0113 臨床藥師在晚期肺癌患者藥物治療中的作用

1、臨床藥師在晚期肺癌患者藥物治療中的作用方英立（山東大學齊魯醫(yī)院藥劑科，濟南，250012）內(nèi)容提要：患者，男，60歲，右肺腺癌并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，伴有重度疼痛。2009年9月16日始接受GP+血管內(nèi)皮抑素（恩度）方案化療。具體用藥為：吉西他濱1.6g d1,8+順鉑 40mg d2-4+恩度 15mg d1-14，每3周重復(fù)。在第一周期治療過程中，患者出現(xiàn)度嘔吐，雖然加用甲氧氯普胺、苯海拉明，但癥狀未得到有效控制。治療第9日患者拒絕繼續(xù)應(yīng)用恩度，出院休息。第二周期患者應(yīng)用GP方案治療，仍出現(xiàn)度嘔吐。患者經(jīng)兩周期治療后療效評價為有效（PR），但由于無力支付進一步治療的費用，停止治療。臨床藥師全程參與患

2、者用藥方案的制定及藥學監(jiān)護；指導(dǎo)患者正確應(yīng)用止痛藥物。根據(jù)患者疼痛情況建議主管醫(yī)師調(diào)整止痛藥物應(yīng)用劑量，建議被采納；對患者常規(guī)應(yīng)用營養(yǎng)心肌藥物提出異議，發(fā)現(xiàn)患者再次出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐，希望能延長給予患者托烷司瓊和地塞米松的時間，但建議未被采納。雖然目前醫(yī)療機構(gòu)已設(shè)置臨床藥師崗位，參與臨床用藥，但至今未明確臨床藥師的權(quán)利、義務(wù)與法律責任，臨床藥師對患者藥物治療中存在的問題只能提建議或意見，不能保證合理化建議付諸實施，改進目前狀況是亟待解決的問題！關(guān)鍵詞: 臨床藥師；藥學監(jiān)護；合理用藥腫瘤病人思想壓力大，精神緊張，同時抗腫瘤藥物不良反應(yīng)大、發(fā)生率高，預(yù)防、處理不及時很容易產(chǎn)生恐懼心理，降低其用藥依從性

3、，影響治療效果。合理用藥是腫瘤內(nèi)科治療的關(guān)鍵。臨床藥師運用專業(yè)技能參與臨床用藥實踐，及時預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、解決潛在的或?qū)嶋H存在的用藥問題，減少藥物不良反應(yīng)及事件的發(fā)生；通過向患者提供用藥指導(dǎo)，增進患者對藥物的認識與了解，提高用藥依從性。但由于我國臨床藥師工作起步晚，臨床藥師的知識積累欠缺，醫(yī)護人員、患者及其家屬對臨床藥師工作的認同程度不一，相應(yīng)的法規(guī)、政策不完善，致使臨床藥師工作存在各種各樣的問題?，F(xiàn)結(jié)合1例肺癌患者放棄治療的實例探討臨床藥師的作用。1 病例概況患者，男，60歲，偶有咳嗽，無咳痰，活動后胸悶，右髂骨、膝蓋及胸部持續(xù)性疼痛半年，近日加重，于當?shù)蒯t(yī)院行CT檢查示右肺占位，為進一步治療于2

4、009年9月10日入我院腫瘤化療科，享受新型農(nóng)村合作醫(yī)療（簡稱新農(nóng)合）?；颊呒韧鶡o藥物、食物過敏史，無心臟病、高血壓、糖尿病等其他病史，吸煙30余年，每日20支，少量飲酒，現(xiàn)均已戒。查體發(fā)現(xiàn)其左、右側(cè)鎖骨上各1枚腫大淋巴結(jié)，大者1×1cm，無壓痛，活動差，表面光滑，邊緣欠清晰，無其他陽性體征，ECOG評分1?；颊呷朐汉笮醒Ｒ?guī)、肝腎功能、血糖、血脂、血生化、凝血功能檢查，各項指標正常；心電圖正常。經(jīng)全身ECT、纖維支氣管鏡、淋巴結(jié)穿刺等全面檢查，確診為：右肺腺癌并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移（期）。2 主要治療經(jīng)過和藥學監(jiān)護2.1 主要治療經(jīng)過 患者入院后，臨床藥師積極配合醫(yī)師詢問患者以往用藥史及相關(guān)

5、不良反應(yīng)。患者疼痛評分為7，屬于重度疼痛，于2009年9月10日始服用曲馬多緩釋片，100mg bid；次日患者全身ECT檢查發(fā)現(xiàn)多處溶骨性骨質(zhì)破壞，靜脈給予伊班膦酸鈉4mg；2009年9月16日始接受GP+血管內(nèi)皮抑素（恩度）方案化療，并給予對癥支持治療。具體用藥為：吉西他濱1.6g d1,8+順鉑 40mg d2-4+恩度 15mg d1-14，每3周重復(fù)；患者應(yīng)用吉西他濱或順鉑前30min靜脈應(yīng)用托烷司瓊、地塞米松各5mg，以預(yù)防抗腫瘤藥物造成的惡心、嘔吐。第一周期治療過程中，患者疼痛明顯減輕，但2009年9月19日出現(xiàn)度嘔吐，加用甲氧氯普胺10mg、苯海拉明20mg，im qd，并給予

6、靜脈營養(yǎng)支持，嘔吐癥狀改善不明顯。2009年9月24日患者精神差，飲食差，拒絕繼續(xù)應(yīng)用恩度治療，出院休息。2009年10月8日患者第二次入院，神志清，精神好，述經(jīng)治療后疼痛明顯減輕，無其他不適。患者經(jīng)血常規(guī)、肝腎功能等檢查，無化療禁忌，于2009年10月10日接受GP方案化療。次日臨床藥師請示主管醫(yī)師，將患者曲馬多緩釋片改為50mg bid。2009年10月14日患者出現(xiàn)度嘔吐，處理方法同第一周期，但患者仍不能進食，影響夜間休息，持續(xù)3日后上述癥狀逐漸改善，2009年10月18日出院。2009年11月2日患者第三次入院，ECOG評分1，繼續(xù)服用曲馬多 50 mg bid，疼痛評分4。經(jīng)CT等全

7、面身體檢查，病灶較治療前減小50%，治療效果評價為部分緩解（PR）。但家屬表示由于家庭經(jīng)濟情況有限，無力支付進一步治療的費用，要求出院。2.2 藥學監(jiān)護2.2.1 止痛藥物的監(jiān)護2009年9月10日患者入院時存在重度疼痛，根據(jù)2009年成人疼痛治療指南，選用曲馬多緩釋片合理；存在多處骨轉(zhuǎn)移，選用療效肯定、不良反應(yīng)較小的伊班膦酸鈉合理。在確定患者應(yīng)用上述藥物的第一時間，臨床藥師對患者進行用藥教育，包括藥物作用特點、適應(yīng)證、用法用量、注意事項、不良反應(yīng)以及三階梯止痛的原則、疼痛的評價方法等，并指導(dǎo)其正確填寫疼痛評價表，使患者了解按時應(yīng)用藥物的重要性，知曉藥物的使用方法、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及預(yù)防策略

8、，消除患者及其家屬的恐慌，提高了患者用藥依從性。2.2.2 化療方案分析及其監(jiān)護 患者診斷明確后，臨床藥師參與了患者化療方案的制定及藥物治療監(jiān)護。根據(jù)2009年非小細胞肺癌（NSCLC）臨床實踐指南（簡稱指南），對個人狀態(tài)良好的晚期NSCLC患者，化療優(yōu)于最佳支持治療。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的二藥聯(lián)合化療方案為肺癌標準治療方案。長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽與鉑類聯(lián)合成為第三代含鉑方案，療效較原來治療方案有所提高。但前者各方案間有效率、中位生存期和1年生存率組間無顯著性差異，其中GP(順鉑/吉西他濱)方案較其他三種方案腫瘤病變進展時間（TTP）最長1。有證據(jù)表明，順鉑/培美曲塞用于非鱗狀細胞N

9、SCLC較GP方案療效更優(yōu)且毒性更低2。在未接受過治療且ECOG 01的NSCLC患者中加用貝伐單抗或西妥昔單抗，可以進一步延長生存期。本患者家庭經(jīng)濟情況較差，無能力支付培美曲塞、貝伐單抗或西妥昔單抗昂貴的費用，放棄應(yīng)用；順鉑與卡鉑均為鉑類抗腫瘤藥物，作用機制相似，研究表明對于身體狀況好的肺癌患者，順鉑治療效果優(yōu)于卡鉑3。血管內(nèi)皮抑素為我國研制開發(fā)的抗新生血管藥物，其作用機制與貝伐單抗相似，可以增強抗腫瘤藥物療效，不會增加或加重不良反應(yīng)，且價格較后者低。經(jīng)與家屬協(xié)商決定應(yīng)用GP+血管內(nèi)皮抑素（恩度）方案化療。治療方案確定后臨床藥師迅速制定藥學監(jiān)護計劃，向患者及其家屬講解治療的時間、應(yīng)用的藥物及

10、注意事項、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及預(yù)防或治療策略等；關(guān)注溶媒的使用、藥物的滴注時間及過程，注意避光措施的應(yīng)用等。多次叮囑患者適當飲水，以促進藥物排泄；出現(xiàn)輕度胃腸道不適為藥物正常反應(yīng)，不必驚慌；治療期間應(yīng)保持大小便通暢，出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時通知醫(yī)護人員；治療期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)、肝腎功能等等。臨床藥師的講解消除了患者及其家屬對治療的恐懼，增強了戰(zhàn)勝疾病的信心?；颊邞?yīng)用抗腫瘤藥物第4日出現(xiàn)度嘔吐，雖然加用甲氧氯普胺、苯海拉明，但治療效果不明顯，仍不能進食，只能增加靜脈營養(yǎng)支持。第9日患者要求停止治療，臨床藥師、醫(yī)護人員雖耐心勸導(dǎo)，患者執(zhí)意結(jié)束治療，出院休息?；颊叩诙芷谥委熎陂g，臨床藥師堅持每日看望病

11、人，觀察其精神狀態(tài)，詢問其用藥后身體狀況及飲食情況。獲悉患者疼痛明顯減輕后及時提醒醫(yī)師修改曲馬多服用劑量，發(fā)現(xiàn)患者再次出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐，主動與醫(yī)師溝通，希望能延長給予患者托烷司瓊和地塞米松的時間或下周期治療將順鉑換用卡鉑，以減輕嘔吐癥狀，醫(yī)師表示會考慮以上建議，但在本周期治療中未修改醫(yī)囑。2.2.3 藥物經(jīng)濟學概況 患者第一周期住院期間共支付26297.95元，其中藥品金額21559.40元，包括細胞毒抗腫瘤藥物4472.49元、抑制血管生成藥物10132.65元，抑制骨吸收藥物2184.97元、止痛藥物201.92元、免疫調(diào)節(jié)藥物1436.58元、營養(yǎng)心肌藥物2239.20元、其他藥物891.

12、59元?；颊咧委熎陂g，臨床藥師對患者常規(guī)應(yīng)用營養(yǎng)心肌藥物提出異議，但建議未被采納。患者第二次住院共支出13125.87元，其中藥品11419.50元，細胞毒抗腫瘤藥物、抑制骨吸收藥物、止痛藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物同第一周期，營養(yǎng)心肌藥物1556.10元，其他藥物1567.44元。3 討論 順鉑抗瘤譜廣，在腫瘤治療中應(yīng)用廣泛。胃腸道反應(yīng)是其劑量限制性毒性之一，主要表現(xiàn)為急性和遲發(fā)性嘔吐4，發(fā)生率90%100%。研究表明托烷司瓊對順鉑等化療藥物所致的急性和遲發(fā)性消化道反應(yīng)有明確的療效5。地塞米松的止吐作用機制雖然不明，但與5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用可以增強后者的止吐效果，特別對順鉑所致的遲發(fā)性嘔吐?；?/p>

13、者在應(yīng)用抗腫瘤藥物期間每日應(yīng)用托烷司瓊、地塞米松，藥物應(yīng)用合理。患者在應(yīng)用抗腫瘤藥物d4雖然繼續(xù)應(yīng)用托烷司瓊、地塞米松，卻出現(xiàn)度嘔吐，加用甲氧氯普胺、苯海拉明后癥狀未見明顯改善，表明患者遲發(fā)性嘔吐癥狀重；d5-7患者雖然應(yīng)用甲氧氯普胺、苯海拉明治療嘔吐，但由于停用托烷司瓊、地塞米松，致使嚴重嘔吐持續(xù)3日以上，嚴重影響患者生活質(zhì)量。該病例表明：甲氧氯普胺、苯海拉明不能有效減輕順鉑導(dǎo)致嚴重遲發(fā)性嘔吐癥狀。文獻報道6高選擇性5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松、甲氧氯普胺、小劑量艾司唑侖對順鉑造成遲發(fā)性嘔吐的有效控制率為94%，完全控制率為82%。由于臨床藥師知識儲備欠缺，對順鉑致嚴重遲

14、發(fā)性嘔吐未及時提出合理化建議。在患者治療過程中，臨床藥師參與了患者病史采集、治療方案制定、藥學教育及監(jiān)護、治療效果評價等，基本消除了患者對藥物治療的疑慮，提高了用藥依從性；發(fā)現(xiàn)患者疼痛明顯減輕后成功建議醫(yī)師修改曲馬多應(yīng)用劑量；發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用營養(yǎng)心肌藥物以及出現(xiàn)嚴重胃腸道反應(yīng)后，主動與醫(yī)生溝通，提出解決辦法，但建議未被采納。國家頒布醫(yī)療機構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定已7年余，雖然醫(yī)療機構(gòu)逐步建立臨床藥師制，設(shè)置臨床藥師崗位，臨床藥師參與臨床用藥實踐，但至今未明確臨床藥師的權(quán)利、義務(wù)與法律責任，臨床藥師對患者藥物治療中存在的問題只能提建議或意見，不能保證合理化建議付諸實施。如何改進目前狀況是亟待解決的問題！晚

15、期非小細胞肺癌的治療為姑息性治療，指南建議：若腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定原方案治療至少34個周期。從理論上分析患者應(yīng)用的化療方案合理，符合晚期肺癌綜合治療的原則。但患者為新農(nóng)合病人，按照國家政策，患者個人需要承擔60%以上的費用。細胞毒抗腫瘤藥物、抑制骨吸收藥物、止痛藥物等在品種選擇、應(yīng)用劑量方面合理，但免疫調(diào)節(jié)藥物、營養(yǎng)心肌藥物、抑制血管生成藥物三者的藥品費用之和占藥品總支出的53%，其合理性有待商榷。雖然順鉑、吉西他濱、血管內(nèi)皮抑素存在一定的心臟毒性，但發(fā)生率低，且患者無心血管病史，營養(yǎng)心肌藥物不應(yīng)該作為常規(guī)用藥；目前免疫調(diào)節(jié)劑在肺癌治療中的作用說法不一，一般作為輔助治療；重組人血管內(nèi)皮抑素是近年

16、用于臨床的抗新生血管藥物，與GP方案聯(lián)合用于NSCLC臨床資料較少，且價格昂貴。雖然目前主張腫瘤的綜合治療，但宜結(jié)合患者的身體狀況以及經(jīng)濟支付能力，不應(yīng)該盲目追求近期治療效果。如果給予患者最基本的抗腫瘤藥物治療，可以節(jié)省53%的藥品支出，患者經(jīng)濟能力完成可以支付GP方案4周期治療。由于對治療費用估計不足，造成患者未完成預(yù)期治療計劃。如果臨床藥師在患者治療前將治療計劃預(yù)計藥品費用準確的告知患者或其家屬，也許可以避免患者因經(jīng)濟窘迫未完成治療計劃的情況出現(xiàn)。雖然近幾年國家加快了全民醫(yī)療體制改革步伐，但仍有一部分人治不起病，特別對經(jīng)濟收入低、需長期醫(yī)療者。希望國家進一步增加全民醫(yī)保的力度。另一方面醫(yī)務(wù)

17、人員應(yīng)增強以病人為中心的服務(wù)理念，一切為了病人，使患者有限的資金發(fā)揮最大的治療效果。臨床藥師的責任任重道遠，在病人藥物治療中不僅應(yīng)監(jiān)督藥物治療的合理性，監(jiān)護用藥過程，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，還要幫助患者充分利用有限的資金，真正保證其藥物治療安全、有效、經(jīng)濟。參考文獻1 Schiller J HComparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small- cell lung cancerJN Engl J Med. 2002，346(2)：92.2 Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et a

18、l. Phase study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage NSCLC. J Clin Oncol 2008;26(21):3543-3551.3 Hotta K，Matsuo K，Ueoka H，et a1Meta-analysis of randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-smallcei