療方案或髓外白血病預(yù)防大劑量MTX（HD-MTX）是預(yù)防ALL 患兒髓外白血病的重要化療方案。在CAM 早期強(qiáng)化治療后2周左右，如滿足化療開始條件（無嚴(yán)重肝腎功能異常、血象恢復(fù)正常），應(yīng)盡早給予鞏固化療。必須強(qiáng)調(diào)充分水化和堿化尿液（尿pH³7.0）。有條件的單位應(yīng)盡量開

25、展MTX血藥濃度測定，根據(jù)MTX血藥濃度調(diào)整四氫葉酸鈣解救劑量和次數(shù)。1、甲氨喋呤（MTX）：2-3g/m2/次。1/10量于30 分鐘內(nèi)快速IV滴注，9/10量于23.3小時(shí)內(nèi)持續(xù)IV滴注。每兩周給予1次，共8周4次；2、四氫葉酸鈣（CF）15 mg/m2次，6小時(shí)1次，共3次。必要時(shí)根據(jù)MTX血藥濃度調(diào)整解救次數(shù)和劑量。3、6-巰基嘌呤（6-MP）：25 mg/m2/d，睡前空腹服用，忌與牛奶同服。d1-d56，共8周。4、鞘內(nèi)注射：每次HD-MTX后2小時(shí)內(nèi)給予一次三聯(lián)鞘注，共4次。延遲強(qiáng)化化療（delayed intensification，DI）：包括VDLD 再誘導(dǎo)化療和CAM 再

26、鞏固化療兩個(gè)方案。VDLD方案1、長春新堿（VCR）：1.5mg/m2/次（單次最大劑量2mg/m2），IV 快速滴注，每周第一天使用（d1，d8和d15），共計(jì)3 次。2、柔紅霉素（DNR ）：25-30 mg/m2/次，IV滴注，每周一次（d1，d8和d15），共3 次。3、左旋門冬酰胺酶（L-asp）：10000U/m2次，iv 滴注。d1，d4，d8和d11，共4次。4、地塞米松（DXM）10mg/m2/d，口服，tid，d1-7和d15-21，無需減停。DNR或阿霉素（ADR）25-30mg·m-2·d-1，每周1次，共1-3次；L-asp 5000-10000u

27、·m-2·d-1，共4-8次；PDN 45-60mg·m-2·d-1或DXM 6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。CAM 方案1、環(huán)磷酰胺（CTX）：1000mg/m2/次，IV滴注，d1；2、阿糖胞苷（Ara-C）：75 mg/m2/d，iv滴注，d3-d6和d10-d13；共8天。3、6-巰基嘌呤（6-MP）60-75 mg/m2/d，睡前空腹服用，忌與牛奶同服。d1-14，共14天。4、鞘內(nèi)注射：分別于使用阿糖胞苷當(dāng)天給予1 次鞘注（d3 和d10），MTX 單藥或三聯(lián)鞘注。維持化療目前國內(nèi)外多主張采用6-MP+

28、MTX 和VD 方案對(duì)兒童ALL 進(jìn)行長期維持治療，每8 周為一個(gè)循環(huán)，共計(jì)10個(gè)循環(huán)。維持化療期間鞘內(nèi)注射6次，可于循環(huán)第1天給予。但維持治療期間必須定期復(fù)查血液常規(guī)（每周至少1 次）和肝腎功能，并根據(jù)血象調(diào)整維持化療藥物劑量，甚至?xí)簳r(shí)停藥。注意預(yù)防感染和卡氏肺囊蟲肺炎預(yù)防?？稍?-MP+MTX化療基礎(chǔ)上，每4周疊加一次VD方案，每一循環(huán)8周具體使用方法如下：1、6-巰基嘌呤（6-MP）：50mg/m2/d，睡前空腹口服，忌與牛奶同服，d1-56。2、甲氨喋呤（MTX）：20 mg/m2/次，每周1次，口服或肌注。d1，d8，d15，d22，d29， d36，d43，d50。3、長春新堿（V

29、CR）：1.5mg/m2/次（單次最大劑量2mg/m2），IV快速滴注，每4周一次， d1和d29。4、地塞米松（DXM）6mg/m2/d，每4周一輪，連續(xù)口服5天，無需減停。d1-5和d29-33。（二）、中危ALL化療計(jì)劃化療原則和總的化療程序同標(biāo)危ALL。標(biāo)準(zhǔn)程序化治療方案包括“誘導(dǎo)緩解化療”、“早期強(qiáng)化化療”、“鞏固化療”、“延遲強(qiáng)化治療I”、“中間維持化療”、“延遲強(qiáng)化治療II”和“維持化療”。與標(biāo)危ALL 相比，增加了一輪延遲強(qiáng)化治療，并在兩次延遲強(qiáng)化治療之間給予8周的“中間維持化療”。常用化療方案介紹誘導(dǎo)緩解化療：仍采用VDLD(P)方案，但柔紅霉素共使用4次。1、潑尼松（PDN

30、）：于誘導(dǎo)緩解治療第1周給予潑尼松單藥治療，即潑尼松敏感試驗(yàn)， 60 mg/m2/d，bid 或tid，連續(xù)口服一周。對(duì)初診高白細(xì)胞ALL患兒，為防止腫瘤溶解綜合征，可給予低起始潑尼松劑量（0.2-0.5mg/kgd），根據(jù)治療反應(yīng)逐漸增加至足量。2、長春新堿（VCR）：1.5mg/m2/次（單次最大劑量2mg/m2），IV快速滴注，第二周第1天開始給予(d8，d11，d14，d175d22和d29)，共計(jì)4次。3、柔紅霉素（DNR ）：25-30 mg/m2/次，IV滴注，d8，d15，d22和d29，共4次。4、左旋門冬酰胺酶（L-asp）：500010000U/m2次，iv滴注。d8，d

31、15，d17，d20，d23， d26和d29，共8次。5、地塞米松（DXM）6 mg/m2/d，口服，tid，d8-28。d29-35減停。6、鞘內(nèi)注射(IT)：誘導(dǎo)緩解治療期間給予3次鞘注（d1，d15 和d33）。第1 次建議給予MTX單藥鞘注，后兩次給予三聯(lián)鞘注。應(yīng)根據(jù)患兒年齡決定鞘注藥物劑量。早期強(qiáng)化化療方案：CAM 方案，但重復(fù)兩輪，使用藥物和劑量完全相同。期間可休療1-2周。1、環(huán)磷酰胺（CTX）：1000mg/m2/次，IV滴注，d1；2、阿糖胞苷（Ara-C）：75 mg/m2/d，iv滴注，d3-d6和d10-d13；共8天。3、6-巰基嘌呤（6-MP）60-75 mg/m

32、2/d，睡前空腹服用，忌與牛奶同服。d1-14，共14天。4、鞘內(nèi)注射：分別于每輪CAM方案第一次使用阿糖胞苷當(dāng)天給予1次三聯(lián)鞘注。鞏固化療方案或髓外白血病預(yù)防同樣給予大劑量MTX（HD-MTX）方案作為鞏固治療，具體使用方法同標(biāo)危ALL，但多主張MTX劑量增至5g/m2次。因此，更應(yīng)注意充分水化和堿化尿液（尿pH³7.0），盡量進(jìn)行MTX血藥濃度測定，根據(jù)MTX血藥濃度調(diào)整四氫葉酸鈣解救劑量和次數(shù)，防止MTX蓄積所致的毒副反應(yīng)。1、甲氨喋呤（MTX）：2-3g/m2/次。1/10量于30 分鐘內(nèi)快速IV滴注，9/10量于23.3小時(shí)內(nèi)持續(xù)IV滴注。每兩周給予1次，共8周4次；2、四

33、氫葉酸鈣（CF）15mg/m2次，6 小時(shí)1 次，3 次，根據(jù)MTX 血藥濃度調(diào)整解救次數(shù)和劑量。3、6-巰基嘌呤（6-MP）：25 mg/m2/d，睡前空腹服用，忌與牛奶同服。d1-d56，共8周。4、鞘內(nèi)注射：每次HD-MTX后2小時(shí)內(nèi)給予一次三聯(lián)鞘注，共4次。延遲強(qiáng)化治療I：包括VDLD 和CAM 兩個(gè)方案。具體使用方法和藥物劑量完全同標(biāo)危ALL。中間維持治療：給予8周的6-MP+MTX化療方案。1、6-巰基嘌呤（6-MP）：50mg/m2/d，睡前空腹口服，忌與牛奶同服，d1-56。2、甲氨喋呤（MTX）：20 mg/m2/次，每周1次，口服或肌注。d1，d8，d15，d22，d29，

34、d36，d43，d50。延遲強(qiáng)化治療II：具體使用方法和藥物劑量完全同延遲強(qiáng)化治療I。維持治療：化療方案和藥物劑量同標(biāo)危ALL 維持治療。每8 周為一個(gè)循環(huán)，男孩共11個(gè)循環(huán)，女孩8個(gè)循環(huán)。對(duì)B前體ALL維持化療期間鞘內(nèi)注射4次，可于循環(huán)第1天給予，但對(duì)T-ALL 則給予10 次三聯(lián)鞘注。維持治療期間必須定期復(fù)查血液常規(guī)（每周至少1 次）和肝腎功能，并根據(jù)血象調(diào)整維持化療藥物劑量，甚至?xí)簳r(shí)停藥。注意預(yù)防感染和卡氏肺囊蟲肺炎預(yù)防。總療程女孩2年，男孩2.5年。（三）、高危ALL化療計(jì)劃高危ALL預(yù)后差，應(yīng)給予更為強(qiáng)烈的聯(lián)合化療或干細(xì)胞移植等治療措施，以期降低復(fù)發(fā)率和死亡率。建議將高危ALL轉(zhuǎn)診至

35、我省兒童白血病定點(diǎn)醫(yī)療結(jié)構(gòu)進(jìn)行規(guī)范性治療。各定點(diǎn)醫(yī)療結(jié)構(gòu)可根據(jù)患兒具體情況，酌情選擇化療方案或其他治療措施。四川省兒童急性早幼粒細(xì)胞細(xì)胞白血病診療建議一、前言急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）也稱為急性非淋巴細(xì)胞白血病M3，約占兒童急性非淋巴細(xì)胞白血病的5%10%。以嚴(yán)重出血傾向和早期合并彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為顯著臨床特征，多數(shù)病例具有特定非隨機(jī)性染色體易位和融合基因，如t（15;17）（q22;q21）及PML-RARa融合基因。APL既往病死率很高，預(yù)后兇險(xiǎn)，但由于采用全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，

36、ATRA）等誘導(dǎo)分化治療并結(jié)合聯(lián)合化療，APL的預(yù)后也得到顯著改觀，長期無病生存率已達(dá)80%以上，成為預(yù)后最好的一種急性非淋巴細(xì)胞白血病亞型。為規(guī)范我省兒童新發(fā)APL的診斷和治療，特制定本診療建議，供我省兒童白血病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參考。二、診斷依據(jù)1、臨床表現(xiàn)：除發(fā)熱、貧血和肝脾淋巴腫大外，APL臨床上往往具有顯著的出血傾向，表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)及瘀斑，甚至因早期合并DIC而發(fā)生嚴(yán)重的腔道器官出血甚至顱內(nèi)出血，危及患兒生命。2、血液常規(guī)檢查：可出現(xiàn)不同程度Hb 降低和血小板減少，WBC 計(jì)數(shù)多增高，但也可正?；蚪档汀Ｓ袝r(shí)可查見異常早幼粒細(xì)胞。3、凝血功能檢查：APL患兒往往具有凝血功能異常，如PT 延

37、長、APTT 延長、FIB 降低；D-二聚體及FDP 增高，結(jié)合血小板計(jì)數(shù)降低，提示存在DIC。4、骨髓穿刺涂片檢查和細(xì)胞化學(xué)染色：骨髓增生明顯或極度活躍，以異常早幼粒細(xì)胞增生為主（>25%）。根據(jù)異常早幼粒細(xì)胞胞漿嗜天青顆粒的粗細(xì)，分為粗顆粒型（M3a）和細(xì)顆粒型（M3b）兩種亞型。白血病細(xì)胞髓過氧化酶染色呈強(qiáng)陽性。5、免疫分型檢查：表達(dá)髓系抗原，如CD13+，CD33+和MPO+等。6、細(xì)胞遺傳學(xué)異常和融合基因檢測：APL患者t（15;17）（q22;q21）染色體易位為本病特異性染色體結(jié)構(gòu)異常，占90%以上，導(dǎo)致形成PML-RARa融合基因。其他變異型染色體易位和變異性融合基因比較

38、少見，如t（11;17）（q23;q21）及PLZE-RARa融合基因。三、分型診斷及標(biāo)準(zhǔn)目前國際上一般根據(jù)APL患者初診時(shí)外周血WBC和血小板計(jì)數(shù)劃分危險(xiǎn)度。1、低危組（low-risk）：WBC£10´109/L；Plt>40´109/L；2、中危組（intermediate-risk）：WBC£10´109/L；Plt£40´109/L；3、高危組（high-risk）：WBC>10´109/L。四、化療計(jì)劃和化療方案目前國內(nèi)外APL 治療方案有多種，但基本化療原則相同，并多主張采用全反式維甲酸（

39、ATRA）單藥或聯(lián)合柔紅霉素（DNR）誘導(dǎo)緩解治療。必須指出的是，對(duì)臨床擬診或形態(tài)學(xué)檢查懷疑APL的患者，一定要盡早進(jìn)行凝血和DIC方面的相關(guān)檢查。一旦發(fā)現(xiàn)存在凝血功能異常或DIC，采取積極措施（如輸注新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原和血小板等），防治DIC等嚴(yán)重出血所致的早期死亡，甚至可盡快給予ARTA 誘導(dǎo)分化治療。此外，在ARTA誘導(dǎo)分化治療期間，應(yīng)警惕和早期識(shí)別全反式維甲酸綜合征的發(fā)生，并積極治療處理。APL程序化化療計(jì)劃包括：誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療和維持治療三個(gè)階段。應(yīng)盡量爭取一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療療程后取得完全緩解，這是決定APL患者長期預(yù)后的關(guān)鍵。有條件的單位，建議盡量進(jìn)行動(dòng)態(tài)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子

40、生物學(xué)檢查，力爭達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解和分子生物學(xué)完全緩解，并根據(jù)治療期間微小殘留病檢測水平，調(diào)整化療方案和治療措施。本診療建議主要根據(jù)衛(wèi)生部醫(yī)政治司發(fā)布的兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床路徑，制定我省兒童APL化療建議。誘導(dǎo)緩解治療:1、單獨(dú)使用全反式維甲酸（ATRA ）或聯(lián)合使用柔紅霉素（DNR ）誘導(dǎo)緩解。全反式維甲酸（ATRA ）：20-30mg/m2/d，連續(xù)使用至血液學(xué)完全緩解。如聯(lián)合柔紅霉素（DNR），于ATRA 治療后第4 天給予，40mg/m2/次，IV 滴注，共3次。有條件的患者，可采用去甲氧柔紅霉素(Ida)，8-12mg/m2/次，共2-4次。2、ATRA 聯(lián)合三氧化二砷（

41、ATO）誘導(dǎo)緩解治療：ATRA：20-30 mg/m2/d，連續(xù)使用直至取得完全緩解；ATO：0.2mg/kgd，IV輸注。連續(xù)輸注2835 天。緩解后鞏固治療:一般給予3 個(gè)不同的化療方案鞏固治療?？晒┻x擇的化療方案包括DA、MA 和HA 方案，也或DNR 聯(lián)用ATRA 和/或ATO進(jìn)行鞏固化療。1、DA 方案：DNR 40-45 mg/m2/d，IV連續(xù)輸注3天；Ara-C 100-200 mg/m2/d，連續(xù)使用7天。2、MA方案：米托蒽醌（MTZ ）6-10 mg/m2/d，IV連續(xù)輸注3天；Ara-C100-200 mg/m2/d，連續(xù)使用7天。3、HA 方案：高三尖杉酯堿（HHT

42、）2-4 mg/m2/d，連續(xù)IV輸注7-9天；Ara-C100-200mg/m2/d，連續(xù)使用5-7。4、單用DNR：40-45 mg/m2/次，連續(xù)IV輸注3天；5、單用MTZ：6-10 mg/m2/次，連續(xù)IV輸注3 天；6、ATRA 或/和ATO：ATRA 20-30 mg/m2d，連續(xù)使用28天；ATO 0.2mg/kgd，IV連續(xù)輸注28-35天。對(duì)高危患者，建議DA或MA鞏固方案中Ara-C使用劑量為1-2g/m2/次，q12h，共6次。中樞神經(jīng)白血病（CNSL）防治：由于初診APL患者往往存在明顯出現(xiàn)傾向，誘導(dǎo)緩解化療早期一般不建議進(jìn)行腰穿，而主張?jiān)谀δ墚惓；謴?fù)正常后進(jìn)行。CNSL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)同ALL。如無CNSL，可給予3-4次鞘內(nèi)注射，按患兒年齡決定鞘注藥物劑量。如存在CNSL，則每周1次三聯(lián)鞘注（至少6次）直至CSF檢查陰性。此后，每月1次三聯(lián)鞘注直至化療結(jié)束。也可推出本化療計(jì)劃，酌情選擇其他化療方案（如顱腦放療）。緩解后維持治療：多主張?jiān)陟柟袒熀?，盡可能進(jìn)行PML-RARa融合基因檢測證實(shí)為陰性，然后給予長期維持化療。維持化療方案多種，常用方案為6-巰基嘌呤(6-MP)+甲氨喋呤（MTX ）化療基礎(chǔ)上，間斷給予ATRA化療，具體如下：1、6-MP：50mg/m2/d，睡前空腹口服。