苯妥英鋅(Phenytoin-Zn)的合成(含機(jī)理)

1、實(shí)驗(yàn)五 苯妥英鋅(Phenytoin-Zn)的合成、目的要求1. 學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機(jī)理。2. 掌握用三氯化鐵氧化的實(shí)驗(yàn)方法。二、實(shí)驗(yàn)原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯 妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：Zn2苯妥英鋅為白色粉末，mp.222227C(分解)，微溶于水，不溶于乙醇、氯 仿、乙醚。合成路線如下：I C¥。 嚴(yán)O OH0 0Zn三、主要試劑及參數(shù):1、實(shí)驗(yàn)試劑（附錄1盡具體）原料名稱規(guī)格用量熔點(diǎn)摩爾數(shù)摩爾比FeCl3.6H2O AR7gmp.315C冰醋酸AR7.5mlmp.16.6c安息香1.25 gmp.13

2、7c尿素CP0.35 gmp.110.6 C氫氧化鈉20%3mlmp.318.4c乙醇50%5mlmp.-117.3c鹽酸10%適量mp.-114.8C氨水話量mp.-77CZnSOT 7H2O3mlmp.100C2、實(shí)驗(yàn)儀器：圓底燒瓶，循環(huán)水真空泵，球形冷凝管，電子天平，溫度計(jì)，布氏漏斗，電熱器，燒杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH試紙等。四、實(shí)驗(yàn)方法步驟（附錄2步驟圖）（一）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次加入FeCb.6H2O （附注1）14 g,冰醋酸15 mL,水6 mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5 mi n。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加

3、熱回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入 250 mL燒 杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點(diǎn)，mp.8890C，計(jì)算收率。（二）苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰 2 g （一定是 確確的量？），尿素0.7 g，20%氫氧化鈉（附注2） 6 mL，50%乙醇10 mL及 沸石一粒，直火加熱，回流反應(yīng) 30 min，然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g,煮沸脫色10 min，放冷過濾。濾液用10 % （5%?）鹽酸調(diào)pH 6,析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗

4、品，計(jì)算收率。（三）苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5 g（以上的產(chǎn)品確確就0.5g?）置于50 mL燒杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3 g ZnSC4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯 妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）原始數(shù)據(jù)記錄9: 08開始實(shí)驗(yàn)，攪拌，加熱13:50沸騰，有回流，溫度為86C9: 26開始沸騰14: 10TLC點(diǎn)樣，有兩點(diǎn)出現(xiàn)9: 31加入安息香14: 29用TLC再次點(diǎn)樣，出現(xiàn)一點(diǎn)9:45紅色變成墨綠色，濃度升至160

5、C14: 52苯妥英鋅完成9: 54用TLC點(diǎn)樣，有兩點(diǎn)，加2gFecl3.6H2o15: 15抽濾10:56TLC 點(diǎn)樣，有兩點(diǎn)加 Fecl3.6H2o5g15: 45加入ZnSO4,加熱反應(yīng)，攪拌（取苯妥英4g）11:18TLC 點(diǎn)樣，兩點(diǎn)，加 2gFecl3.6H2o16: 00抽濾11: 35TLC 點(diǎn)樣，一點(diǎn)16: 07苯妥英鋅成品烘干11: 50抽濾16: 25測熔點(diǎn)，熔點(diǎn)為144C12: 51稱重，聯(lián)苯甲酰10.0074g,測熔 點(diǎn)84 r13:35在三口燒瓶中加入乙醇，NAOH， 二苯乙醇酮，加熱（五）實(shí)驗(yàn)計(jì)算取 二苯乙醇酮10.0g,反應(yīng)全部生成聯(lián)苯甲酰10.0g取聯(lián)苯甲酰4

6、.0g生成苯妥英鋅2.8g總產(chǎn)率=聯(lián)苯甲酰產(chǎn)率x苯妥英鋅產(chǎn)率=212/226 X （226 X 2）/669 x 2.8/4.0X 100%=44.4%（六）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物 TLC 對照法。2. 核磁共振光譜法。附注：1、 目前文獻(xiàn)中制備二苯乙二酮采用的催化劑主要有FeCI3。6H2 O作氧化劑可 以使反應(yīng)在較為溫和的條件下進(jìn)行，同時(shí)產(chǎn)率也有所提高。若產(chǎn)物呈油狀析出， 應(yīng)重新加熱溶解， 然后靜置任其冷卻， 必要時(shí)可用兩頭封口的毛細(xì)管代替玻璃棒 擦瓶壁，或放入晶種以誘發(fā)結(jié)晶。硝酸作氧化劑，產(chǎn)生了大量腐蝕性的棕黃色 NO2 氣體，使用 FeCI3.6H2O 做氧化劑，可避免上

7、述污染。氧化步驟中用 FeCI3.6H2O代替硝酸，可以使反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行， 而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中，應(yīng)分批加入15% N aOH溶液，若一次性加入，則會 產(chǎn)生副反應(yīng)，使溶液顏色過深，若脫色不完全所得產(chǎn)物呈黃色，且降低產(chǎn)率。本 反應(yīng)直接酸化得到苯妥英，如果是無定形的泥狀，則難以烘干，而且不純。此時(shí) 可用80%的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，再用乙醇洗滌而純化，得到苯妥英的白色針狀晶 體。注釋：1. 制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，直火加熱至中沸，通過測其熔點(diǎn)控制質(zhì)量。2. 苯妥英鋅的分解點(diǎn)較高，測時(shí)應(yīng)注意觀察。討論：1、苯妥英鈉與苯妥英鋅兩藥的毒性主要來源于苯妥英，與成鹽時(shí)選用的無機(jī)離 子關(guān)系不大，

8、同時(shí)也支持了王氏等提出的鋅離子在體內(nèi)不易蓄積中毒的觀點(diǎn)。2、 苯妥英鈉是強(qiáng)堿弱酸鹽，水溶液堿性太強(qiáng)，(pH值在12以上)，肌肉注射部 位產(chǎn)生沉淀， 靜脈注射則易產(chǎn)生靜脈炎， 因而限制了它的臨川應(yīng)用范圍。 在動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)中，由于藥物水溶液與淚液 pH的差值太大，必然產(chǎn)生刺激性。而苯妥英鋅 是弱酸弱堿鹽，制成的混懸劑經(jīng)測定，其 pH 值在 57范圍內(nèi)，因此它的刺激性 比苯妥英鈉較小。3、用苯妥英鋅治療慢性癲癇病，可能有助于降低因小腦損傷造成的某些精神方 面的毒副作用?！疚墨I(xiàn)來源石河子醫(yī)學(xué)院院校報(bào)，第十二卷，第二期，苯妥英鋅 的藥理毒理學(xué)的初步研究，作者：蒲其松，崔剛等】4、苯妥英鈉是治療顯著的抗癲癇

9、藥， 但其水溶液pH值太高，口服和積弱注射均 產(chǎn)生刺激性；由于味苦，吸濕性較強(qiáng)，給生產(chǎn)，貯存和應(yīng)用帶來困難。據(jù)近期報(bào) 道，大鼠長期服用苯妥英鈉，腦重量減輕，肝內(nèi)鋅濃度降低，指出該藥可能引起 鋅缺乏，而抗癲癇藥物的藥效基團(tuán)是苯妥英，已有文獻(xiàn)記載，因此，我們用鋅來 代替鈉，來補(bǔ)充用藥的鋅損失， 我們制備苯妥英鋅， 以改善苯妥英鈉的上述確點(diǎn)。5、近年來的研究表明，苯妥英有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，而鋅離子則是燒傷后易 丟失又是創(chuàng)面修復(fù)的必要微元素之一， 有明顯促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合的作用。 作用機(jī) 理：增加成纖維細(xì)胞數(shù)量及創(chuàng)面毛細(xì)管數(shù)量， 增加巨噬細(xì)胞的功能， 促進(jìn)上皮細(xì) 胞向創(chuàng)面生長， 加速創(chuàng)面愈合， 此外還

10、具有糖皮質(zhì)激素拮抗作用和減少創(chuàng)面細(xì)菌 數(shù)目的作用，降低創(chuàng)面感染。 【中國臨床藥理學(xué)與治療 2003Apr;8(2):192-194 】6、抗癲癇作用臨床不良反應(yīng)：刺激牙齦增生。思考題：1.試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機(jī)理。答：反應(yīng)歷程是：第一步是氫氧根進(jìn)攻其中的一個(gè)羰基碳原子（快步驟）， 然后芳基帶電子遷移并對鄰位羰基碳原子進(jìn)行親核加成 （慢步驟），接著分 子內(nèi)酸堿中和即完成整個(gè)反應(yīng)。5#2.為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉， 直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥 英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后， 再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥 英鋅？答：制備苯妥英鈉時(shí)，用了過量的 NaOH必須用HCL將它除掉

11、，再用溫和的氨水和ZnSO4反應(yīng)制備苯妥英鋅。不除掉 NaOH將生成Zn （0H 2二苯乙二酮與尿素合成5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲（苯妥英）的反應(yīng)機(jī)理分子內(nèi)0H醱時(shí)反應(yīng)0CC0H質(zhì)子轉(zhuǎn)毯OH 0Ha0 (-0H")OH 0 I IIOH 0N0 IIN0“占u質(zhì)子轉(zhuǎn)移C0HNCNHj N二苯乙二酮在堿性醇液中與脲縮合生成苯妥英鈉的反應(yīng)過程1、縮脲的所有氮和醇鈉作用得到2、一度氮負(fù)離子和羰基加成3、霍夫曼消去4、共軛體系（O C N）中重排5、重新形成羰基附錄1:原料簡介二苯乙醇酮又稱苯偶姻，俗名安息香。白色或淡黃色棱柱體結(jié) 晶。無有氣味。熔點(diǎn)137C，沸點(diǎn)344C，相對密 度1.310

12、（20/4 C）。不溶于冷水，微溶于熱水和 乙醚，溶于熱丙酮和熱乙醇。在乙醇中與鈉汞齊作 用生成氫化苯偶酰。六水合氯化鐵易潮解，溶于水時(shí)會釋放大量熱，并產(chǎn)生一個(gè)啡色 的酸性溶液。這個(gè)溶液腐蝕性很大。啡黃色的六水 物是三氯化鐵常見的商業(yè)制品，其結(jié)構(gòu)為FeCI2（H2O）4CI 2H2O 加熱至約 315C，三氯 化鐵便熔，變成氣態(tài)。氣體內(nèi)含有一些 Fe2CI6, 會漸漸分解成氯化亞鐵（FeCI2）和氯氣（CI2 ）。冰醋酸熔點(diǎn)C） : 16.6，沸點(diǎn)C） : 117.9，相對密度為 1.0492，折光率1.3718。易揮發(fā)。是一種具有強(qiáng) 烈刺激性氣味的無色液體當(dāng)溫度低于它的熔點(diǎn)時(shí)，就凝結(jié)成冰狀晶

13、體， 所以又叫冰醋酸。冰醋酸的濃度為17.5mol/L，一般的乙酸濃度為6moI/L酸性、酯化反應(yīng)尿素又稱脲（與尿同音）。國際非專利藥品名稱為Carbamide。外觀是白色晶體或粉末。尿素在肝合成，是哺乳類動(dòng)物排出的體內(nèi)含氮 代謝物。這代謝過程稱為尿素循環(huán)。尿素是第一種以人工合成無機(jī)物質(zhì)而得到的 有機(jī)化合物?；盍φ搹拇吮煌品?。別名：碳酰二胺、碳酰胺、脲氫氧化鈉固體又被稱為燒堿、火堿、片堿、苛性鈉，有吸水 性，可用作干燥劑，且在空氣中易潮解，溶于水時(shí) 放出大量熱。其液體是一種無色，有澀味和滑膩感 的液體。英文名稱：Sodium Hydroxide 英文別稱：Sodium Hydrate、Caus

14、tic Soda、Lye （液態(tài)）分子量：40.01 , CASRN 1310-73-2EINECS 登錄號：215-185-5密度：2.130克/厘米3熔點(diǎn)：318.4 C,極易溶水，沸點(diǎn)：1390C 堿離解常數(shù)（Kb） = 3.0 堿離解常數(shù)倒數(shù)對數(shù)（pKb） = -0.48乙醇俗稱酒精，它在常溫、常壓下是一種易燃、易揮發(fā) 的無色透明液體，它的水溶液具有特殊的、令人愉 快的香味，并略帶刺激性。乙醇的用途很廣，可用 乙醇來制造醋酸、飲料、香精、染料、燃料等。醫(yī) 療上也常用體積分?jǐn)?shù)為 70%75%勺乙醇作消毒 劑等。英文名稱：ethyl alcohol ; etha nol 結(jié)構(gòu)簡式：CH3C

15、H2O或 C2H5OHCAS 登錄號：64-17-5化學(xué)式：C2H5O, C2H6O CH3CH2OH 相對分子量：46.07外觀與性狀：無色液體，有特殊香味。密度：0.789 g/cmA3;（液）熔點(diǎn)：-11 7 .3 ° C （158.8 K）沸點(diǎn)：78. 5 ° C （351.6 K）鹽酸英文名稱:hydrochloric acidCAS No.:7647-01-0 l ，分子量:36.46無色或微黃色易揮發(fā)性液體，有刺鼻的氣味。相對密度（水=1）: 1.20 相對蒸氣密度（空氣=1）: 1.26溶解性：與水混溶，溶于堿液。與堿類、胺類、堿金屬、易燃或可燃物。其酸能與

16、酸堿指試劑反應(yīng)，紫色石蕊試劑與鹽 酸變紅色，無色酚酞不變色。氨水別稱：氫氧化銨；阿摩尼亞水英文名稱： Ammonium Hydroxide; Ammonia Water8分子式：NH3H2O分子量：35.045 結(jié)構(gòu)：水合氨分子是氨分子和水供給的氫以配 位鍵相結(jié)合形成的。CAS No.： 1336-21-6國標(biāo)編碼：82503危險(xiǎn)標(biāo)記：20 (堿性腐蝕品)性狀：無色透明液體，有強(qiáng)烈的刺激性氣味。 熔點(diǎn)：-77 C,蒸汽壓：1.59kPa (20C) 相對密度：氨含量越多，密度越小。質(zhì)量分?jǐn)?shù)28%的氨水相對密度0.91 , 35%的0.88。電離常數(shù)：K=1.8X 10v -5 (25C) 穩(wěn)定性、揮發(fā)性、腐蝕性、弱堿性不穩(wěn)定性七水合硫酸鋅英文名稱：zi nc sulfate heptahydrate中文名稱2：皓磯英文名稱 2： zinc vitriol技術(shù)說明書編碼：2535C