藥理學(xué)精品教學(xué)第四十四章 抗結(jié)核病藥

1、.第四十四章第四十四章 抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥.結(jié)核病防控歷史結(jié)核病防控歷史 Robert Koch M. tuberculosis A. Calmette BCG Vaccine S. A. Waksman Streptomycin.結(jié)核病死灰復(fù)燃的主要原因結(jié)核病死灰復(fù)燃的主要原因Synergy with HIV drug-resistant strains.耐藥結(jié)核u結(jié)核菌對一種一線抗結(jié)核藥物；耐多藥結(jié)核病則是指至少對異煙肼和利福平耐藥u超級耐藥結(jié)核是耐多藥結(jié)核中更為嚴(yán)重的一種，即不僅對抗結(jié)核一線藥物、而且對6種主要二線抗結(jié)核藥物中的至少3種也耐藥：新的不治之癥 .抗結(jié)核病藥包括：抗結(jié)核病藥

2、包括：. 抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制: :抑制分枝菌酸合成抑制分枝菌酸合成; ; 對結(jié)核桿菌高度選擇性，對其它菌無效對結(jié)核桿菌高度選擇性，對其它菌無效; ; 特點(diǎn)：特點(diǎn)：繁殖期殺菌，靜止期抑菌，低抑高殺繁殖期殺菌，靜止期抑菌，低抑高殺單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性：耐藥性：強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥.作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 高效、價廉高效、價廉 口服、注射均易吸收口服、注射均易吸收 分子量小，分布廣，腦膜炎時，腦脊液濃度可與血分子量小，分布廣，腦膜炎時，腦脊液濃度可與血漿濃度相近；穿透力強(qiáng)漿濃度相近；穿透力強(qiáng) 大部分經(jīng)乙?；x（乙酰轉(zhuǎn)移酶），存在快、慢大

3、部分經(jīng)乙?；x（乙酰轉(zhuǎn)移酶），存在快、慢乙酰化代謝型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度乙?；x型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度 為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 各種類型的結(jié)核病的首選藥各種類型的結(jié)核病的首選藥 單用單用早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥 聯(lián)用聯(lián)用其他類型的結(jié)核病其他類型的結(jié)核病 粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎劑量加大，療程延長粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎劑量加大，療程延長 .不良反應(yīng)不良反應(yīng) 少、輕少、輕 長期應(yīng)用有長期應(yīng)用有 1. 外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 INH致致Vit

4、 B6 GABA CNS興奮癥狀興奮癥狀 慢乙?；嘁?，用慢乙?；嘁?，用Vit B6 少量預(yù)防少量預(yù)防 2. 肝損害肝損害 乙酰化產(chǎn)物乙?；a(chǎn)物單乙酰異煙肼（肝毒物）單乙酰異煙肼（肝毒物） 快乙酰化多見，定期復(fù)查肝功能快乙?；嘁姡ㄆ趶?fù)查肝功能 3.其他：過敏反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等其他：過敏反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等.藥物相互作用u肝藥酶抑制劑肝藥酶抑制劑u飲酒、與有肝毒性藥物合用：增加肝臟飲酒、與有肝毒性藥物合用：增加肝臟損害損害u與皮質(zhì)激素合用：異煙肼代謝、排泄加與皮質(zhì)激素合用：異煙肼代謝、排泄加快快.抗抗 菌菌 譜譜廣譜廣譜 ，靜止期及繁殖期均有效，靜止期及繁

5、殖期均有效， 分枝桿菌分枝桿菌、G+、G-、病毒、衣原體、病毒、衣原體作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 低抑高殺低抑高殺 作用機(jī)制作用機(jī)制抑制依賴抑制依賴DNADNA的的RNARNA多聚酶，阻礙多聚酶，阻礙mRNAmRNA合成合成耐耐 藥藥 性性 RNARNA多聚酶多聚酶 亞單位（靶位）突變亞單位（靶位）突變 與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥.體內(nèi)過程體內(nèi)過程 口服吸收快、完全，易受食物及對氨基水楊酸影響口服吸收快、完全，易受食物及對氨基水楊酸影響 分布廣，腦脊液可達(dá)有效濃度分布廣，腦脊液可達(dá)有效濃度 穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞，結(jié)核空洞穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞，結(jié)核空洞 經(jīng)乙?；x，與經(jīng)乙?；?/p>

6、謝，與INHINH有協(xié)同作用有協(xié)同作用; ; 肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加 速避孕藥等代謝速避孕藥等代謝 主要從膽汁排泄主要從膽汁排泄 分泌物分泌物( (尿、糞、淚液、痰等尿、糞、淚液、痰等) )呈桔紅色呈桔紅色.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 各種類型結(jié)核病各種類型結(jié)核病 聯(lián)用聯(lián)用 麻風(fēng)病麻風(fēng)病 耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤膽道感染耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤膽道感染.不良反應(yīng)不良反應(yīng)u 胃腸刺激反應(yīng)胃腸刺激反應(yīng) 較常見較常見u 肝損害肝損害 少數(shù)人出現(xiàn)，定期檢查肝功能少數(shù)人出現(xiàn)，定期檢查肝功能u 流感綜合征：大劑量間隔使用流感綜合征：大劑量間隔使用u 其他：致畸胎作用其他：致畸胎作用 孕期禁

7、用孕期禁用.抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制 對繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。對繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。 與二價金屬離子絡(luò)合，干擾菌體與二價金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA 合成合成耐耐 藥藥 性性 產(chǎn)生較慢產(chǎn)生較慢 主要與異煙肼、利福平合用主要與異煙肼、利福平合用不良反應(yīng)不良反應(yīng) 較少較少 長期用藥：球后視神經(jīng)炎，定期作眼長期用藥：球后視神經(jīng)炎，定期作眼 科檢查科檢查.特點(diǎn)：特點(diǎn)： 發(fā)現(xiàn)最早發(fā)現(xiàn)最早 穿透力弱穿透力弱 易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性 耳毒性耳毒性 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期.特點(diǎn)：特點(diǎn)： 口服吸收迅速口服吸收迅速 酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死酸性環(huán)境中

8、作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌 易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性 不良反應(yīng)：肝毒性（定期檢查肝功能），誘不良反應(yīng)：肝毒性（定期檢查肝功能），誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)痛風(fēng).對氨水楊酸（對氨水楊酸（ PASPAS）特點(diǎn)）特點(diǎn)u1 1、僅抑菌且作用弱，單用價值不大。、僅抑菌且作用弱，單用價值不大。u2 2、不易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生也很慢。、不易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生也很慢。u3 3、抗菌機(jī)制與磺胺類相似。、抗菌機(jī)制與磺胺類相似。u4 4、與鏈霉素，異煙肼等合用可增強(qiáng)療效，延緩抗、與鏈霉素，異煙肼等合用可增強(qiáng)療效，延緩抗藥性產(chǎn)生，（與利福平不宜同時使用）。藥性產(chǎn)生，（與利福平不宜同時使用）。u、吸收快，分布廣，

9、但不易入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)、吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)u、毒性小，但不良發(fā)生率高。、毒性小，但不良發(fā)生率高。.u乙硫異煙胺：不良反應(yīng)較多，僅用于一線抗結(jié)核藥治療無效者u卷曲霉素：多肽類抗生素u環(huán)絲氨酸：不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性.新一代抗結(jié)核藥物u利福定：與利福平交叉耐藥，少用利福定：與利福平交叉耐藥，少用u利福噴丁利福噴丁:對分支桿菌的抗菌活性大于利對分支桿菌的抗菌活性大于利福平，半衰期長，對利福平耐藥菌可能福平，半衰期長，對利福平耐藥菌可能有效，對肝藥酶的誘導(dǎo)作用低于利福平有效，對肝藥酶的誘導(dǎo)作用低于利福平.新一代抗結(jié)核藥物1. 利福布丁對各型分枝桿菌的利福布丁對各型分枝桿菌的作用

10、均強(qiáng)于利福平作用均強(qiáng)于利福平，尤其尤其對鳥型復(fù)合分枝桿菌對鳥型復(fù)合分枝桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。由于艾滋病有較強(qiáng)的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鳥型分枝桿菌病已成為第二位最多發(fā)的分枝的流行，鳥型分枝桿菌病已成為第二位最多發(fā)的分枝桿菌病。在美國利福布丁被桿菌病。在美國利福布丁被廣泛用于艾滋病合并分枝廣泛用于艾滋病合并分枝桿菌病的治療桿菌病的治療2利福平耐藥菌株中有利福平耐藥菌株中有15-20可能對利福布丁敏感可能對利福布丁敏感3、半衰期長，半衰期長，誘導(dǎo)肝藥酶作用低于利福平和利福噴丁誘導(dǎo)肝藥酶作用低于利福平和利福噴丁.新一代抗結(jié)核藥物u司帕沙星：喹諾酮類藥物u抗菌活性接近異煙肼、利福平 u與原有抗結(jié)核

11、藥物無交叉耐藥，組織穿透性好 u其他的喹諾酮類藥物：氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星.抗結(jié)核病藥的用藥原則抗結(jié)核病藥的用藥原則早期用藥；早期用藥；聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥：聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種：聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的藥物以上的藥物堅(jiān)持全療程規(guī)律性用藥；堅(jiān)持全療程規(guī)律性用藥；適宜劑量適宜劑量. 難治性肺結(jié)核病因分析和防治對策難治性肺結(jié)核病因分析和防治對策 對初治肺結(jié)核病人，只要結(jié)核菌對藥物對初治肺結(jié)核病人，只要結(jié)核菌對藥物敏感，遵循化療早期、聯(lián)用、適量、規(guī)敏感，遵循化療早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程五原則，律和全程五原則，90-100%可以治愈?？梢灾斡?. 導(dǎo)致難治性肺結(jié)核的原因是醫(yī)生、導(dǎo)致難治性肺結(jié)核的

12、原因是醫(yī)生、社會、患者和其他原因。社會、患者和其他原因。 醫(yī)源性：醫(yī)源性： 化療方案不合理、治療不徹底。單用，劑化療方案不合理、治療不徹底。單用，劑量不足，療程過長或過短，隨意減量或停量不足，療程過長或過短，隨意減量或停藥。藥。. 社會因素社會因素： 流動人口多，居住密集，環(huán)境衛(wèi)生流動人口多，居住密集，環(huán)境衛(wèi)生差，易感人群多、醫(yī)藥市場管理失差，易感人群多、醫(yī)藥市場管理失控、宣傳力度不夠、市場經(jīng)濟(jì)，醫(yī)控、宣傳力度不夠、市場經(jīng)濟(jì)，醫(yī)生素質(zhì)差。生素質(zhì)差。. 患者因素患者因素：健康教育宣傳不夠，害怕副作健康教育宣傳不夠，害怕副作用，免疫功能低下，經(jīng)濟(jì)條件用，免疫功能低下，經(jīng)濟(jì)條件所限。所限。 其他原因

13、：其他原因： 原發(fā)性耐藥，合并癥多，誤診。原發(fā)性耐藥，合并癥多，誤診。.合理的有效化療方案合理的有效化療方案 初治強(qiáng)化初治強(qiáng)化: 宜用四藥聯(lián)用，宜用四藥聯(lián)用，2HRZE(S)/4H3R3，2HRZE(S) /6HR組合藥或復(fù)合藥。組合藥或復(fù)合藥。 *H異煙肼、異煙肼、R利福平、利福平、Z吡嗪酰胺、吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、乙胺丁醇、S鏈鏈霉素霉素 *方案前面的數(shù)字為用藥月數(shù)，后面的下標(biāo)為每周用藥方案前面的數(shù)字為用藥月數(shù)，后面的下標(biāo)為每周用藥次數(shù)。次數(shù)。. 復(fù)治化療復(fù)治化療: : 初治病例因?yàn)槟郴煼桨腐煶滩蛔愣鴱?fù)初治病例因?yàn)槟郴煼桨腐煶滩蛔愣鴱?fù)發(fā)，發(fā)， 或因細(xì)菌耐藥而致化療失敗需重新或因細(xì)菌耐藥

14、而致化療失敗需重新治療?；煼桨傅闹贫ê童煶潭紤?yīng)該根治療?；煼桨傅闹贫ê童煶潭紤?yīng)該根據(jù)情況決定。據(jù)情況決定。 . 如果初治時用的是聯(lián)合用藥，規(guī)律如果初治時用的是聯(lián)合用藥，規(guī)律治療，病灶曾明顯吸收好轉(zhuǎn)，但因治療，病灶曾明顯吸收好轉(zhuǎn)，但因療程不足而復(fù)發(fā)者，結(jié)核菌耐藥的療程不足而復(fù)發(fā)者，結(jié)核菌耐藥的幾率小，用原方案治療仍有效。幾率小，用原方案治療仍有效。 .如果初治時用單用，不規(guī)則治療，使結(jié)如果初治時用單用，不規(guī)則治療，使結(jié)核菌產(chǎn)生了耐藥，則復(fù)治時需要重新制核菌產(chǎn)生了耐藥，則復(fù)治時需要重新制訂方案，撤去不敏感的藥物。至少聯(lián)用訂方案，撤去不敏感的藥物。至少聯(lián)用2種以上敏感藥物，但保留異煙肼。種以上敏感藥物，但保留異煙肼。 . 不可以在無效藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上只不可以在無效藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上只加一種敏感藥，貌似聯(lián)用實(shí)為單用加一種敏感藥，貌似聯(lián)用實(shí)為單用，不久又對新加的這種藥物產(chǎn)生耐，不久又對新加的這種藥物產(chǎn)生耐藥性。這樣逐一加用，最后對所有藥性。這