從六大問(wèn)題看ARB的臨床應(yīng)用

1、從六大問(wèn)題看ARB的臨床應(yīng)用2014年05月28日16:28來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 李萍 黃曉病例簡(jiǎn)介患者女性，75歲，反復(fù)頭暈、頭痛5年。患者2009年起感頭暈、頭痛，測(cè)血壓170/90mmHg，未規(guī)律服藥，血壓控制欠佳。近1周癥狀再發(fā)，伴晨起面部浮腫。查體示血壓174/96mmHg，面部輕度浮腫，雙肺呼吸音清，心率68次/分，律齊，各心臟瓣膜區(qū)無(wú)雜音，腹部未聞及血管雜音。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查示肝功能、血脂大致正常；空腹血糖6.8mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlc）7.5%，餐后2小時(shí)血糖13.1mmol/L；血肌酐151.2mmol/L；尿素氮9.5mmol/L；

2、尿微量白蛋白152.7mg/L。心電圖示左心室肥厚。診斷為高血壓2級(jí)（極高危）、2型糖尿病。給予厄貝沙坦150mg，1次/日。3個(gè)月后復(fù)查，患者頭暈癥狀改善，面部浮腫消失，血壓控制在120130/7080mmHg，血肌酐131.2mmol/L；尿素氮8.9mmol/L，尿微量白蛋白12.3mg/L。qARB的作用機(jī)制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在調(diào)節(jié)人體血壓及維持體液平衡中具有十分關(guān)鍵的作用，與多種疾病有關(guān)。血管緊張素（Ang）具有以下作用：作為強(qiáng)力血管收縮物質(zhì)，可使血管收縮、血管平滑肌肥厚、促使蛋白合成，導(dǎo)致心肌肥厚、心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡并破壞血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生；促使醛

3、固酮合成和釋放，導(dǎo)致水鈉潴留；增加腎小球內(nèi)壓，導(dǎo)致腎小球肥厚及腎纖維化，使腎功能進(jìn)一步惡化。作為RAS最終效應(yīng)途徑的拮抗劑，ARB是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之后的新一類抗高血壓藥物，并且已經(jīng)成為心血管系統(tǒng)疾病常用的藥物之一。該類藥物作用于特異性受體，降壓作用可靠，不良反應(yīng)少。表1 Ang受體的分布及其與疾病的關(guān)系部位作用機(jī)制及相關(guān)疾病腦雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)因有血腦屏障保護(hù)使其免受循環(huán)Ang影響，但腦組織自身產(chǎn)生的Ang仍可影響中樞系統(tǒng)。腦部存在AT1、AT2、AT4受體，其中，AT1A存在于與血壓及血流控制相關(guān)的部位，故能影響血壓；AT1B存在于垂體前葉、松果體等腺體組織，故認(rèn)知功能及

4、一些行為（例如飲酒）與其有關(guān)；AT2高度集中于丘核、下丘核、藍(lán)斑及橄欖體等處，可抑制飲酒反射及抗利尿激素的釋放，促進(jìn)軸突再生，抑制神經(jīng)元細(xì)胞增生；AT4與老年高血壓患 者常伴隨的記憶減退或癡呆有關(guān)，可影響人類記憶獲得、修復(fù)及空間學(xué)習(xí)能力。心臟AT1和AT2受體在心臟及離體心肌細(xì)胞中均有表達(dá)，心肌纖維原細(xì)胞一般表達(dá)AT1受體，但心力衰竭時(shí)可激活A(yù)T2。AT1可產(chǎn)生強(qiáng)大的正性肌力和促細(xì)胞生長(zhǎng)作用，最終導(dǎo)致心臟肥大及纖維化，故與高血壓及心肌梗死關(guān)系密切。Ang的正性肌力作用主要是通過(guò)影響Ca2+的流動(dòng)及跨膜電位而實(shí)現(xiàn)。有研究報(bào)道其還可改變心肌動(dòng)作電位的平臺(tái)期，延長(zhǎng)平臺(tái)期時(shí)程。Ang的促生長(zhǎng)

5、作用則是通過(guò)激活G蛋白等不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽（NADPH）氧化酶、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、膠原沉積等，而其中內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的激活與AT1受體介導(dǎo)的促細(xì)胞生長(zhǎng)作用聯(lián)系最為密切。大量證據(jù)顯示，在原發(fā)性高血壓患者中，RAS與胰島素耐受對(duì)左心肥厚（LVH）具有重要作用。腎臟AT1受體主要分布于腎小管和血管底部等處。ARB將其阻滯可以增加腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率，促進(jìn)鈉的排泄并抑制鈉的重吸收。血管血小板和血管壁中存在AT1受體，其可促進(jìn)氧自由基的生成，有促纖維化、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞增殖等效應(yīng)，是動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管病變的重要原因之一。眼AT1表現(xiàn)出升壓及促細(xì)胞生長(zhǎng)作用。在臨床上，A

6、RB的應(yīng)用主要集中在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的治療。Ang受體主要分為4個(gè)亞型：AT1、AT2、AT3和AT4，其中AT3受體及AT4受體的作用目前還不清楚。AT1亞型又可分為AT1A和AT1B，其可產(chǎn)生血管收縮、促心血管肥大及醛固酮分泌等效應(yīng)；AT2的作用包括降壓、激活酪氨酸激酶及抗細(xì)胞增殖和心肌保護(hù)等，且其激活與血管擴(kuò)張機(jī)制有關(guān)，可逆轉(zhuǎn)AT1的血管收縮作用。已證實(shí)AT2的缺乏與許多病理生理改變有關(guān)，例如高血壓、腎纖維化、膠原沉積等。AT1受體主要分布于血管、腦、心臟、腎臟、腎上腺及神經(jīng)組織中；AT2受體主要分布于腎臟、心臟、血管平滑肌、腦、腎上腺及損傷組織中，具有抑制組織生長(zhǎng)、抑制細(xì)胞分化和凋

7、亡作用。ARB選擇性阻滯Ang與AT1受體結(jié)合，故可阻斷AT1受體介導(dǎo)的Ang的病理生理作用，AT1受體被阻斷后，血漿中的腎素和Ang水平增高，大量游離的Ang更多地作用于AT2受體，AT2受體激活后可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的緩激肽和前列腺素的釋放從而介導(dǎo)血管擴(kuò)張劑一氧化氮的生成。已有研究發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)膜受到損害后及在冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中AT2受體激活后可以產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，ARB的選擇性越高，說(shuō)明對(duì)其AT1受體的選擇性越強(qiáng)，而對(duì)AT2的激活程度也就越大。q ARB的作用特點(diǎn)經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）認(rèn)證，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)用于臨床的8種ARB類藥物分別是氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦

8、、替米沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦酯和阿齊沙坦酯。國(guó)內(nèi)目前使用較多的是前6種。纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦及依普羅沙坦具有直接活性作用，無(wú)須轉(zhuǎn)換即可起作用，而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用，須轉(zhuǎn)換才具有活性作用。氯沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦由肝、腎兩種途徑代謝，60%以上隨糞便排出，余下部分隨尿液排泄。替米沙坦幾乎全部經(jīng)過(guò)肝臟清除，其在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，無(wú)藥理作用，并快速地由膽汁排泄。纈沙坦和依普羅沙坦不依賴于肝臟的代謝，絕大部分經(jīng)消化道清除，前者80%以原形隨糞便排出。由于纈沙坦、依普羅沙坦和替米沙坦不經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，因而與經(jīng)該酶系代謝的藥物之間相互作用的可能性很

9、小。表2 常用ARB的藥代學(xué)指標(biāo)q ARB可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)ARB類藥物的不良反應(yīng)較少，多數(shù)患者對(duì)該類藥物有良好的耐受性。常見(jiàn)的ARB類藥物不良反應(yīng)包括暈眩、頭痛、高鉀血癥。罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有首劑直立性低血壓、皮疹、腹瀉、消化不良、肝功能異常、肌痙攣、肌痛、背痛、失眠、血紅蛋白降低、腎功能損傷、咽炎和鼻塞等。q ARB的適用人群ARB治療高血壓3個(gè)大型臨床試驗(yàn)（LIFE、VALUE及SCOPE試驗(yàn)）確立了ARB作為抗高血壓一線藥物的地位。ARB可降低輕、中度高血壓患者的血壓，并可顯著改善因長(zhǎng)期高血壓所致的左心室肥厚（LVH）。此外，ARB還可有效控制和減少高血壓所導(dǎo)致的心血管

10、死亡、卒中、心肌梗死等心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。單劑ARB治療輕、中度高血壓的療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、鈣拮抗劑（CCB）、受體阻滯劑和利尿劑同樣有效，并且與小劑量的噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，可加強(qiáng)降壓效果。ARB與特殊人群的降壓治療雖然最新發(fā)布的美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和治療高血壓委員會(huì)（JNC）8指南認(rèn)為噻嗪類利尿劑、CCB及ACEI/ARB均可作為糖尿病患者降壓治療的首選藥物，但JNC8仍然肯定了后者對(duì)于糖代謝的潛在益處。JNC8依然繼續(xù)推薦慢性腎臟?。–KD）患者首選ACEI或ARB進(jìn)行降壓治療。2001年的IDNT試驗(yàn)結(jié)果顯示，在1715例高血壓、2型糖尿病、糖尿病腎病的患者中，

11、ARB（厄貝沙坦）治療可以顯著改善患者預(yù)后。與安慰劑相比，ARB（300mg/d）可使受試者腎病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（P=0.02）；與氨氯地平相比，ARB可使上述風(fēng)險(xiǎn)降低23%（P=0.006）。此外，IRMA-2研究也證實(shí)，ARB（厄貝沙坦）具有較好的腎臟保護(hù)作用。該研究共納入590例伴有2型糖尿病與微量白蛋白尿的高血壓患者，使用ARB（300mg/d）治療24個(gè)月后，治療組有1/3的患者尿蛋白分泌量恢復(fù)正常，患者從微量白蛋白尿進(jìn)展為顯性蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)降低了70%。這些研究有力地奠定了ARB類藥物在CKD患者降壓治療中的核心地位。2010年中國(guó)高血壓防治指南將ARB的適用人群擴(kuò)展至8個(gè)，

12、包括糖尿病腎病、蛋白尿或微量白蛋白尿、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、心力衰竭、左室肥厚、心房顫動(dòng)預(yù)防、ACEI引起的咳嗽及代謝綜合征。美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（ASH/ISH）指南對(duì)5種伴有特殊合并癥的高血壓患者的首選降壓藥物給予的推薦中，高血壓合并糖尿病、CKD、冠心病、卒中病史及心力衰竭，ARB均被考慮為首選治療藥物。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的高血壓指南同樣將ARB置于重要的地位，建議高血壓合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、腎功能不全、陳舊性心肌梗死、心力衰竭、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、終末期腎病和蛋白尿、代謝綜合征、糖尿病等臨床情況時(shí)可首選ARB類藥

13、物治療。ARB對(duì)卒中事件的影響LIFE及SCOPE試驗(yàn)結(jié)果均表明ARB具有降低腦卒中發(fā)生率的作用。LIFE研究結(jié)果顯示，氯沙坦與阿替洛爾的降壓效果相似，但氯沙坦降低腦卒中危險(xiǎn)的作用優(yōu)于阿替洛爾，可使致死性及非致死性腦卒中發(fā)生率降低25%，且主要聯(lián)合終點(diǎn)（腦卒中、心肌梗死和心腦血管死亡）發(fā)生率明顯低于阿替洛爾。ARB在治療心衰中的應(yīng)用多項(xiàng)大型研究均著重于ARB對(duì)心臟病患者終末期心力衰竭的治療。CHARM研究顯示，坎地沙坦對(duì)比于“其他標(biāo)準(zhǔn)降壓治療”，使心力衰竭患者死亡率和住院率降低；VALIANT試驗(yàn)比較纈沙坦與卡托普利對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭或左心功能不全患者全因死亡率的影響，結(jié)果顯示兩者作用相

14、當(dāng)。表3 不同ARB在臨床研究中的選用證據(jù)q ARB與ACEI比較ACEI與ARB在降壓機(jī)制和器官保護(hù)方面有許多相似，雖然兩者有不同抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活的途徑，但有共同抑制RAS激活作用。事實(shí)上，ARB與ACEI有許多不同。自ARB問(wèn)世后，在心血管疾病防治方面，究竟是優(yōu)選ACEI還是ARB一直是討論的熱點(diǎn)。ARB因其可以完全阻斷血管緊張素（Ang）與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，避免了“Ang逃逸現(xiàn)象”，同時(shí)由于避免了ACEI激活體內(nèi)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)而導(dǎo)致緩激肽（BK）不能滅活，引起B(yǎng)K蓄積而引起咳嗽等不良反應(yīng)，臨床中患者ARB治療的依從性（64%）高于ACEI（52%）

15、。但ACEI在抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的同時(shí)，增加ACE2的活性，ACE2可以使Ang代謝成Ang（1-9），繼而生成Ang（1-7），后者是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)重要的生物活性物質(zhì)，能使血管舒張，對(duì)抗Ang，具有擴(kuò)張血管及利尿、抗增殖、抗血栓及抗纖維化作用；同時(shí)因ARB高度選擇性地拮抗Ang與AT1受體，過(guò)高濃度的Ang蓄積或可通過(guò)與其他受體結(jié)合產(chǎn)生許多難以預(yù)測(cè)的生理效應(yīng)，有研究報(bào)道AT2受體激活可促進(jìn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、參與炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化等。ACEI和ARB在心血管疾病應(yīng)用方面均有充分的臨床證據(jù)，但依據(jù)循證研究和指南建議，在心力衰竭及冠心病預(yù)防及治療方面，ACEI證據(jù)更多，目前

16、推薦ARB用于不能耐受ACEI的高危心血管病患者，即為不能耐受ACEI咳嗽時(shí)的“替補(bǔ)”藥物。q 聯(lián)合用藥與藥物間相互作用與利尿劑合用ARB與利尿劑合用可通過(guò)針對(duì)腎素激活的不同藥理機(jī)制而增強(qiáng)降壓療效：利尿劑激RAS，從而使ARB阻斷RAS的作用更明顯。當(dāng)應(yīng)用ARB初始劑量療效不佳時(shí)，有效的方法是與利尿劑合用，而非加大ARB劑量。ARB阻斷RAS可減弱氫氯噻嗪?jiǎn)斡每赡芤鸬牡脱浄磻?yīng)，還可抵消利尿劑造成的胰島素抵抗。ARB與氫氯噻嗪的固定復(fù)方制劑在降壓達(dá)標(biāo)中起著重要的作用。氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg的復(fù)方制劑降壓起效時(shí)間從原單藥氯沙坦的3周提前到1周，降壓幅度也明顯增加。厄貝沙坦150mg+氫氯噻嗪12.5mg復(fù)方制劑從原來(lái)單藥厄貝沙坦的起效2周提前到1周。血壓降到<90mmHg的反應(yīng)率由單藥的71%上升到86%，顯著提高達(dá)標(biāo)率。與鈣拮抗劑合用Corea研究小組通過(guò)臨床試驗(yàn)（合用纈沙坦與氨氯地平）已證實(shí)，聯(lián)合用藥是安全可耐受的，并可減輕二氫吡啶類CCB單用時(shí)可能引起的血管性水腫。且ARB與CCB合用的降壓效果優(yōu)于兩藥單用的結(jié)果。故ARB與CCB合用已成為常用的降壓治療配伍。藥物間的相互作用在幾種ARB當(dāng)中，氯沙坦和替米沙坦更易與其他藥物發(fā)生相互作用。不同劑量的替米沙坦與地高辛同時(shí)服用會(huì)引起地高辛血清峰濃度和谷濃度分別上升49%和20%，因此，在