小兒噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥研究進(jìn)展(一)

1、小兒噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥研究進(jìn)展(一)    關(guān)鍵詞：組織細(xì)胞增生癥非郎格罕細(xì)胞 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）屬于組織細(xì)胞增生癥的第類(lèi)，占巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病的絕大部分。本文綜述近年HLH的臨床實(shí)驗(yàn)研究和診斷治療策略，并概述其生物學(xué)、免疫學(xué)和病理生理學(xué)特征。 hLH包括二個(gè)難以彼此區(qū)分的亞型。（1）原發(fā)性HLH：即家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（FHL，F(xiàn)HLH或FEL）。（2）繼發(fā)性HLH：即感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥（IAHS或VAHS）和惡性相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥（MAHS）1。 1發(fā)病率和流行病學(xué) 兒童原發(fā)性HLH（FHL）的年發(fā)病

2、率約為0.12/10萬(wàn)。世界各地均有報(bào)道。FHL屬常染色體隱性遺傳，大多數(shù)發(fā)病年齡很小，中位發(fā)病年齡為2.9個(gè)月2。一份報(bào)道涉及至少2個(gè)成員發(fā)病的9個(gè)家，有4個(gè)家族發(fā)病均6個(gè)月。父母近親婚配占24，陽(yáng)性家族史占49。 繼發(fā)性HLH的確切發(fā)病率尚不得而知。從1979至1995年，文獻(xiàn)中已報(bào)道219例從新生兒至18歲的LAHS，一半上以來(lái)自日本、中國(guó)和臺(tái)灣3。半數(shù)年齡3歲。13存在與免疫缺陷或免疫抑制治療有關(guān)的原發(fā)疾病。IAHS的觸發(fā)因子以EB病毒最多見(jiàn)，EB病毒相關(guān)HLH存在明顯的免疫學(xué)失衡和預(yù)后不良4；其他病毒包括人皰疹病毒6型5、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、細(xì)小病毒、水痘一帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒

3、、Q熱病毒和麻疹病毒及細(xì)胞、真菌、原蟲(chóng)等。 2癥狀和體征 fHL自然過(guò)程的典型表現(xiàn)為間斷或持續(xù)發(fā)熱、肝脾顯著腫大和血細(xì)胞減少，不少病人伴有進(jìn)行性腦和腦膜癥狀。熱型呈波動(dòng)性和遷延性，也可自行消退，少數(shù)可發(fā)生在病程的后期。肝脾腫大往往顯著并呈進(jìn)行性發(fā)展。皮疹疹型無(wú)特異性，呈一過(guò)性，常與高熱并行。僅有半數(shù)可見(jiàn)淋巴結(jié)腫大。CNS受累多發(fā)生在病程的晚期，癥狀包括易激惹、前囟膨出、頸項(xiàng)強(qiáng)直、張力減低或增高和驚厥等。顱神經(jīng)麻痹（第6、7對(duì)）、共濟(jì)失調(diào)、偏癱四肢麻痹、失明和意識(shí)喪失以及非特異性顱內(nèi)壓增高亦有發(fā)生6。 肺部癥狀可繼發(fā)于淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集，有時(shí)難于和感染鑒別。其他還有蒼白、食欲減低、黃疸、浮

4、腫和生長(zhǎng)遲緩等非特異性癥狀。血小析減少時(shí)可出現(xiàn)紫癜和出血。中位存活期約2個(gè)月。 iAHS臨床表現(xiàn)基本同F(xiàn)HL。常有淋巴結(jié)腫大，特別見(jiàn)于EB病毒感染。有報(bào)道73HLH患者在確診時(shí)存在CNS受累7。 3實(shí)驗(yàn)室檢查 fHL外周血以血小板減少和貧血最多見(jiàn)，血小板計(jì)數(shù)的變化可能預(yù)示疾病的活動(dòng)程度。白細(xì)胞減少較輕微。高三酸甘油脂血癥常見(jiàn)于早期伴有發(fā)熱的全身性疾病。脂蛋白電泳?？砂l(fā)現(xiàn)極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明顯增高，密度脂蛋白減低。肝功異?？杀憩F(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高或膽紅質(zhì)增高。鐵蛋白升高、低鈉血癥和總蛋白白蛋白比率減低亦較常見(jiàn)。疾病的活動(dòng)期常見(jiàn)低纖維蛋白原血癥，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，活化部分凝血活酶時(shí)間可能延長(zhǎng)

5、。 腦脊液檢查可見(jiàn)淋巴細(xì)胞增多（550×10-6/L），伴蛋白增高。單核細(xì)胞可見(jiàn)，但噬血細(xì)胞少見(jiàn)。有時(shí)即使有腦炎表現(xiàn)，腦脊液也可正常。 影象學(xué)檢查，肺部X線?？梢?jiàn)中度間質(zhì)浸潤(rùn)。MR和CT可發(fā)現(xiàn)腦部病變，代表炎癥或腫髓鞘。也可發(fā)現(xiàn)出血、萎縮和腦水腫。 iAHS實(shí)驗(yàn)室檢查與FHL類(lèi)似，但應(yīng)做病毒學(xué)或其他感染因子的檢測(cè)。血清鐵蛋白有時(shí)可超過(guò)100000ng/ml。 4病理、病理生理和免疫學(xué) hLH的主要組織學(xué)所見(jiàn)是在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)里呈混合的淋巴組織細(xì)胞堆積。組織細(xì)胞呈現(xiàn)活化，確診時(shí)有陽(yáng)性噬血細(xì)胞者約占75。被吞噬細(xì)胞主要為紅細(xì)胞，偶見(jiàn)血小析和白細(xì)胞。最易受累的器官為脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓和CN

6、S8。組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)所見(jiàn)均無(wú)特異性，診斷必須依賴(lài)臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的綜合考慮。骨髓內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞不能排除HLH。少數(shù)病例骨髓中可見(jiàn)大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長(zhǎng)形如馬尾或蝌蚪狀，可能代表HLH的特殊類(lèi)型9。 多數(shù)小兒FHL的早期階段，骨髓呈中度增生，缺乏任何典型特點(diǎn)，噬血細(xì)胞并不常見(jiàn)，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性不相平行。晚期可見(jiàn)細(xì)胞減少，易誤診為再生障礙性貧血或骨髓低增生性疾病。 脾臟呈紅髓擴(kuò)張伴大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)非?；钴S的噬血細(xì)胞。淋巴結(jié)內(nèi)特別在T細(xì)胞區(qū)內(nèi)可見(jiàn)組織細(xì)胞堆積，淋巴竇受累和擴(kuò)張，在T區(qū)常見(jiàn)噬血細(xì)胞，濾泡減少和縮小，有時(shí)缺如。多數(shù)病人淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞減少。 在肝門(mén)膽管區(qū)可發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞

7、和少數(shù)組織細(xì)胞浸潤(rùn)，這種組織學(xué)所見(jiàn)類(lèi)似于成人的慢性活動(dòng)性肝炎，嬰兒見(jiàn)此改變，有力地支持FHL診斷。 多數(shù)病例可見(jiàn)CNS外觀水腫，進(jìn)展型病例可見(jiàn)組織的軟化和破壞。鏡下所見(jiàn)腦膜有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)或廣泛性組織浸潤(rùn)和多病灶壞死，軟腦膜最常見(jiàn)噬血細(xì)胞增多。 hLH的免疫系統(tǒng)紊亂表現(xiàn)了T細(xì)胞功能缺陷，T細(xì)胞和單核細(xì)胞活性增強(qiáng)，高細(xì)胞因子血癥和選擇性細(xì)胞毒活性缺乏。NK細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞毒活性減低或缺乏，以FHL患兒減低明顯且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而緗發(fā)性HLH病人僅在起病時(shí)減低，晚期則恢復(fù)正常，原因可能與基因缺陷有關(guān)10。 高細(xì)胞因子血癥是構(gòu)成HLH病理生理的重要內(nèi)容之一。常見(jiàn)有下列細(xì)胞因子增高：IL1受體拮抗

8、因子11、可溶性IL2受體（sIL2r）、IL612、干擾素（INF）、腫瘤壞死因子（TNF）和新蝶呤（neopterin）。FHL的臨床和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)與炎癥性細(xì)胞因子所誘發(fā)的生物學(xué)變化極其相似。見(jiàn)于FHL的高三酸甘油脂血癥和脂蛋白酯酶受抑實(shí)際上是脂多糖類(lèi)擴(kuò)發(fā)以后凈化TNF的關(guān)鍵。骨髓的衰竭狀態(tài)也很可能是由于細(xì)胞因子作用的結(jié)果。由于病人循環(huán)中INF和sIL2r也有增高，淋巴細(xì)胞也可能在病理生理中起重要作用?？梢哉J(rèn)為T(mén)淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能減弱可能是HLH的主要原因。Kaneko等13對(duì)9例HLH做了外周血核型檢查，其中6例有異?？寺〖?xì)胞的病人均因病情進(jìn)展而死亡，提示本病包括惡性因素。 5診斷和鑒別診

9、斷 由于缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室診斷方法，診斷HLH有時(shí)非常困難2，因而誤診和漏診者多。有人估計(jì)約一半FHL病人未能確診。為方便診斷，特建立以上指導(dǎo)原則。 （1）臨床標(biāo)準(zhǔn) ×發(fā)熱 ×脾腫大 （2）實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn) ×血細(xì)胞減少（外周血2系或3系減少） 血紅蛋白90g/L 血小板100×109/L 中性粒細(xì)胞1.0×109/L ×高三酸甘油酯血癥和或低纖維蛋白原血癥（禁食后三酸甘油脂） 2.0mmo/L或相應(yīng)年齡正常值的3SD），纖維蛋白原1.5gL或3SD） （3）組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn) ×骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中可見(jiàn)噬血細(xì)胞但無(wú)惡性表現(xiàn) hLH的診斷需

10、要滿(mǎn)足上述5條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)熱、血細(xì)胞減少（2系以上）、脾腫大、高三酸甘油脂血癥和或低纖維蛋白原血癥以及出現(xiàn)噬血細(xì)胞。血清鐵蛋白和乳酸脫氫酶增高也提示HLH診斷14。FHL的診斷尚需依賴(lài)陽(yáng)性家族史或近新婚配。應(yīng)當(dāng)指出，有些病例的表現(xiàn)與上述標(biāo)準(zhǔn)并非完全一致，一些不典型的表現(xiàn)可能反映出本病的多基因缺陷。新生兒起病或以腦膜受累為主者發(fā)熱可不明顯，血細(xì)胞減少、高三酸甘油脂血癥以及低纖維蛋白原血癥也往往與內(nèi)臟受累的程度有關(guān)。起病時(shí)脾大常不顯著。此外，起病時(shí)并非總能找到噬血細(xì)胞。連續(xù)做骨髓檢查可能有助于診斷。也可考慮從其他器官獲得標(biāo)本，應(yīng)用細(xì)針對(duì)脾臟抽吸活檢常能找到噬血細(xì)胞；肝臟的組織學(xué)所見(jiàn)如類(lèi)似于慢性持續(xù)性肝

11、炎亦支持HLH的診斷。腦脊液中如見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞增多亦支持HLH。所有病人均應(yīng)在起病時(shí)和骨髓移植前進(jìn)行NK細(xì)胞活性檢查。 hLH應(yīng)與多處疾病進(jìn)行鑒別。但最為棘手的是原發(fā)性和繼發(fā)性的鑒別。雖然病毒感染常見(jiàn)于VAHS，但也可見(jiàn)于FHL的起病階段。因此，病毒感染的存在并不能只考慮VAHS。此外FHL屬隱性遺傳，家族史陰性也不能排除本病。 發(fā)病年齡小于12歲提示FHL的可能性大。如年齡8歲，則提示可能有其它原發(fā)病，28歲起病者，須依賴(lài)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)審慎考慮。對(duì)繼發(fā)性HLH檢查其血清細(xì)胞因子類(lèi)型、EBV染色體組和史隆性確定可能有助于診斷15，如診斷仍難以確定，可考慮按FHL治療。 此外，繼發(fā)性HLH還見(jiàn)于某些

12、惡性疾病，稱(chēng)為MAHS，年長(zhǎng)兒發(fā)病時(shí)更應(yīng)與此病鑒別。小兒ALL和縱膈精原細(xì)胞瘤合并噬血細(xì)胞綜合癥并非少見(jiàn)。還有淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥（LAHS）特別是EB病毒相關(guān)性LAHS有時(shí)會(huì)誤診為VAHS，臨床應(yīng)予注意。 6治療和預(yù)后 （1）FHL的治療，應(yīng)用長(zhǎng)春花堿加皮質(zhì)激素療效較好。鬼臼乙叉甙（VP16）或鬼臼噻酚甙（VM2）加皮質(zhì)激素可取得長(zhǎng)期緩解。一種包括VP16·地塞米松（Dex）·鞘注甲氨蝶呤（MTX）和顱腦照射的治療方案可取得緩解和長(zhǎng)時(shí)存活。免疫治療最近被引起注意，應(yīng)用環(huán)孢菌素A（CSA）對(duì)FHL有效?？剐叵偌?xì)胞球蛋白（ATG）也可使病情緩解。 1994年組織細(xì)胞協(xié)會(huì)

13、推薦出通用方案（HLH94）用于治療FHL。采用CSA、Dex和VP16相結(jié)合。具體包括：在8周VP16（150mg/m2）和Dex(10mg/m2·d,3周后減量)治療后，如有合適的供者，可進(jìn)行異基因BMT；對(duì)無(wú)條件進(jìn)行BMT的FHL以及非家族性HLH難治或復(fù)發(fā)病例，均繼續(xù)應(yīng)用VP16、Dex和CSA（6mg/kg·d口服），療程1年，由于Dex可穿透血腦屏障，故對(duì)有CNS受累的病人，應(yīng)首選包括Dex在內(nèi)的全身治療并鞘注MTX。有時(shí)在缺乏任何特異性標(biāo)志的情況下，如臨床充分懷疑FHL，也可開(kāi)始治療以避免病情進(jìn)展和不可逆的功能損害。 在病情穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行異基因BMT是FHL的

14、選擇性治療方法1619。接受HLA匹配同胞骨髓的BMT最為有效。常用預(yù)處理方案包括VP16、馬利蘭和環(huán)磷酰胺。接受無(wú)關(guān)供者的骨髓移植應(yīng)去除供者的T細(xì)胞。已觀察到部分植入也可取得長(zhǎng)期緩解。病人體內(nèi)存在少量的供者細(xì)胞即可防止HLH復(fù)發(fā)。BMT排斥后仍可使病人維持18個(gè)月以上的臨床緩解。 （2）非家族性HLH的治療：也可采用HLH94方案。目的在于抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化。如在開(kāi)始治療8周后完全治愈，可終止治療。如存在病毒感染應(yīng)采用抗病毒治療。對(duì)在免疫抑制治療下出現(xiàn)的HLH，應(yīng)終止原治療。以前對(duì)VAHS曾主張避免化療，但最近發(fā)現(xiàn)，病人存在病毒感染并不能除FHL。很多EB病毒感染相關(guān)性病例僅在使用

15、化療后才使病情得到控制，故對(duì)未證實(shí)為家族性疾病的HLH，不管有無(wú)病毒感染均應(yīng)進(jìn)行化療。應(yīng)用皮質(zhì)激素和鬼臼類(lèi)毒素，可使存活期明顯延長(zhǎng)20。Janka等3報(bào)道，82例HLH，經(jīng)免疫化療后4年的無(wú)病存活率為57.2，其中2歲的小年齡組預(yù)后略差。對(duì)NK細(xì)胞活性減低或缺乏的病人應(yīng)進(jìn)行BMT治療。參考文獻(xiàn) 1hunterJI,Aricom,ElinderG,etalHematolOncol,ClinNorthAm,1998;12(2):417 2AricM,JanksG,fischerA,etal.Leukemia,1996;10(2):197 3jankaG,Imashukus,ElinderG,eta

16、l.Hematol/OncolClinNorthAm,1998;12(2):435 4imashukuS,HibiS,tabataS,etal,MedPediartrOncol,1998;31(3):358 5hoangMP,DawsondB,RogersZR,etal.HumPathol,1998;29(10):1074 6henterJI,Nennesmoi,JPediatr,1997;130(3):358 7haddadE,SulismL,JabadoN,etal.Blood,1997;89(3):794 8ostA,NilssonaS,HenterJI,Histopathology,1

17、998;32(4):310 9imashukuS,Hibis,MorinagaS,etal.BrJHaematol,1997;96(4):708 10sullivanKE,DelaatcA,DouglasSD,etal.PediatrRds,1998;4494):465 11imashkukS,Hibis,FujiwaraF,etal.BrJHaematol,1996;93(4):803 12henterJI,Anderssonb,ElinderG,etal.MedPediatrOncol,1996;27(1):21 13kanekoY,asekin,SakuraiM,etal.BrJHaematol,1995;90(1):48 14imashukuS,HibiS,todoS,etal.JPediatr,1997;130(3):352 15imashukus,IntJhematol,1997;66(2):135 16BakerKS,Delaa