抗菌藥和抗真菌藥

1、抗菌藥和抗真菌藥( Antimicrobial and Antifungal Agents )根本要求第一節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑( Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists )磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說(shuō)的建立， 只有十幾年的時(shí)間 尤其是作用機(jī)制的說(shuō)明，開辟?gòu)拇x拮抗尋找新藥的途徑，推動(dòng)藥物化 學(xué)的開展。通過對(duì)其副作用的研究，又發(fā) 現(xiàn)了利尿藥和降血糖藥。目前 臨 床 上使 用頻率 對(duì) 高 的磺 胺藥 物 是 磺胺 嘧 啶 (Sulfadiazine) 和 磺胺甲 噁唑 ( Sulfa

2、methoxazol ) ， 關(guān) 于 其 作 用 機(jī) 理 為 磺 胺 類 藥 物 能 與 細(xì) 菌 生 長(zhǎng) 所 必 需 的 對(duì) 氨 基 苯 甲 酸 ( PABA )產(chǎn)生 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng) PABA 利用， PABA 是葉酸的組成局部，葉 酸為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)，也 是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的根本原料。 PABA 在二氫葉酸合成酶 的催化下，與二氫蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶 焦磷酸酯與對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸合成二 氫葉酸。再在二氫葉酸復(fù)原酶的作用下復(fù)原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸 提供葉酸輔酶。 由 于磺胺類藥物和 PABA 這種類似性， 使得在二氫葉酸的生物合成中， 磺胺類藥物可以取代

3、PABA 位置，生成無(wú)功能的化合物，阻礙了二氫葉酸的生物合成。二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸復(fù)原酶作用復(fù)原為四氫葉酸，后者進(jìn)一步合成輔酶F。輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個(gè)碳單位。人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此，磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝，而微生物靠自身合成四氫葉酸，一旦葉酸代謝受阻，生命 不能繼續(xù)，因此微生物對(duì)磺胺類藥物都敏 感。本機(jī)理開辟了抗代謝學(xué)說(shuō)，所謂代謝拮抗就是 設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)根本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物， 使與根本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾 根本代謝物的被利用， 或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子， 導(dǎo)致致 死合成 ( Lethal S

4、ynthesis ) ， 從 而 影 響 細(xì) 胞 的 生 長(zhǎng) 。 抗 代 謝 物 的 設(shè) 計(jì) 多 采 用 生 物 電 子 等 排 原 理 ( Bioisosterism )。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中。甲氧芐啶 ( Trimethoprim ) 是在研究 5- 取代芐基 -2， 4-二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥。它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制作用。其作用機(jī)制為可逆性抑制二氫葉酸復(fù)原酶，使二氫葉酸復(fù)原為四氫葉酸的過程受阻，影 響輔酶 F 的形成，從而影響微生物 DNA 、 RNA 及蛋 白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。

5、與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù) 倍至數(shù)十倍，同時(shí)， 使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少。甲氧芐氨嘧啶的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。通過對(duì)大量磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的研究，總結(jié)出其活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系：1.2.氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無(wú)抑菌作用。苯環(huán)被其它環(huán)替代時(shí)或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時(shí)將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。3.4.以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時(shí)，多數(shù)情況下均使抗菌作用基 磺酰氨基 N1- 單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增 取代物一般喪失活性。本減弱。加，但 N1， N1- 雙5.

6、6.N4- 氨基假設(shè)被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時(shí)，可保存抗菌活性。N1- ， N4- 均被取代時(shí)，假設(shè)在體內(nèi) N4- 氨基可被釋放，仍有 N1- 取代物的活性。第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥例如 柳氮磺胺嘧啶( Quinolone Antimicrobial Agents )喹諾酮類藥物是繼磺胺類抗菌藥后又一類劃時(shí)代的抗菌藥。1962 年發(fā)現(xiàn)具有新的結(jié)構(gòu)類 型的抗菌藥 啶酸 ( Nalidixic acid ) 到今天已經(jīng)開發(fā)出數(shù)十種喹諾酮類藥物，其中一些的 抗菌作用可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。喹諾酮類藥物的開展一般被認(rèn)為分為三代：第一代是以 Nalidixic acid 、吡咯酸 ( P

7、iromidic acid ) 為代表的對(duì)革蘭氏陰性菌有活性的 藥物，但抗菌譜窄， 易形成耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。第二代是以西諾沙星 ( Cinoxacin ) 和吡哌酸 ( Pipemidic Acid ) 為代表，雖然僅對(duì)革蘭氏 陰性菌藥物顯活性 但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。對(duì)尿路及腸道感染也有作用。特別是 Pipemidic Acid由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團(tuán)，使得整個(gè)分子 的堿性和水溶性增加，從而使其抗菌活性增加，這主要?dú)w于 哌嗪基團(tuán)能與 DNA 促旋酶 B 亞 基之間相互作用，從而增加此藥對(duì) DNA 促旋酶的親合力?，F(xiàn)已證實(shí)喹諾酮類

8、藥物作用的靶 點(diǎn)為 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 n 又稱盤旋酶。第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的 6 位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲 透性， 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及吸收、 分布代謝狀況均佳。 具有抗菌譜廣， 對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性 菌及支原體、 衣原體、 軍團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的 革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類 抗生素還強(qiáng)， 臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、 腸道等感染性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，其開展速度極快。較為有代表性的藥物有 諾 氟 沙 星 ( Norfloxacin ) 、 環(huán) 丙 沙 星 ( Ciprofloxacin ) 、 依 諾

9、沙 星 ( Enoxacin ) 、 培 氟 沙 星 ( Pefloxacin ) 、 氧氟沙星 (Ofloxacin) 、洛美沙星 (Lomefloxacin) 、氟洛沙星 (Fleroxacin) 、妥舒 沙 星 (Tosufloxacin) 、 斯 帕 沙 星 (Sparfloxacin) 、 左 氟 沙 星 (Levofloxacin) 、 妥 美 沙 星 (Tomefloxacin) 、巴羅沙星 (Balofloxacin) 。喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系：1. N-1 位假設(shè)為脂肪烴基取代時(shí)，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最 好。 N-1 位假設(shè)為脂 環(huán)烴取代時(shí)，其抗菌作

10、用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性 大于乙基衍生物。 N-1 由烴基，環(huán)烴 基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基 取代最正確，假設(shè)為苯取代時(shí)其抗菌活性與乙基相似，但抗 革蘭氏陽(yáng)性菌活性較強(qiáng)。2. 8位上的取代基可以為H、Cl、N02、NH2、F，其中以氟為最正確，假設(shè)為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時(shí)，其對(duì)活性奉獻(xiàn)的順序?yàn)榧谆?gt;H>甲氧基 >乙基 >乙氧基。在1位和8 位間成環(huán)狀化合物時(shí)，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，以 (S) 異構(gòu)體作用最強(qiáng)。3. 2 位上引入取代基后活性減弱或消失 .4. 3 位羧基和 4 位酮基為此類藥物與 DNA 盤旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的局部，將

11、酮基被硫酮基或亞胺基取代及 3 位羧基被其它含有酸性基團(tuán)替代時(shí)，活性均消失。5. 在 5 位取代基中，以氨基取代最正確。其它基團(tuán)活性均減少。6. 6位對(duì)活性的奉獻(xiàn)順序?yàn)?F>CI>CN > NH2> H,6 位氟的引入可使其與 DAN 盤旋酶的結(jié)合 力增加 217 倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加 170 倍。7. 在 7 位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。第三節(jié) 異喹啉類及硝基呋喃類抗菌藥( Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans )異喹啉類抗菌藥代表為氯化小檗堿

12、 ( Berberine chloride )，它為黃蓮和三棵針等植物的抗菌成分，又稱鹽酸黃連素。小檗堿以三種形式存在，即季銨堿式(I)、醇式(n)和醛式(川)。其中以季銨堿式最穩(wěn)定，多以此形式存在，可離子化，親水性強(qiáng)，所以能溶于水，難溶于有 機(jī)溶劑。且生物利用 度低。但在腸道中的濃度較大，故用于腸道感染。因此，臨床主要用于 由痢疾桿菌、葡萄球菌和鏈球菌引起的菌 痢及胃腸炎。它具有抗菌活性強(qiáng)、毒性低、副作用小、應(yīng)用廣的特點(diǎn)，近來(lái)還發(fā)現(xiàn)其具有阻斷3-受體和抗心律失常的作用。小檗堿在堿性溶液加熱或被氧化劑氧化均可使抗菌作用消失。另外還具有生物堿的性質(zhì)。硝基呋喃類抗菌藥作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔

13、酶A ，干擾微生物的糖代謝，而起抑菌作用 。 此類藥物起源于對(duì)糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用的研究，其典型代表藥物是 呋喃唑酮( Nitrofurazolidon ) 和呋喃妥因 (Nitrofurantoin) 。 Nitrofurazolidon 因雖然對(duì)腸內(nèi)病源 菌的有很強(qiáng)的抗菌活性， 其中包括各種沙門氏菌、志賀氏菌、變形桿菌、腸桿菌、大腸桿菌 和 霍亂弧菌。 但因口服時(shí)吸收很少， 所以 Nitrofurazolidon 只用 于治療腸道內(nèi)感染。 Nitrofurantoin 對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有抑制作用。Nitrofurantoin 一旦口服既 迅速被吸收，但其消除速度很快，

14、以致于在有良好抗菌活性時(shí)，在血漿中其濃度都不能被檢 測(cè)到。但它尿中積累 使其到達(dá)治療尿道感染的濃度。臨床上治療大腸桿菌、變形桿菌等引起 的泌尿道感染。第四節(jié) 抗結(jié)核藥物 ( Tuberculostatics ) 抗結(jié)核藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分 為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素。合成抗結(jié)核藥主要包括異 煙肼 ( Isoniazid ) 、對(duì)氨基水楊酸 ( Sodium Aminosalicylate ) 、乙胺丁醇 (Ethambutol) ?？菇Y(jié)核 抗生素主要有氨基糖苷類的鏈霉素 ( Streptomycin ) 、 卡那 霉素( Kanamycin )、 利福霉素 ( Rifamycins ) 、環(huán)絲

15、氨酸 ( Cycloserin ) 、紫霉素 ( Viomycin )、卷曲 ( 卷須 ) 霉素 ( Capreomycin ) 等。對(duì) Isoniazid 的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究說(shuō)明， Isoniazid 具有較高的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)屬性，僅得到肼 基上端氮上被烷 基和芳基取代物，具有抗結(jié)核活性，根本上為 Isoniazid 與醛縮合生成腙，其 抗結(jié)核作用與 Isoniazid 相似，但毒性略低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。Isoniazid 可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成 一分子螯合物， 呈 紅色， 在 pH7.5 時(shí)， 生成兩分子螯合物。 微量金屬

16、離子的存在可使 Isoniazid 溶液變色，故配制時(shí)，應(yīng)防止與 金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH 等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。 Isoniazid 在堿性溶液中，在有氧 氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。Isoniazid 分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有復(fù)原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品， 生成異煙酸，放出氮 氣。與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。Isoniazid 口服后迅速被吸收，食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠，可以干擾或延誤吸收。Isoniazid在

17、包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收，它的大局部代謝物為失活物質(zhì)。主要代謝物為N-乙酰異煙肼，N-乙酰異煙肼的抗結(jié)核活性僅為Isoniazid的1 %。在人體內(nèi)這種乙?；饔檬艿揭阴；缚刂?，它的活性是受其基因控制，以遺傳正染色體形式產(chǎn)生，具有高濃度此酶的個(gè)體乙?；杆伲哂械蜐舛却嗣傅膫€(gè)體乙?；俣饶敲摧^慢，這種乙?；俣鹊牟町?，決定了對(duì)乙?；俣容^快的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量。Isoniazid的另一種代謝物為異煙酸和肼。對(duì)氨基水楊酸鈉(Sodium Ami no salicylate )為一種常見的抗結(jié)核藥物，為依據(jù)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸這一事實(shí)，從代謝拮抗原理于1946年找到了

18、抗結(jié)核藥物，它的作 用機(jī)理為與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖。鹽酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride) 為隨機(jī)篩選得到抗結(jié)核藥物，其分子中有兩個(gè)手性碳原子，由于其分子的對(duì)稱性，故有三種旋光異構(gòu)體即右旋體、左旋體、內(nèi)消旋體。右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，是左旋體200500倍，藥用為右旋體。雖然，對(duì)乙胺丁醇進(jìn) 行了結(jié)構(gòu)改造但未發(fā)現(xiàn)好于 Ethambutol藥物。Ethambutol 的氫氧化鈉溶液與硫酸酮試液生成深藍(lán)色的絡(luò)合物。利福平(Rifampin )為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素。Rifampin分子中含1

19、, 4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿 性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛 基和氨基哌嗪二個(gè)化合物。Rifampin是抑制細(xì)菌 DNA依賴RNA聚合酶(DDRP )，并且對(duì)細(xì) 胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性。Rifampin對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的DDRP都有 較強(qiáng)的抑制作用，但是，由于Rifampin對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的穿透性很差，所以，Rifampin對(duì)這 些病源微生物的感染治療作用較少。DDRP的抑制導(dǎo)致在 RNA起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已DDRP是一個(gè)含有的鍵合，在 Rifampin對(duì)DDRP也增加了 Rifampi n經(jīng)說(shuō)明；Rifampin萘核n

20、n鍵合到DDRP蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。兩個(gè)鋅原子的酶。RifampinC5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了Rifampin分子中的 C17和C19上的氧和 DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵,對(duì)DDRP的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對(duì) RNA以合成的抑制。通過對(duì)天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究，得出如下規(guī)律:1. 在 Rifampin的6,5,17和19位應(yīng)存在自由羥基。2 .這些基團(tuán)在一個(gè)平面上，并且對(duì)與DDRP結(jié)合有著十分重要的作用。3. Rifampin的C-17和C-19乙酰物無(wú)活性。4 .在大環(huán)上的雙鍵被復(fù)原后，其活性降低。5 .將大環(huán)翻開也將失去其抗菌活性。6 .在C-8上引進(jìn)不

21、同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。第五節(jié)抗真菌藥物(Antifugals )抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為抗真菌抗生素、唑類抗真菌藥物和其它抗真菌藥物?？拐婢股胤譃槎嘞╊惡头嵌嘞╊?，非多烯類抗生素主要對(duì)淺表真菌有效，其代表藥物主要為灰黃霉素(Griseofulvin )和西卡寧(Siccanin )Griseofulvin對(duì)皮膚真菌有效，但有 一定毒性，一般只可外用。多烯類抗真菌抗生素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌產(chǎn)生約有60多種，其分子內(nèi)都 含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個(gè)氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只

22、是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡 啶等極 性溶劑 中溶 解度較 大。臨 床上對(duì)常見的多烯類抗真菌抗生素為兩性霉素B ( Amphotericin B )。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染， 此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破 壞正常代謝 而起抑菌作用。除支原菌外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。唑類抗真菌藥物為近年開展起來(lái)的一類合成抗真菌藥，克霉唑(Clotrimazole )為這類藥 物的先驅(qū)。隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)，不僅可以治療淺表性真菌感染，而且還可口服治療全身性真菌感染。唑類抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為咪唑類和

23、三氮唑類，咪唑類抗真菌藥物有Clotrimazole、咪康唑(Miconazole )、硝酸益康唑(Econ azole nitrate )、酮康唑(Ketoc on azole)、布康唑(Butoc on azole)、氯康唑(Cloc on azole )、芬 替康唑(Fe ntic on azole)、 奧 西康唑( Oxic on azole )、硫康唑(Sulc on azole )、噻康唑 (Tioc on azole)， 三氮唑類抗真菌藥物主要有氟康唑(Fluco nazole)、依曲康唑(Itraco nazole)、特康唑(Terc on azole)。唑類抗真菌藥物能抑制細(xì)

24、胞色素P-450,它能催化羊毛甾醇14位脫a甲基成為麥角甾醇。唑類藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中三價(jià)鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑類抗真菌藥物抑制甾醇14a-脫甲基酶導(dǎo)致14-甲基化甾醇的積累，誘使細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲漏細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，即而造成真菌死亡。在唑類抗真菌藥物中對(duì)值得注意的是Fluc on azole，它是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點(diǎn)。Fluconazole對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球抱子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用

25、。其它抗真菌藥物主要有萘替芬(Naftifi ne )具有較高的抗真菌活性和特比萘芬(Terbinafins )和布替萘芬(Butenafine )。測(cè)試題1.最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類抗菌藥為A.百浪多息C.對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺E.苯磺酰胺 復(fù)方新諾明是由A.磺胺醋酰與甲氧芐啶組成C.磺胺甲噁唑與甲氧芐啶組成E.對(duì)氨基苯磺酰胺與甲氧芐啶組成能進(jìn)入腦脊液的磺胺類藥物是A.磺胺醋酰C.磺胺甲噁唑E.對(duì)氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶的那種堿金屬鹽可用于治療綠膿桿菌A.鈉鹽C.鉀鹽A型選擇題B可溶性百浪多息D.對(duì)氨基苯磺酰胺B.磺胺嘧啶與甲氧芐啶組成D.磺胺噻唑與甲氧芐啶組成B磺胺嘧啶D.磺胺噻唑嘧啶B鈣鹽D. 銅鹽E.

26、 銀鹽5. 甲氧芐啶的化學(xué)名為A. 5-3 ， 4， 5- trimethoxyphenylmethyl-2B. 5-3 ， 4， 5- trimethoxyphenylmethyl-4C. 5-3 ， 4， 5- trimethoxyphenylmethyl-2D. 5-3 ， 4， 5- trimethoxyphenyl ethyl-2E. 5-3 ，4，5- trimethyphenylmethyl-2， 6-pyrimidinediamine， 6-pyrimidinediamine， 4-pyrimidinediamine 4-pyrimidinediamine4-pyrimidin

27、ediamine6. 磺胺嘧啶的化學(xué)名為A. 5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideB. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamideC. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideD. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideE. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide7.A. SulfadiazineC. SulfathiazoleE. sulfamethoxypyridazine8. 磺

28、胺甲噁唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A.的名稱為B. SulfsmethoxazoleD. SulfacetamideB.C.D.E.9. 環(huán)丙沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為E.10. 甲氧芐啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A.B.C.D.E.11. 以下有關(guān)磺胺類抗菌藥的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系的描述哪個(gè)是不正確的A. 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無(wú)抑菌作用。B. 苯環(huán)被其它一起他環(huán)替代時(shí)或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時(shí)將都使抑菌作用降低或完全失 菌活性C. 以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時(shí)，多數(shù)情況下抗菌作用加強(qiáng)。D. 磺酰氨基 N1- 單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增加， N1 ，

29、N1- 雙取代物一般均喪失活性。E. N4- 氨基假設(shè)被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時(shí)，可保存抗菌活性。12. 左氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)為去抗E.13.在以下喹諾酮類抗菌藥物中具有抗結(jié)核作用的藥物是B.妥美沙星D.培氟沙星A. 巴羅沙星B. 斯帕沙星E. 左氟沙星14.在以下藥物中不屬于第三代喹諾酮類抗菌藥物的是B.西諾沙星D.洛美沙星A. 依諾沙星C. 諾氟沙星E.氧氟沙星15. 以下有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的A. N-1位假設(shè)為脂肪烴基取代時(shí)，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好B. 2位上引入取代基后活性增加.C. 3位羧基和4位酮基時(shí)此類藥物與DNA盤

30、旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的局部D. 在5位取代基中，以氨基取代最正確。其它基團(tuán)活性均減少。E. 在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大。16. 以下藥物中那個(gè)不具有抗結(jié)核作用A.乙硫異煙胺B.吡嗪酰胺C.環(huán)吡司胺D.環(huán)絲氨酸E.異煙肼仃以下抗生素中不具有抗結(jié)核作用的是A.鏈霉素B.利氟噴丁C.卡那霉素D.環(huán)絲氨酸E.克拉維酸18氟康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A.B.E.19. 藥用的乙胺丁醇為B.內(nèi)消旋體D.外消旋體A.右旋體C.左旋體E.幾何異構(gòu)20. 以下有關(guān)利福霉素構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的A. 在利福平的6，5，17和19位應(yīng)存在自由羥基。B. 利福平的C-17

31、和C-19乙酰物活性增加C. 在大環(huán)上的雙鍵被復(fù)原后，其活性降低。D. 將大環(huán)翻開也將失去其抗菌活性。E在C-8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，21. 以下抗真菌藥物中含有三氮唑結(jié)構(gòu)的藥物是A.伊曲康唑B.布康唑C.益康唑D.硫康唑E. 噻康唑二、B型選擇題15A.B.D.C.E.1. 氧氟沙星的結(jié)構(gòu)為2. 環(huán)丙沙星的結(jié)構(gòu)為3. 斯帕沙星的結(jié)構(gòu)為4. 依諾沙星的結(jié)構(gòu)為5. 培氟沙星的結(jié)構(gòu)為610A. B.D.C.E.6伊曲康唑的結(jié)構(gòu)為7. 噻康唑的結(jié)構(gòu)為8. 益康唑的結(jié)構(gòu)為9. 硫康唑的結(jié)構(gòu)為10. 酮康唑的結(jié)構(gòu)為1115 .A. 抑制二氫葉酸復(fù)原酶B. 抑制二氫葉酸合成酶C. 抑制 DN

32、A 盤旋酶D. 抑制蛋白質(zhì)合成E. 抑制依賴 DNA 的 RNA 聚合酶11. 磺胺甲噁唑12. 甲氧芐嘧啶13. 利福平14. 鏈霉素15. 環(huán)丙沙星C 型選擇題15A. 磺胺嘧啶B. 甲氧芐啶C.兩者均是1.抗菌藥物.2抗病毒藥物3抑制二氫葉酸復(fù)原酶4抑制二氫葉酸合成酶5能進(jìn)入血腦屏障610A.利福平C.兩者均是6半合成抗生素7天然抗生素8.抗結(jié)核作用9被稱為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素10被稱為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素D.兩者均不是B 羅紅霉素D兩者均不是1115A.環(huán)丙沙星C.兩者均是11喹諾酮類抗菌藥12具有旋光性13不具有旋光性14作用于DNA盤旋酶15作用于RNA聚合酶B.左氟沙星D兩者均不是四、

33、X型選擇題1.具有抗真菌活性的藥物有A.灰黃霉素B.兩性霉素BC克霉唑D.阿莫羅芬E.環(huán)司吡胺2.對(duì)深部真菌有效的藥物有A.酮康唑B.氟康唑C克霉唑D.灰黃霉素E.兩性霉素3抗真菌類藥物有A.抗生素B.唑類C.磺胺類D.喹諾酮類E.利福霉素4.屬于的抗生素類抗結(jié)核的藥物有A.鏈霉素B.利福平C.利福噴丁D.利福定E .環(huán)絲氨 酸5以下物質(zhì)中哪些是異煙肼的代謝產(chǎn)物A.B.E.6.天然的小檗堿有那幾種形式A.季胺堿式B.醇式C.酸式D.酮式E.醛式7.以下結(jié)構(gòu)中那些有抗結(jié)核作用A.B.C.D.E.8. 屬于第三代喹諾酮抗菌藥為A.環(huán)丙沙星B.西諾沙星9. 具有抑制二氫葉酸復(fù)原酶的藥物有A.C.諾氟

34、沙星D.氟哌酸B.E.氧氟沙星C.D.E.10.具有抑制二氫葉酸合成酶的藥物有A. B.1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17.1.2.3.4.5.6.1.7.8.1.E.五、填空題甲氧芐胺嘧啶與 配伍被稱為復(fù)方新諾明 可進(jìn)入血腦屏障的磺胺類藥物為 在磺 胺藥物分子中其氨基與磺酰胺基必須為 位 磺胺類藥物在體內(nèi)可以抑制 人與細(xì) 菌對(duì)四氫葉酸利用的差異在于細(xì)菌 人類 磺胺嘧啶銀可用對(duì)抗燒傷病人的 菌感染在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的在喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的位引入哌嗪可增加抗菌活性 位引入氟原子可增 加抗菌活性2 位引入烴基可使抗

35、菌活性 氯化小檗堿在道的濃度高可用于治療痢疾呋喃妥因臨床上可用于 呋喃唑酮臨床上可用于 藥用的乙胺丁醇為 旋光體 異煙肼在體內(nèi)可被乙酰化而抗菌作用 在人體內(nèi)代謝時(shí)異煙肼的乙?；俣扔袃煞N即 和 兩性霉素 B 為 類抗真菌的抗生素 作用 異煙肼對(duì)復(fù)制的病原微生物有 作用而對(duì)非復(fù)制的病原微生物僅有六、答復(fù)題簡(jiǎn)述磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 試述磺胺類藥物與甲氧芐嘧啶的配伍的理論依據(jù) 以對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯為原料合成磺胺噁甲唑 簡(jiǎn)述喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展 簡(jiǎn)述喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 簡(jiǎn)述利福霉素的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 簡(jiǎn)述唑類抗真菌藥物的研究進(jìn)展 寫出氟康唑的合成路線七、名詞解釋題 抗代謝原理參考答

36、案一、 A 型選擇題A 2. C3. B 4. E5. C 6. D 7. A 8. B 9. A 10. A11. C 12. A13. C 14.B15. B 16.C 17.E 18.A 19.A 20.B 21.AB型選擇題1.A 2. C 3.B 4.D5. E6.E 7. D8. C9. B10. A11.B12.A 13.E 14.D15. C入C型選擇題1.C 2. D 3.B 4.A5. A6.C 7. D8. A9. B10.A11.C12.B 13.A 14. C15. D四X型選擇題1.ABCDE 2.BE3. AB4. ABCDE5.ABCDE6. ABE7.ABCD

37、E 8.ACDE9 . DE10. AB五、填空題1.磺胺甲噁唑2.磺胺嘧啶3.對(duì)4.四氫葉酸的合成5.必須自身合成；可利用食物提供6.綠膿桿菌7.78.69.減弱10.腸11.泌尿道感染12.腸道感染13.右14.減弱15.快速；慢速16.多烯17.殺滅；抑制f、. x r > r r a .r t/ r t t z, r .一 r r*a z.六、問答題1.磺胺類約物的構(gòu)效關(guān)糸 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均尢抑菌作用。苯環(huán)被其它環(huán)替代時(shí)或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時(shí)將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時(shí)，多數(shù)情況下均使

38、抗菌作用根本減弱。磺酰氨基N1-單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增加，但N1，N1-雙取代物一般喪失活性。N4-氨基假設(shè)被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時(shí)，可保存抗菌活性。N1-， N4-均被取代時(shí)，假設(shè)在體內(nèi)N4-氨基可被釋放，仍有 N1-取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶2.磺胺作用機(jī)理為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸PABA 產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮 抗，干擾了細(xì)菌的 酶系統(tǒng) PABA 利用， PABA 是葉酸的組成局部，葉酸為微生物生長(zhǎng)中必要 物質(zhì)，也是構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基 本原料。 PABA 在二氫葉酸合成酶的催化下，與二氫蝶啶 焦磷酸酯及谷氨酸或二氫蝶啶焦

39、磷酸酯與對(duì)氨基苯甲 酰谷氨酸合成二氫葉酸。再在二氫葉酸 復(fù)原酶的作用下復(fù)原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。由于 磺胺類藥物和 PABA 這種類似性，使得在二氫葉酸的生物合成中，磺胺類藥物可以取代 PABA 位置，生成無(wú)功 能 的化合物，阻礙了二氫葉酸的生物合成。二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸復(fù)原酶作用復(fù)原為四氫葉酸，后者進(jìn)一步合成輔酶F。輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個(gè)碳單位。人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取四氫葉酸，因此，磺胺類藥物不影響正常葉酸代謝，而微生物靠自身合成四氫葉酸，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)，因此微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感。甲氧芐啶使二氫葉酸復(fù)原為四

40、氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F 的形成，從而影響微生物 DNA 、 RNA 及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。與磺胺類藥物聯(lián)用， 使細(xì)菌代謝受到 雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。3.4. 喹諾酮類藥物的研究開展一般被認(rèn)為分為三代：第一代是以 Nalidixic acid 、吡咯酸 ( Piromidic acid )為代表的對(duì)革蘭氏陰性菌有活性的 藥物，但抗菌譜 窄，易形成耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。第二代是以西諾沙星 ( Cinoxacin )和吡哌酸 ( Pipemidic Acid )為代表，雖然僅對(duì)革蘭氏 陰性菌藥物顯活 性但其副作用較少， 在體內(nèi)較穩(wěn)定

41、， 藥物以原形從尿中排出。 對(duì)尿路及腸道 感染也有作用。 特別是 Pipemidic Acid 由于在其分子中引入堿性的哌嗪基團(tuán)，使得整個(gè)分子 的堿性和水溶性增加，從而使其抗菌活性增加，這主要?dú)w 于哌嗪基團(tuán)能與DNA 促旋酶 B 亞基之間相互作用，從而增加此藥對(duì)DNA 促旋酶的親合力?，F(xiàn)已證實(shí)喹諾酮類藥物作用的靶點(diǎn)為 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 H 又稱盤旋酶。第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的6 位引入氟原子， 使得此類藥物具有良好的組織滲透性，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳。具有抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌及支 原體、衣原體、軍 團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道 等感染性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，其開展速 度極快。較為有代表性的藥物有諾氟 沙星 ( Norfloxacin )、環(huán)丙沙星 ( Ciprofloxacin )、依諾沙星 ( Enoxacin )、 培氟沙星 ( Pefloxacin ) 、 氧 氟 沙 星 (Ofloxacin) 、 洛 美 沙 星 (Lomefloxacin) 、 氟 洛 沙 星 (Fleroxacin) 、 妥 舒 沙 星 (Tosufloxacin) 、斯帕沙星 (Sparf