Burkitt 淋巴瘤最新診治進(jìn)展綜述

1、Burkitt 淋巴瘤最新診治進(jìn)展（綜述）2014-12-02 09:44來源：丁香園作者：sjtuwalker字體大小-|+Burkitt 淋巴瘤（BL）是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，主要來源于 B 淋巴細(xì)胞，常有第 8 號染色體 MYC 基因的易位。BL 主要有 3 種亞型，其流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)各有不同，但在基因?qū)W相似。對于大多數(shù) BL 患者，早期高強(qiáng)度多藥聯(lián)合化療效果較好。老年患者生存率較低，原因可能與化療可導(dǎo)致相關(guān)毒性，從而降低藥物劑量有關(guān)。對于骨髓抑制較強(qiáng)的化療方案，中樞預(yù)防、腫瘤溶解預(yù)防和治療以及感染相關(guān)并發(fā)癥的治療都很重要。復(fù)發(fā)難治的 BL 患者預(yù)后較差，如果可能，推薦進(jìn)行臨

2、床試驗(yàn)。本文綜述了 Burkitt 淋巴瘤的最新診療進(jìn)展，作者是來自波士頓 Dana-Farber Cancer Institute 的 Caron Jacobson 教授和 Ann LaCasce 教授，發(fā)表于 Blood 的“How I treat“系列上。流行病學(xué)地方性 BL 主要發(fā)生在中非一帶，是該地區(qū)兒童最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率每年大約在 3-6 例 /10 萬。其發(fā)病與 EBV 感染高度相關(guān)。地方性 BL 也是巴布亞新幾內(nèi)亞的一種地方病。在這些地區(qū)，Burkitt 淋巴瘤的發(fā)生與地理、氣候（雨林、赤道等）因素有關(guān)，這正好與瘧疾的地理分布一致。雖然瘧原蟲并不具有致癌性，但地方性 BL

3、 與瘧疾的地理分布一致使人們猜想瘧原蟲感染是否可導(dǎo)致 EBV 具有致癌性。HIV 感染使免疫缺陷相關(guān)的 BL 風(fēng)險增加，但該型患者 EB 陰性。散發(fā)性 BL 相當(dāng)罕見，大約占兒童淋巴瘤的 30%，占西歐和美國所有淋巴瘤的 1-2%。該型的主要發(fā)病人群是年輕人，兒童的發(fā)病高峰是 11 歲，成人 30 歲。免疫缺陷相關(guān)的 BL 在 HIV 患者中較常見。事實(shí)上，無論患者的 CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)多少，BL 都可以發(fā)生。因此，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時代，該型患者的發(fā)病率并沒有下降。遺傳學(xué)BL 存在 Ig 重鏈、輕鏈重排，具有 Ig 基因自體突變。所有病例都有 MYC 異位 t（8；14）（q24；q32），少

4、見的異位還有 t（2；8）（2q11）或 t（8；22）（22q11）。MYC 基因持續(xù)表達(dá)影響到 14 號、2 號或 22 號染色體上 Ig 基因的起動子（這些基因分別編碼 Ig 重鏈或 Lambda、Kappa 輕鏈）。MYC 功能失調(diào)，促使細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，這在淋巴瘤的發(fā)生中起了重要作用。MYC 還能激活靶基因，特別是與凋亡有關(guān)的基因。MYC 基因中的突變進(jìn)一步增加了它的致瘤性。其它遺傳學(xué)改變包括 TP53 失活及繼發(fā)突變，這些情況可見于 30% 的地方性和散發(fā)性 Burkitt 淋巴瘤。值得注意的是 MYC 基因異位并非完全是 Burkitt 淋巴瘤所特有。例如有報道顯示 MYC

5、異位見于繼發(fā)于濾泡性淋巴瘤的前驅(qū) B 淋巴母細(xì)胞白血病 / 淋巴瘤。組織病理學(xué)瘤細(xì)胞表達(dá)膜 IgM、單一輕鏈、B 細(xì)胞相關(guān)抗原（如：CD19、CD20、CD22）、CD10 和 bcl-6，但 CD5、CD23 和 TdT 呈陰性。不表達(dá) bcl-2。表達(dá) CD10 和 bcl-6 說明腫瘤細(xì)胞起源于生發(fā)中心。地方性 Burkitt 淋巴瘤表達(dá) CD21（一種 C3d 的受體），但散發(fā)性 Burkitt 淋巴瘤通常不表達(dá)。漿樣分化的 Burkitt 淋巴瘤可出現(xiàn)單一型胞漿內(nèi) Ig。核增殖指數(shù)非常高，近 100% 的細(xì)胞呈 Ki-67，與 DLBCL 相比，浸潤的 T 細(xì)胞較少見。BL 組織病理

6、學(xué)特點(diǎn)臨床表現(xiàn)多數(shù)患者表現(xiàn)為迅速增大的腫塊，由于腫瘤倍增時間短、生長快，腫瘤有時會很快崩解，血清 LDH 很高。散發(fā)性 BL 最常見的臨床表現(xiàn)是腹部腫塊，骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的比例分別為 30%、15%。地方性 BL 可侵犯頜面部導(dǎo)致面部畸形，侵犯腦膜或脊髓，腹膜后淋巴結(jié)，肝腸腎等臟器，但骨髓受累并不常見。免疫相關(guān)的 BL 主要累及淋巴結(jié)、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有時外周血也可受累。對 BL 患者首先應(yīng)進(jìn)行分期和預(yù)后評估，然后再進(jìn)行病理學(xué)檢查。BL 和其他類型的 B 細(xì)胞侵襲性淋巴瘤形態(tài)學(xué)相類似，鑒別起來較困難，因此，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的血液病理醫(yī)生進(jìn)行切片。實(shí)驗(yàn)室檢查包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、LDH

7、和尿酸，HIV 和乙肝病毒也應(yīng)常規(guī)檢查。對 BL 患者進(jìn)行分期不僅要做胸部、腹部和盆腔的 CT，而且還需行 PET-CT。骨髓活檢也是必要的，對于中樞侵犯的患者，須行腰椎穿刺術(shù)和鞘內(nèi)化療。墨菲分期系統(tǒng)（The Murphy staging system）主要對兒童 NHL 進(jìn)行分期，可預(yù)測患者的預(yù)后。根據(jù)腫塊大小和部位、血清 LDH，可將患者分為低危和高危。蒽環(huán)類化療藥有心臟毒性，化療前對患者心功能評估也很重要。如果患者出現(xiàn)高尿酸、高磷血癥、高鉀血癥、LDH 升高，很可能出現(xiàn)了腫瘤崩解，治療前應(yīng)立即使用別嘌醇、靜脈補(bǔ)液和拉布立酶（rasburicase）。目前進(jìn)行的 BL 新藥臨床試驗(yàn)，患者預(yù)

8、后都較好，生存率可到 75-90%。但 SEER 數(shù)據(jù)庫的一份調(diào)查卻令人失望：BL 患者 5 年生存率只有 56%，年輕低?；颊咭咭稽c(diǎn)。年齡對患者預(yù)后的影響是多因素的。治療BL 目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，研究結(jié)果表明化療方案中包含阿霉素、烷化劑、長春新堿和依托泊苷這四種化療藥物療效較好。1980 年代，Magrath 及其同事首次用 CODOX-M/IVAC 方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、氨甲喋呤、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷和依托泊苷）治療 BL。在此之前，治療 BL 的常用方案是 CHOP+ 甲氨蝶呤，但超過一半患者復(fù)發(fā)。Magrath 及其同事對低危患者（單個腫塊 <10cm 或腹部

9、腫塊完全切除、LDH 正常）用 3 個療程的 CODOX-M 方案化療，其他所有患者接受 2 個療程的 CODOX-M 和 IVAC 方案化療。主要毒性包括嚴(yán)重的骨髓抑制和感染，包括敗血癥。41 例患者（21 例成人，中位年齡 25 歲）2 年的 EFS 為 92%。雖然成人 BL 患者用 CODOX-M/IVAC 方案治療效果沒有兒童和年輕患者好，但也取得了預(yù)期結(jié)果。在該研究中納入的非典型 BL 患者 OS 都很低，因?yàn)橛凶C據(jù)表明這部分患者有些是 double-hit 淋巴瘤。另外一項(xiàng)納入 52 例 BL 患者（中位年齡 35 歲）的研究，患者接受 CODOX-M/IVAC 方案化療，低危和

10、高?；颊?2 年的 OS 分別為 82%、70%。大部分患者出現(xiàn)了骨髓抑制，20% 未能完成所有化療。隨后的研究中，研究人員改變了化療劑量，共 53 例患者納入研究，中位年齡 37 歲。對于年齡 <65 歲的患者，甲氨蝶呤的劑量為 3gm/m2，對于年齡 >65 歲的患者，甲氨蝶呤減量為 1 gm/m2，阿糖胞苷減量為 1 gm/m2。所有患者 2 年的 PFS 為 55%，低危和高?；颊叩?PFS 分別為 85%、49%。同樣地，CALGB 協(xié)作組用另外一種方案治療 BL，化療前用環(huán)磷酰胺和潑尼松降低腫瘤負(fù)荷，然后交替給予異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長春新堿、阿糖胞苷、依托泊

11、苷、地塞米松方案和環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素、地塞米松方案，各 3 個療程。治療開始時，患者接受 2400 cGy 的頭顱放療和 12 個療程鞘內(nèi)化療。由于出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，研究人員改變了試驗(yàn)設(shè)計(jì)，只有骨髓侵犯的患者接受放療且將 IT 化療方案減少為 7 個療程。92 例患者 5 年的 OS 為 52%。隨后的研究中，105 例患者另外接受了 2-7 個療程單藥利妥昔單抗化療，2 年的 EFS 和 OS 分別為 74%、78%。7 例患者因嚴(yán)重的毒副反應(yīng)死亡。MD Anderson 的研究人員用 HyperCAVD 方案治療急性淋巴細(xì)胞白血病和 BL。Hyper-CVAD 方案

12、由 A、B 方案組成，A 方案化療藥物包括：環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、地塞米松；B 方案化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷。兩種方案交替使用，都為 4 個療程。剛開始的研究共納入 26 例患者，5 例患者在誘導(dǎo)治療時死亡。3 年總的 OS 為 49%，年齡 <60 歲和年齡>60 歲患者的 OS 分別為 77%、17%。隨后的前瞻性研究共納入 31 例患者，在 HyperCAVD 方案基礎(chǔ)上加上利妥昔單抗，患者 3 年的 OS 顯著提高，達(dá) 89%。歐洲其他協(xié)作組把治療 ALL 的方案引入到 BL 中。法國 LMB 協(xié)作組根據(jù)患者的危險程度選擇不同的化療方案治療 ALL（L3）和

13、 BL。I 期和 II 期的 BL 患者接受 3 個療程的長春新堿、環(huán)磷酰胺和多柔比星化療。高?；颊呓邮?8 個療程的化療，化療方案中的藥物包括：大劑量的甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依托泊苷和鞘內(nèi)甲氨蝶呤化療。其他患者接受 5 個療程類似高?；颊叩幕煼桨浮? 年的 EFS 和 OS 分別為 65%、70%。利妥昔單在 BL 中的作用與其他類型的 B 細(xì)胞 NHL 相比，利妥昔單抗在 BL 治療中的作用還不清楚。一項(xiàng)納入 257 例 BL 患者的大型研究，初步結(jié)果表明加入利妥昔單抗可顯著延長患者 3 年的 PFS 和 OS。HyperCAVD 方案聯(lián)合利妥昔單抗也顯示出較好的療效，年齡和支持治療影響治

14、療效果。同樣的研究比較了 CODOX-M/IVAC 方案聯(lián)合利妥昔單抗和 CODOX-M/IVAC 方案的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合利妥昔單抗可延長患者的 PFS 和 OS。造血干細(xì)胞移植有幾個研究評價了 BL 患者第一次緩解后行造血干細(xì)胞移植的療效。納入的患者共 45 例，造血干細(xì)胞移植前的誘導(dǎo)方案較弱。由于部分患者對治療不敏感，最后僅有 27 例患者行造血干細(xì)胞移植。3 年的 EFS 和 OS 分別為 42%、45%。該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了快速大劑量多藥化療的重要性。HOVON 協(xié)作組評價了 2 個療程大劑量化療，隨后行造血干細(xì)胞移植治療 BL 的療效?；熕幬锇ǎ涵h(huán)磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、米托蒽

15、醌；預(yù)處理方案為 BEAM。27 例患者 5 年 EFS 和 OS 分別為 73%、81%。一項(xiàng)對 117 例 BL 患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，第一次完全緩解后行造血干細(xì)胞移植患者的 3 年 OS 達(dá) 53%。移植時患者的疾病狀態(tài)可影響預(yù)后，第一次完全緩解患者的 3 年 OS 為 72%，37% 的患者對化療敏感，只有 7% 的患者對化療不敏感。復(fù)發(fā)難治性 BL對于初始治療失敗的 BL 患者，疾病會很快進(jìn)展。目前很少有研究比較挽救治療方案對這部分患者的療效，因?yàn)榇蟛糠只颊咭呀?jīng)接受了很強(qiáng)的化療。如前文所述，對化療敏感的患者可以達(dá)到長生存，耐藥患者預(yù)后較差。HIV 陽性的 BL最近幾項(xiàng)研究結(jié)果表明，HIV 陽性 BL 患者的治療效果與 HIV 陰性患者類似。除 REPOCH 方案外，HIV 陽性 BL 患者接受化療的同時須抗病毒治