病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的研究進展

1、病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的研究進展            關(guān)鍵詞： 病理性瘢痕 成纖維細(xì)胞  摘要成纖維細(xì)胞是瘢痕形成的效應(yīng)細(xì)胞，瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞存著廣泛的異質(zhì)性。成纖維細(xì)胞膠原合成增加、降解減少導(dǎo)致病理性瘢痕中膠原過度積聚。成纖維細(xì)胞的增殖異常是病理性瘢痕過度增生和持續(xù)存在的主要原因。成纖維細(xì)胞對細(xì)胞因子等因素反應(yīng)性有明顯異常。肥厚性瘢痕的收縮和成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性有直接關(guān)系。     關(guān)鍵詞：瘢

2、痕疙瘩肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞     瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕是真皮損傷后組織異常修復(fù)的結(jié)果。因有別于正常傷口愈合所形成的瘢痕，被稱為病理性瘢痕。臨床上，肥厚性瘢痕不超過原損傷范圍，且有自行消退的趨勢；瘢痕疙瘩則超原損傷范圍，難以自然消退。然而，由于瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕無論在臨床或組織病理學(xué)上都有一定相似性，有時也難以截然區(qū)分。二者的發(fā)病機理尚不清楚，組織學(xué)上以纖維細(xì)胞的過度增生和細(xì)胞外基質(zhì)的過度聚集為特征。成纖維細(xì)胞是瘢痕形成的效應(yīng)細(xì)胞，是研究的重點所在。現(xiàn)就病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞的研究現(xiàn)狀作一綜述。 一、成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)代謝異常 細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原和

3、纖維粘連蛋白（ fN），氨基聚糖等成份。在正常情況下，細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分解的動態(tài)平衡維持著細(xì)胞外基質(zhì)的相對穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞外基質(zhì)存在明顯的合成增加和降解不足。 （一）膠原的合成分解：膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成份。肥厚性瘢痕組織內(nèi)、型膠原 mRNA表達增強，染色部位主要位于真皮淺層的纖維結(jié)節(jié)。瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞所產(chǎn)生的/型膠原的比率顯著高于肥厚性瘢痕和正常皮膚成纖維細(xì)胞，升高程度與型（1）前膠原 mRNA的表達水平相當(dāng)。正常情況下，至少有轉(zhuǎn)錄前和轉(zhuǎn)錄后兩種機制調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞型膠原合成，在肥厚性瘢痕，只有轉(zhuǎn)錄后機制能減少型前膠原 mRN

4、A的表達增加，而在瘢痕疙瘩，轉(zhuǎn)錄前、后皆無有效的機制下調(diào)型膠原的合成，這可能是瘢痕疙瘩難以自行消退的原因之一。瘢痕組織內(nèi)部不同區(qū)域的成纖維細(xì)胞膠原合成能力也有差別，膠原合成增加的成纖維細(xì)胞主要位于肥厚性瘢痕邊緣區(qū)域，而瘢痕組織中央的成纖維細(xì)胞膠原水平正常。 膠原降解減少是膠原過度聚集的另一主要原因。體外細(xì)胞培養(yǎng)證實，肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞膠原酶活性較正常成纖維細(xì)胞明顯降低，膠原酶 mRNA達也減少4。在肥厚性瘢痕不同區(qū)域的成纖維細(xì)胞膠原酶 mRNA下降水平也不盡相同，瘢痕組織中央部分者下降25%，邊緣部分下降45%，外周圍部分僅下降84%，這是否也說明隨著瘢痕的成熟，成纖維細(xì)

5、胞膠原酶的表達也在逐漸恢復(fù)正常？對瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞對膠原明膠的降解作用明顯減弱，而且可能是瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞具有高尿激酶纖溶酶原有激活因子（ uPA）和低纖溶酶原激活抑制因子-1（ pAI-1）的結(jié)果5。 （二） fN及氨基聚糖：瘢痕疙瘩的細(xì)胞外基質(zhì)成份的過度聚集，其中有一種成份為 fN。從蛋白質(zhì)和基因水平上皆證實了瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的 fN產(chǎn)生量顯著高于正常真皮成纖維細(xì)胞。 sible等人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞核中提取出一種蛋白，該蛋白能和人 fN啟動子形成一種特異的復(fù)合體，而正常皮膚和正常瘢痕無

6、此現(xiàn)象，該復(fù)合體的形成和 fN的基因過度表達有關(guān)6。氨基聚糖是細(xì)胞外基質(zhì)的另一重要組成成份，據(jù)推測其可能對定位細(xì)胞因子（如 tGF-）有一定作用。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕組織氨基聚糖含量皆高于正常皮膚。透明質(zhì)酸是廣泛存在于細(xì)胞表面的氨基聚糖，研究發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織中透明質(zhì)酸含量及瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸的產(chǎn)生量皆顯著高于正常對照，但瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸受體的密度與正常比無明顯的區(qū)別，說明透明質(zhì)酸的增加并非是由于受體介導(dǎo)的降解減少，而是由于成纖維細(xì)胞合成增加所致7。 二、成纖維細(xì)胞與細(xì)胞因子 細(xì)胞因子對成纖維細(xì)胞的功能有著廣泛的影響，可能在病理性瘢痕的形成中起著重要作用，是

7、近年研究的熱點之一。 （一）轉(zhuǎn)化生長因子-（ tGF-）： tGF-是和組織纖維化關(guān)系最密切的細(xì)胞因子之一。在肥厚性瘢痕組織中，成纖維細(xì)胞、型前膠原 mRNA表達增強的同時， tGF- mRNA陽性的成纖維細(xì)胞明顯增加，而正常對照成纖維細(xì)胞 mRNA及蛋白表達皆陰性。說明肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和表達、型膠原 mRNA，可能受 tGF-的旁分泌和自分泌途徑的調(diào)節(jié)。 schmid等用免疫組化和原位雜交的方法檢測了 tGF-、型受體在正常皮膚、肥厚性瘢痕及傷口愈合各階段組織中的表達情況，發(fā)現(xiàn)在正常皮

8、膚僅少數(shù)真皮成纖維細(xì)胞有表達，傷口愈合形成的肉芽組織成纖維細(xì)胞可見強表達，在手術(shù)切口正常愈合的肉芽組織成纖維細(xì)胞中表達稍弱，但在傷后形成的肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞胞仍有高強度的表達。此結(jié)果說明，傷口愈合過程中有一群對 tGF-敏感的成纖維細(xì)胞在傷口部位的聚集，肥厚性瘢痕的形成和在肉芽組織期成纖維細(xì)胞 tGF-、型受體過度表達未能正常消退，而是持續(xù)表達有關(guān)8。 （二）胰島素樣生長因子-1（1GF-1）： iGF-1是強效成纖維細(xì)胞有絲分裂源，并能減少膠原酶 mRNA的表達，增加、型膠原 mRNA的表達。研究發(fā)現(xiàn)肥厚性瘢痕組織 iGF-1的表

9、達較正常真皮高出77.5%， iGF-1處理的肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞的膠原酶 mRNA及其活性明顯減弱，由此說明 iGF-1對膠原酶和其活性的誘導(dǎo)抑制可能是 iGF-1促進肥厚性瘢痕增生的機制之一9。 （三）結(jié)締組織生長因子（ cTCF）： cTCF是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類細(xì)胞因子，呈現(xiàn)血小板衍生的生長因子樣活性。 cTGF被認(rèn)為在創(chuàng)傷修復(fù)期組織再生中起著重要的作用。利用原位雜交的方法研究發(fā)現(xiàn)， cTGF mRNA在瘢痕疙瘩組織的成纖維細(xì)胞呈彌漫性表達，特別是在邊緣擴展生長區(qū)，而肥厚性瘢痕組織中纖維損害區(qū)

10、僅有部分陽性信號10。 （四）血小板衍生的生長因子（ pDGF）： pDGF通過對成纖維細(xì)胞的促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連蛋白合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù)，對膠原合成、分解也有一定的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn) pDGF對瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的趨化性、促分裂反應(yīng)皆高于正常人皮膚成纖維細(xì)胞。瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞 pDGF受體水平高出正常者45倍，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞對 pDGF的高反應(yīng)性可能是 pDGF受體水平升高所介導(dǎo)11。 （五）干擾素（ iNF）：據(jù)報道 iNF能抑制成纖維細(xì)胞增生和膠原合成。臨床研究發(fā)現(xiàn)， iNF-對肥

11、厚性瘢痕有治療作用，表現(xiàn)在能減輕癥狀，使病變體積變小。免疫熒光檢查及體外細(xì)胞培養(yǎng)皆發(fā)現(xiàn)，干擾素-能使肥厚性瘢痕肌成纖維細(xì)胞的平滑肌肌動蛋白的表達減弱，但此研究究尚缺少必要的對照12。 三、成纖維細(xì)胞對其它因素的反應(yīng)性 myles等觀察了佛波醇（ pMA）對瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn) pMA對瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長抑制作用減弱。 pMA是蛋白激酶 c的抑制劑，說明蛋白激酶 c同功酶或其它 pMA結(jié)合分子的表達變化可能和瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)異常有關(guān)13。 zhou等研究發(fā)現(xiàn) pGE1能明顯增加肥厚

12、性瘢痕成纖維細(xì)胞培養(yǎng)上清中型膠原酶和 iL-8的水平，說明 pGE1能通過增加型膠原酶的活性，預(yù)防肥厚性瘢痕的形成14。組胺能增加瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞型膠原羧基末端多肽（ pICP）的產(chǎn)生，說明組胺在瘢痕疙瘩的發(fā)生中可能起一定作用?？惯^敏藥物肉桂氨茴酸（ tranilast,N-3,4-dimethoxycinnamoyl）,能較正常成纖維細(xì)胞更明顯的抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞膠原合成15。 四、成纖維細(xì)胞的收縮特性與肌成纖維細(xì)胞 肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的臨床區(qū)別之一是肥厚性瘢痕有激惹性瘢痕收縮現(xiàn)象，而瘢痕疙瘩則無。成纖維細(xì)胞的收縮是瘢痕收縮的基礎(chǔ)。 

13、younai等利用膠原凝膠網(wǎng)結(jié)締組織模型，分析了病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的收縮能力，并利用免疫熒光和透射電鏡分析了結(jié)締組織模型的收縮機制，結(jié)果顯示，和正常皮膚成纖維細(xì)胞相比，來源于肥厚性瘢痕的成纖維細(xì)胞在結(jié)締組織模型中具有更強的收縮能力和較短的的延遲相，但瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的基礎(chǔ)收縮能力和正常皮膚成纖維細(xì)胞相當(dāng)16。組織學(xué)上，只有肥厚性瘢痕結(jié)節(jié)含有肌成纖維細(xì)胞，所以肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為與肥厚性瘢痕的收縮有密切聯(lián)系。肌成纖維細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)行征介于成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞之間，免疫組化及免疫電鏡顯著其表達平滑肌肌動蛋白（-SMA）。而在體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩表達相似量的平滑肌肌動蛋白，

14、說明這種蛋白的表達是受體內(nèi)微環(huán)境的影響17。 綜上所述，瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞存在著廣泛的異質(zhì)性，成纖維細(xì)胞膠原合成增加、降解減少導(dǎo)致病理性瘢痕中膠原過度聚集，成纖維細(xì)胞的異常增殖是病理性瘢痕過度增生和持續(xù)存在的主要原因。成纖維細(xì)胞對細(xì)胞因子等因素反應(yīng)性有明顯異常，肥厚性瘢痕的收縮性和成纖維細(xì)胞的明顯異常，肥厚性瘢痕的收縮性和成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性有直接關(guān)系。病理性瘢痕成纖維細(xì)胞異質(zhì)性的根本原因還有待研究，對病理性瘢痕成纖維細(xì)胞生物學(xué)特性的進一步深入研究，不但有助于明了病理性瘢痕的發(fā)病機理，還為該病的臨床治療提供了一定的實驗依據(jù)。    參考文獻 1

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