藥劑學(xué)電子書第五版 (第四章表面活性劑)

1、第四章表面活性劑第一節(jié) 概述 一、表面活性劑的概念 一定條件下的任何純液體都具有表面張力,20時，水的表面張力為72.75·-1。當(dāng)溶劑中溶入溶質(zhì)時，溶液的表面張力因溶質(zhì)的加入而發(fā)生變化，水溶液表面張力的大小因溶質(zhì)不同而改變，如一些無機鹽可以使水的表面張力略有增加，一些低級醇則使水的表面張力略有下降，而肥皂和洗衣粉可使水的表面張力顯著下降。使液體表面張力降低的性質(zhì)即為表面活性。表面活性劑是指那些具有很強表面活性、能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。此外，作為表面活性劑還應(yīng)具有增溶、乳化、潤濕、去污、殺菌、消泡和起泡等應(yīng)用性質(zhì)，這是與一般表面活性物質(zhì)的重要區(qū)別。 二、表面活性劑的結(jié)構(gòu)特征

2、 表面活性劑分子一般由非極性烴鏈和一個以上的極性基團組成，烴鏈長度一般在8個碳原子以上，極性基團可以是解離的離子，也可以是不解離的親水基團。極性基團可以是羧酸及其鹽、磺酸及其鹽、硫酸酯及其可溶性鹽磷酸酯基氨基或胺基及它們的鹽，也可以是羥基、酰胺基、醚鍵羧酸酯基等。如肥皂是脂肪酸類（R-COO-）表面活性劑，其結(jié)構(gòu)中的脂肪酸碳鏈(R-為親油基團，解離的脂肪酸根（COO-）為親水基團。三、表面活性劑的吸附性 1表面活性劑分子在溶液中的正吸附 表面活性劑在水中溶解時，當(dāng)水中表面活性劑的濃度很低時，表面活性劑分子在水-空氣界面產(chǎn)生定向排列，親水基團朝向水而親油基團朝向空氣。當(dāng)溶液較稀時，表面活性劑幾乎

3、完全集中在表面形成單分子層，溶液表面層的表面活性劑濃度大大高于溶液中的濃度，并將溶液的表面張力降低到純水表面張力以下。表面活性劑在溶液表面層聚集的現(xiàn)象稱為正吸附。正吸附改變了溶液表面的性質(zhì)，最外層呈現(xiàn)出碳氫鏈性質(zhì)，從而表現(xiàn)出較低的表面張力，隨之產(chǎn)生較好的潤濕性、乳化性、起泡性等。如果表面活性劑濃度越低，而降低表面張力越顯著，則表面活性越強，越容易形成正吸附。因此，表面活性劑的表面活性大小，對于其實際應(yīng)用有著重要的意義。2表面活性劑在固體表面的吸附 表面活性劑溶液與固體接觸時，表面活性劑分子可能在固體表面發(fā)生吸附，使固體表面性質(zhì)發(fā)生改變。極性固體物質(zhì)對離子表面活性劑的吸附在低濃度下其吸附曲線為形

4、，形成單分子層，表面活性劑分子的疏水鏈伸向空氣。在表面活性劑溶液濃度達臨界膠束濃度時，吸附達到飽和，此時的吸附為雙層吸附，表面活性劑分子的排列方向與第一層相反，親水基團指向空氣。提高溶液溫度，吸附量將隨之減少。對于非極性固體，一般只發(fā)生單分子層吸附，疏水基吸附在固體表面而親水基指向空氣，當(dāng)表面活性劑濃度增加時，吸附量并不隨之增加甚至有減少的趨勢。 固體表面對非離子表面活性劑的吸附與前相似，但其吸附量隨溫度升高而增大，且可以從單分子層吸附向多分子層吸附轉(zhuǎn)變。第二節(jié) 表面活性劑的分類 根據(jù)分子組成特點和極性基團的解離性質(zhì)，將表面活性劑分為離子表面活性劑和非離子表面活性劑。根據(jù)離子表面活性劑所帶電荷

5、，又可分為陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。一些表現(xiàn)出較強的表面活性同時具有一定的起泡、乳化、增溶等應(yīng)用性能的水溶性高分子，稱為高分子表面活性劑，如海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮等，但與低分子表面活性劑相比，高分子表面活性劑降低表面張力的能力較小，增溶力、滲透力弱，乳化力較強，常用做保護膠體。1、離子表面活性劑（一）陰離子表面活性劑陰離子表面活性劑起表面活性作用的部分是陰離子。1高級脂肪酸鹽 系肥皂類，通式為（RCOO-）nMn+。脂肪酸烴鏈R一般在C11C17之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸等較常見。根據(jù)M的不同，又可分堿金屬皂（一價皂）、堿土金屬皂

6、（二價皂）和有機胺皂（三乙醇胺皂）等。它們均具有良好的乳化性能和分散油的能力，但易被酸破壞，堿金屬皂還可被鈣、鎂鹽等破壞，電解質(zhì)可使之鹽析。一般只用于外用制劑。2硫酸化物 主要是硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類，通式為R·O·SO3M+，其中脂肪烴鏈在C12C18范圍。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗稱土耳其紅油，為黃色或桔黃色粘稠液，有微臭，約含48.5的總脂肪油，可與水混合，為無刺激性的去污劑和潤濕劑，可代替肥皂洗滌皮膚，也可用于揮發(fā)油或水不溶性殺菌劑的增溶。高級脂肪醇硫酸酯類中常用的是十二烷基硫酸鈉(SDS，又稱月桂醇硫酸鈉、SLS、十六烷基硫酸鈉（鯨蠟醇硫酸鈉）、十八烷

7、基硫酸鈉（硬脂醇硫酸鈉）等。它們的乳化性也很強，并較肥皂類穩(wěn)定，較耐酸和鈣、鎂鹽，但可與一些高分子陽離子藥物發(fā)生作用而產(chǎn)生沉淀，對粘膜有一定的刺激性，主要用做外用軟膏的乳化劑，有時也用于片劑等固體制劑的潤濕劑或增溶劑。3磺酸化物 系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等。通式分別為R·SO3-M和RC6H5·SO3-M。它們的水溶性及耐酸、耐鈣、鎂鹽性比硫酸化物稍差，但即使在酸性水溶液中也不易水解。常用的品種有二辛基琥珀酸磺酸鈉（阿洛索OT）、二己基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等，后者為目前廣泛應(yīng)用的洗滌劑。另外，甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉等膽酸鹽也屬此類，常用做胃腸道脂肪的乳化

8、劑和單硬脂酸甘油酯的增溶劑。（二）陽離子表面活性劑這類表面活性劑起作用的部分是陽離子，亦稱陽性皂。其分子結(jié)構(gòu)的主要部分是一個五價的氮原子，所以也稱為季銨化物，其特點是水溶性大，在酸性與堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的表面活性作用和殺菌作用。常用品種有苯扎氯銨和苯扎溴銨等。（三）兩性離子表面活性劑這類表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中同時具有正、負電荷基團，在不同pH值介質(zhì)中可表現(xiàn)出陽離子或陰離子表面活性劑的性質(zhì)。1卵磷脂 卵磷脂是天然的兩性離子表面活性劑。其主要來源是大豆和蛋黃，根據(jù)來源不同，又可稱豆磷脂或蛋磷脂。卵磷脂的組成十分復(fù)雜，包括各種甘油磷脂，如腦磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂

9、、磷脂酸等，還有糖脂、中性脂、膽固醇和神經(jīng)鞘脂等，其基本結(jié)構(gòu)為：在不同來源和不同制備過程的卵磷脂中各組分的比例可發(fā)生很大的變化，從而影響其使用性能。例如，在磷脂酰膽堿含量高時可作為水包油型乳化劑，而在肌醇磷脂含量高時則為油包水型乳化劑。卵磷脂外觀為透明或半透明黃色或黃褐色油脂狀物質(zhì)，對熱十分敏感，在60以上數(shù)天內(nèi)即變?yōu)椴煌该骱稚?，在酸性和堿性條件以及酯酶作用下容易水解，不溶于水，溶于氯仿、乙醚、石油醚等有機溶劑，是制備注射用乳劑及脂質(zhì)微粒制劑的主要輔料。2氨基酸型和甜菜堿型 這兩類表面活性劑為合成化合物，陰離子部分主要是羧酸鹽，其陽離子部分為季銨鹽或胺鹽，由胺鹽構(gòu)成者即為氨基酸型（R·

10、;+NH2·CH2CH2·COO-）；由季銨鹽構(gòu)成者即為甜菜堿型（R·+N·（CH3）2·CH2·COO-）。氨基酸型在等電點時親水性減弱，并可能產(chǎn)生沉淀，而甜菜堿型則無論在酸性、中性及堿性溶液中均易溶，在等電點時也無沉淀。兩性離子表面活性劑在堿性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中則呈陽離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很強的殺菌能力。常用的一類氨基酸型兩性離子表面活性劑“Tego”殺菌力很強而毒性小于陽離子表面活性劑。1%TegoMHG(十二烷基雙（氨乙基）甘氨酸鹽酸鹽，又稱Dodecin HCL水溶液

11、的噴霧消毒能力強于相同濃度的洗必泰和苯扎溴銨以及70%的乙醇。二、非離子表面活性劑 這類表面活性劑在水中不解離，分子中構(gòu)成親水基團的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，構(gòu)成親油基團的是長鏈脂肪酸或長鏈脂肪醇以及烷基或芳基等，它們以酯鍵或醚鍵與親水基團結(jié)合，品種很多，廣泛用于外用、口服制劑和注射劑，個別品種也用于靜脈注射劑。 （一）脂肪酸甘油酯 主要有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如單硬脂酸甘油酯等。脂肪酸甘油酯的外觀根據(jù)其純度可以是褐色、黃色或白色的油狀、脂狀或蠟狀物質(zhì)，熔點在3060，不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。其表面活性較弱，HLB為34，主要用做W/0型輔

12、助乳化劑。（二）多元醇型1蔗糖脂肪酸酯 蔗糖脂肪酸酯簡稱蔗糖酯，是蔗糖與脂肪酸反應(yīng)生成的一大類化合物，屬多元醇型非離子表面活性劑，根據(jù)與脂肪酸反應(yīng)生成酯的取代數(shù)不同，有單酯、二酯、三酯及多酯。改變?nèi)〈舅峒磅セ?，可得到不同HLB值（513）的產(chǎn)品。蔗糖脂肪酸酯為白色至黃色粉末，隨脂肪酸酯含量增加，可呈蠟狀、膏狀或油狀，在室溫下穩(wěn)定，高溫時可分解或發(fā)生蔗糖的焦化，在酸、堿和酶的作用下可水解成游離脂肪酸和蔗糖。蔗糖酯不溶于水，但在水和甘油中加熱可形成凝膠，可溶于丙二醇、乙醇及一些有機溶劑，但不溶于油。主要用做水包油型乳化劑、分散劑。一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也用做阻滯劑。2.脂肪酸山梨坦 脂肪酸

13、山梨坦是失水山梨醇脂肪酸酯，是由山梨糖醇及其單酐和二酐與脂肪酸反應(yīng)而成的酯類化合物的混合物，商品名為司盤（spans）。根據(jù)反應(yīng)的脂肪酸的不同，可分為司盤20（月桂山梨坦）、司盤40（棕櫚山梨坦）、司盤60（硬脂山梨坦）、司盤65（三硬脂山梨坦）、司盤80（油酸山梨坦）和司盤85（三油酸山梨坦）等多個品種，其結(jié)構(gòu)如下：脂肪酸山梨坦是粘稠狀、白色至黃色的油狀液體或蠟狀固體。不溶于水，易溶于乙醇，在酸、堿和酶的作用下容易水解，其HLB值從1.83.8，是常用的油包水型乳化劑，但在水包油型乳劑中，司盤20和司盤40常與吐溫配伍用做混合乳化劑；而司盤60，司盤65等則適合在油包水型乳劑中與吐溫配合使用

14、。3.聚山梨酯（Polysorbate） 是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，是由失水山梨醇脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成的親水性化合物。氧乙烯鏈節(jié)數(shù)約為20，可加成在山梨醇的多個羥基上，所以也是一種復(fù)雜的混合物。商品名為吐溫（Tweens），美國藥典品名為Polysorbate，與司盤的命名相對應(yīng)，根據(jù)脂肪酸不同，有聚山梨酯20(吐溫20、聚山梨酯 40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80(吐溫80和聚山梨酯85等多種型號，其結(jié)構(gòu)如下：聚山梨酯是粘稠的黃色液體，對熱穩(wěn)定，但在酸、堿和酶作用下也會水解。在水和乙醇以及多種有機溶劑中易溶，不溶于油，低濃度時在水中形成膠束，其增溶作用不受溶液pH值影響

15、。聚山梨酯是常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。（三）聚氧乙烯型1聚氧乙烯脂肪酸酯 系由聚乙二醇與長鏈脂肪酸縮合而成的酯，通式為R·COO·CH2（CH2OCH2）nCH2·OH，商品有賣澤（Myrij）。根據(jù)聚乙二醇部分的分子量和脂肪酸品種不同而有不同品種。這類表面活性劑有較強水溶性，乳化能力強，為水包油型乳化劑，常用的有聚氧乙烯 40硬脂酸酯等。2.聚氧乙烯脂肪醇醚 系由聚乙二醇與脂肪醇縮合而成的醚，通式為R·O·（CH2OCH2）nH，商品有芐澤（Brij），如Brij30和Brij35分別為不同分子量的聚乙二醇與月桂醇縮合物；西土馬哥

16、（Cetomacrogol）為聚乙二醇與十六醇的縮合物；平平加O（PerogolO）則是15個單位的氧乙烯與油醇的縮合物。埃莫爾弗（Emolphor）是一類聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20個單位以上的氧乙烯與油醇縮合而成，為淡黃色油狀液體或白色糊狀物，易溶于水和醇及多種有機溶劑，HLB值在1218范圍內(nèi)，具有較強的親水性質(zhì)。常用做增溶劑及O/W型乳化劑。如 Cremophore EL為聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯單位為3540，HLB=1214。（四）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物本品又稱泊洛沙姆（Poloxamer），商品名普郎尼克(Pluronic。通式為HO（C2H4O）a-（C3H6O）b-（C

17、2H4O）aH；根據(jù)共聚比例的不同，本品有各種不同分子量的產(chǎn)品（表10-1）。分子量可在100014000，HLB值為0.530。隨分子量增加，本品從液體變?yōu)楣腆w。隨聚氧丙烯比例增加，親油性增強；相反，隨聚氧乙烯比例增加，親水性增強。本品作為高分子非離子表面活性劑，具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。Poloxamer 188（PluronicF68）作為一種水包油型乳化劑，是目前用于靜脈乳劑的極少數(shù)合成乳化劑之一，用本品制備的乳劑能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。表10-1 泊洛沙姆及對應(yīng)普郎尼克型號及其分子量PoloxamerPluronic平均分

18、子量ab124L44209023601220188F68768095107928237F87684088306437338F108127001040014144407F12798401460010156第三節(jié) 表面活性劑的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)一、臨界膠束濃度 當(dāng)表面活性劑的正吸附到達飽和后繼續(xù)加入表面活性劑，其分子則轉(zhuǎn)入溶液中，因其親油基團的存在，水分子與表面活性劑分子相互間的排斥力遠大于吸引力，導(dǎo)致表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基團向內(nèi)，親水基團向外、在水中穩(wěn)定分散、大小在膠體粒子范圍的膠束（micelles）。在一定溫度和一定的濃度范圍內(nèi)，表面活性劑膠束有一定的分子締合數(shù)

19、，但不同表面活性劑膠束的分子締合數(shù)各不相同，離子表面活性劑的締合數(shù)約在10100，少數(shù)大于1000。非離子表面活性劑的締合數(shù)一般較大，例如月桂醇聚氧乙烯醚在25的締合數(shù)為5000。表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度即為臨界膠束濃度（critical micell concentration, CMC），不同表面活性劑的CMC不同，見表4-2。具有相同親水基的同系列表面活性劑，若親油基團越大，則CMC越小。在CMC時，溶液的表面張力基本上到達最低值。在CMC到達后的一定范圍內(nèi)，單位體積內(nèi)膠束數(shù)量和表面活性劑的總濃度幾乎成正比。 表4-2常用表面活性劑的臨界膠束濃度 名稱 測定溫度/ CMC/m

20、olL-1名稱 測定溫度/ CMC/molL-1辛烷基磺酸鈉 251.50×10-1氯化十二烷基銨 251.6×10-2辛烷基硫酸鈉 401.36×10-1月桂酸蔗糖酯 2.38×10-6十二烷基硫酸鈉 408.60×10-3棕櫚酸蔗糖酯 9.5×10-5十四烷基硫酸鈉 402.40×10-3硬脂酸蔗糖酯 6.6×10-5十六烷基硫酸鈉 405.80×10-4吐溫20256.0×10-2(g/L,以下同十八烷基硫酸鈉 401.70×10-4吐溫40253.1×10-2硬脂酸鉀

21、 504.50×10-45吐溫60252.8×10-2油酸鉀 501.20×10-3吐溫65255.0×10-2月桂酸鉀 251.25×10-2吐溫80251.4×10-2十二烷基磺酸鈉 259.0×10-3吐溫85252.3×10-2（二）膠束的結(jié)構(gòu) 在一定濃度范圍的表面活性劑溶液中，膠束呈球形結(jié)構(gòu)（圖4-1a），其碳氫鏈無序纏繞構(gòu)成內(nèi)核，具非極性液態(tài)性質(zhì)。碳氫鏈上一些與親水基相鄰的次甲基形成整齊排列的柵狀層。親水基則分布在膠束表面，由于親水基與水分子的相互作用，水分子可深入到柵狀層內(nèi)。對于離子型表面活性劑，則有

22、反離子吸附在膠束表面。隨著溶液中表面活性劑濃度增加（20以上），膠束不再保持球形結(jié)構(gòu)，則轉(zhuǎn)變成具有更高分子締合數(shù)的棒狀膠束（圖4-1），甚至六角束狀結(jié)構(gòu)（圖4-1c），表面活性劑濃度更大時，成為板狀或?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)（圖4-1d和e）。從球形結(jié)構(gòu)到層狀結(jié)構(gòu)，表面活性劑的碳氫鏈從紊亂分布轉(zhuǎn)變成規(guī)整排列，完成了從液態(tài)向液晶態(tài)的轉(zhuǎn)變，表現(xiàn)出明顯的光學(xué)各向異性性質(zhì)，在層狀結(jié)構(gòu)中，表面活性劑分子的排列已接近于雙分子層結(jié)構(gòu)。在高濃度的表面活性劑水溶液中，如有少量的非極性溶劑存在,則可能形成反向膠束，即親水基團向內(nèi)，親油基團朝向非極性液體。油溶性表面活性劑如鈣肥皂、丁二酸二辛基磺酸鈉和司盤類表面活性劑在非極性溶劑中

23、也可形成類似反向膠束。 圖 4-1膠束的結(jié)構(gòu) （三）臨界膠束濃度測定 當(dāng)表面活性劑的溶液濃度達到臨界膠束濃度時，除溶液的表面張力外，溶液的多種物理性質(zhì)，如摩爾電導(dǎo)、粘度、滲透壓、密度、光散射等多種物理性質(zhì)發(fā)生急劇變化?；蛘哒f，溶液物理性質(zhì)發(fā)生急劇變化時的濃度即該表面活性劑的CMC。利用這些性質(zhì)與表面活性劑濃度之間的關(guān)系，可推測出表面活性劑的臨界膠束濃度。但測定的性質(zhì)不同以及采用不同的測定方法得到的結(jié)果可能會有差異。另外，溫度、濃度、電解質(zhì)、pH等因素對測定結(jié)果也會產(chǎn)生影響。二、親水親油平衡值 （一）HLB值的概念 表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親和力稱為親水親油平衡值（hydro

24、philelipophile balance，HLB）。根據(jù)經(jīng)驗，將表面活性劑的HLB值范圍限定在040，其中非離子表面活性劑的HLB值范圍為020，即完全由疏水碳氫基團組成的石蠟分子的HLB值為0，完全由親水性的氧乙烯基組成的聚氧乙烯的HLB值為20，既有碳氫鏈又有氧乙烯鏈的表面活性劑的 HLB值則介于兩者之間。親水性表面活性劑有較高的 HLB值，親油性表面活性劑有較低的 HLB值。親油性或親水性很大的表面活性劑易溶于油或易溶于水，在溶液界面的正吸附量較少，故降低表面張力的作用較弱。 表面活性劑的HLB值與其應(yīng)用性質(zhì)有密切關(guān)系,HLB值在36的表面活性劑適合用做W/O型乳化劑， HLB值在

25、818的表面活性劑，適合用做 O/W型乳化劑。作為增溶劑的HLB值在1318，作為潤濕劑的 HLB值在 79等，如圖 42所示。 圖 42 不同 HLB值表面活性劑的適用范圍 一些常用表面活性劑的HLB值列于表4-3。非離子表面活性劑的HLB值具有加和性，例如簡單的二組分非離子表面活性劑體系的HLB值可計算如下： （4-1） 如，用45司盤60（HLB=4.7）和55吐溫60（HLB=14.9）組成的混合表面活性劑的HLB值為4.31。但上式不能用于混合離子型表面活性劑HLB值的計算。表4-3常用表面活性劑的HLB值 表面活性劑 HLB值 表面活性劑 HLB值 阿拉伯膠 8.0吐溫2016.7

26、西黃蓍膠 13.0吐溫2113.3明膠 9.8吐溫4015.6單硬脂酸丙二酯 3.4吐溫6014.9單硬脂酸甘油酯 3.8吐溫619.6二硬脂酸乙二酯 1.5吐溫6510.5單油酸二甘酯 6.1吐溫8015.0十二烷基硫酸鈉 40.0吐溫8110.0司盤208.6吐溫8511.0司盤406.7賣澤4511.1司盤604.7賣澤49 15.0司盤652.1賣澤5116.0司盤804.3賣澤5216.9司盤833.7聚氧乙烯400單月桂酸酯13.1司盤851.8聚氧乙烯400單硬脂酸酯11.6油酸鉀 20.0聚氧乙烯400單油酸酯11.4油酸鈉 18.0芐澤3516.9油酸三乙醇胺 12.0芐澤3

27、09.5卵磷脂 3.0西土馬哥 16.4蔗糖酯 513聚氧乙烯氫化蓖麻油 1218泊洛沙姆18816.0聚氧乙烯烷基酚 12.8阿特拉斯G-2632530聚氧乙烯壬烷基酚醚 15.0（二）HLB值的理論計算法如果把表面活性劑的HLB值看成是分子中各種結(jié)構(gòu)基團貢獻的總和，則每個基團對HLB值的貢獻可以用數(shù)值表示，這些數(shù)值稱為HLB基團數(shù)（group number），將各個HLB基團數(shù)代入下式，即可求出表面活性劑的HLB值，該計算值與一些實驗測定法的結(jié)果有很好的一致性：HLB=（親水基團 HLB數(shù)）-（親油基團HLB數(shù)）+7如十二烷基硫酸鈉的HLB值為：HLB=38.7-（0.475×1

28、2）+7=40.0表面活性劑的一些常見基團及其HLB基團數(shù)列于表4-4。表4-4 用于計算HLB值的基團數(shù)親水基團 基團數(shù) 親油基團 基團數(shù) -SO4Na 38.7 -CH- 0.475-SO3Na 37.4 -CH2- 0.475-COOK 21.1 -CH3 0.475-COONa 19.1 CH- 0.476-N 9.4 -CH2-CH2-CH2-O- 0.15 酯(失水山梨醇環(huán) 6.8 -CH-CH2-O- 0.15酯（自由） 2.4 CH3-COOH 2.1 苯環(huán) 1.662-OH（自由） 1.9 -CF2- 0.870-O- 1.3 -CF3 0.870-OH（失水山梨醇環(huán)） 0.

29、5 CH3-(CH2CH2O- 0.33 -CH2-CH-O- 0.153、 Krafft點與曇點 （一）Krafft點 對于離子型表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉在水中的溶解度隨溫度變化曲線AKB，如圖9-10?？梢钥闯鲭S溫度升高，其溶解度在某一溫度K點急劇升高，轉(zhuǎn)折點K對應(yīng)的溫度稱克拉費特點(Krafft point。而此點對應(yīng)的溶解度即為該離子型表面活性劑的臨界膠團濃度（圖中虛線對應(yīng)濃度）。當(dāng)溶液中表面活性劑的濃度未超過溶解度時，在區(qū)域為溶液狀態(tài)AK線以下；當(dāng)繼續(xù)加入表面活性劑時，則有表面活性劑析出，在區(qū)域AKB線以上；此時再升高溫度，體系又成為澄明溶液，KB曲線以下（區(qū)域），但與相不同，

30、相是表面活性劑的膠束溶液。 圖9-10 十二烷基硫酸鈉在水中的溶解度與溫度關(guān)系 Krafft點是離子型表面活性劑的特征值，Krafft點越高的表面活性劑，臨界膠團濃度越小。Krafft點也是表面活性劑應(yīng)用溫度的下限，或者說，只有在溫度高于Krafft點表面活性劑才能更好的發(fā)揮作用。如十二烷基硫酸鈉的Krafft點為8，而十二烷基磺酸鈉的Krafft點為70，在室溫條件下使用，前者作增溶劑為好，后者的Krafft點高就不夠理想。 （二）曇點（Cloud Point）對非離子型表面活性劑在水溶液中得溶解度隨溫度升高而下降，使溶液變濁，稱此變濁溫度為曇點（Cloud point），亦稱濁點。曇點是非

31、離子型表面活性劑的特征值。此類表面活性劑的曇點在70100，例如吐溫20為90；吐溫60為76；吐溫80為93。吐溫類產(chǎn)生曇點的原因是溫度升高，聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，水合能力下降，溶解度反而減小，溶液變濁出現(xiàn)曇點，冷卻時氫鍵重新形成，又澄明。在聚氧乙烯鏈相同時，碳氫鏈越長，則曇點越低；在碳氫鏈長相同時，聚氧乙烯鏈越長則曇點越高。四、表面活性劑的生物學(xué)性 （一）表面活性劑對藥物吸收的影響 研究發(fā)現(xiàn)表面活性劑的存在可能增進藥物的吸收也可能降低藥物的吸收，取決于多種因素的影響。如藥物在膠束中的擴散、生物膜的通透性改變、對胃排空速率的影響、粘度等，很難作出預(yù)測。 如果藥物被增溶在膠束內(nèi)，藥物從

32、膠束中擴散的速度和程度及膠束與胃腸生物膜融合的難易程度具有重要影響。如果藥物可以順利從膠束內(nèi)擴散或膠束本身迅速與胃腸粘膜融合，則增加吸收，例如應(yīng)用吐溫80明顯促進螺內(nèi)酯的口服吸收。 表面活性劑溶解生物膜脂質(zhì)增加上皮細胞的通透性，從而改善吸收，如十二烷基硫酸鈉改進頭孢菌素鈉、四環(huán)素、磺胺脒、氨基苯磺酸等藥物的吸收。吐溫80和吐溫85增加一些難溶性藥物的吸收則是因其在胃腸中形成高粘度團塊降低了胃排空速率。但當(dāng)聚氧乙烯類或纖維素類表面活性劑增加胃液粘度而阻止藥物向粘膜面的擴散時，則吸收速率隨粘度上升而降低。 許多表面活性劑對胰島素鼻粘膜吸收有促進作用，例如分別將含有1%Poloxamer108、1%

33、Brij35或癸酸鈉（NaCap）的胰島素溶液，經(jīng)大鼠鼻腔給藥半小時后，即可引起血糖較大幅度的降低。以8U/kg劑量給藥半小時后血糖可降為給藥前血糖值的60%左右，這說明含1%表面活性劑的胰島素溶液從鼻粘膜吸收迅速而有效。降血糖作用持續(xù)時間也較長，均可持續(xù)5小時以上。 （二）表面活性劑與蛋白質(zhì)的作用 蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中氨基酸的羧基在堿性條件下發(fā)生解離而帶有負電荷，在酸性條件下則結(jié)構(gòu)中的氨基或胍基發(fā)生解離而帶有正電荷。因此在兩種不同帶電情況下，分別與陽離子表面活性劑或陰離子表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合。此外，表面活性劑還可能破壞蛋白質(zhì)二維結(jié)構(gòu)中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，從而使蛋白質(zhì)各殘基之間的交聯(lián)作用減弱，

34、螺旋結(jié)構(gòu)變得無序或受到破壞，最終使蛋白質(zhì)發(fā)生變性。 （三）表面活性劑的毒性 一般而言，陽離子表面活性劑的毒性最大，其次是陰離子表面活性劑，非離子表面活性劑毒性最小。兩性離子表面活性劑的毒性小于陽離子表面活性劑。小鼠口服0.063%氯化烷基二甲銨后顯示慢性毒性作用，而口服1%二辛基琥珀酸磺酸鈉僅有輕微毒性，而相同濃度的十二烷基硫酸鈉則沒有毒性反應(yīng)。非離子表面活性劑口服一般認為無毒性，例如成人每天口服4.56 g吐溫80，連續(xù)28天，有的人服用達4年之久，都未見明顯的毒性反應(yīng)。 表面活性劑用于靜脈給藥的毒性大于口服。一些表面活性劑的口服和靜脈注射的半數(shù)致死量（LD50）見表9-8。其中，仍以非離子

35、表面活性劑毒性較低，如供靜脈注射的Poloxamer188毒性很低，麻醉小鼠可耐受靜脈注射10%該溶液10ml。 表9-8一些表面活性劑的半數(shù)致死量LD50（mg/kg小鼠） 品名 口服 靜脈注射 苯扎氯銨（潔爾滅） 35030氯化十六烷基吡啶 20030脂肪酸磺酸鈉 1 6006 50060350蔗糖單脂肪酸酯 20 0005678吐溫20>25 0003 750吐溫80>25 0005 800Poloxamer18815 0007 700聚氧乙烯甲基蓖麻油醚 6 640陽離子及陰離子表面活性劑不僅毒性較大，而且還有較強的溶血作用。例如0.001%十二烷基硫酸鈉溶液就有強烈的溶血

36、作用。非離子表面活性劑的溶血作用較輕微，在親水基為聚氧乙烯基非離子表面活性劑中，以吐溫類的溶血作用最小，其順序為：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫類；吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80。目前吐溫類表面活性劑仍用于某些肌肉注射液中。 （四）表面活性劑的刺激性 雖然各類表面活性劑都可以用于外用制劑，但長期應(yīng)用或高濃度使用可能出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。例如季銨鹽類化合物高于1%即可對皮膚產(chǎn)生損害，十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害濃度為20%以上。吐溫類對皮膚和粘膜的刺激性很低，但一些聚氧乙烯醚類表面活性劑濃度在5%以上即產(chǎn)生損害作用。第四節(jié) 表面活性劑

37、在藥物制劑中的應(yīng)用 表面活性劑的應(yīng)用，除一部分具有藥理作用及直接用于消毒、殺菌、防腐之外，常用于油的乳化；難溶藥物的增溶；懸濁液的分散與助懸；增加藥物的穩(wěn)定性；促進藥物的吸收；固體有潤濕、起泡與消泡、去垢等作用，在此僅討論其在藥物制劑中的主要作用。 一、表面活性劑的乳化作用（一）降低界面張力 當(dāng)水相與油相混合時，加入表面活性劑（乳化劑）可降低油水的界面張力，分散成穩(wěn)定的乳劑。但要根據(jù)所用油及乳劑的類型選擇適宜的乳化劑。 （二）形成牢固的乳化膜 乳化劑降低油水界面張力同時被吸附于乳滴的表面上，并有規(guī)律地定向排列形成膜，可阻止乳滴的合并。在乳滴周圍形成的乳化劑膜稱為乳化膜。乳化劑在乳滴表面上排列越

38、整齊，乳化膜就越牢固，乳劑也就越穩(wěn)定。乳化膜有三種類型： 1.單分子乳化膜 表面活性劑分子被吸附于乳滴表面，有規(guī)律地定向排列成單分子乳化劑層，增加乳劑的穩(wěn)定性。若乳化劑為離子型表面活性劑，則乳化膜本身帶有電荷，由于電荷互相排斥，阻止乳滴合并，使乳劑更加穩(wěn)定。 2.多分子乳化膜 親水性高分子化合物類乳化劑，在乳劑形成時被吸附于乳滴的表面，形成多分子乳化劑層，稱多分子乳化膜，阻止乳滴合并，也增加分散介質(zhì)的粘度，使乳劑更穩(wěn)定。如阿拉伯膠作乳化劑就能形成多分子乳化膜。 3.固體微粒乳化膜 作為乳化劑使用的固體微粒對水相和油相有不同的親合力，因而對油、水兩相表面張力有不同程度的降低，在乳化過程中固體微粒

39、被吸附于乳滴表面，在乳滴表面上排列成固體微粒膜，起阻止乳滴合并的作用，增加乳劑的穩(wěn)定性。如硅皂土等乳化劑。 （三）表面活性劑乳化能力表示法 乳化能力大小通常用乳化劑溶解在液體（有機溶劑或水）時所能降低該液體的表面張力來衡量，表示方法有三種： 1.效率(efficiency將溶劑（水）的表面張力降至某一定值所需的表面活性劑的濃度，比較各表面活性劑的乳化效率，以所用濃度大小來衡量表面活性劑乳化效率，即濃度越小，乳化效率越高。 2.效力(effestiveness, efficacy它是以加入表面活性劑后使溶劑（水）的表面張力降至的最低值來衡量的，實際上是以表面活性劑溶液在臨界膠團濃度時的表面張力來

40、表示,即以表面活性劑溶液的CMC來比較其效力，CMC小則其乳化效力高。 3.效果(effects 是以一定濃度的表面活性劑溶液（通常為1g/L），所能降低的表面張力來表示。降低越多，效果越好。二、表面活性劑的潤濕作用 在固液界面體系中加入表面活性劑后可以降低固液界面張力，從而降低固體與液體的接觸角，對固體表面起潤濕作用。因此，作為潤濕劑的表面活性劑，要求分子中的親水基和親油基應(yīng)該具有適宜平衡，其HLB值一般在711之間，并應(yīng)有適宜的溶解度。三、表面活性劑的增溶作用 表面活性劑在水溶液中達到CMC值后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶(s

41、olubilization。例如甲酚在水中的溶解度僅2左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50。0.025吐溫80可使非洛地平的溶解度增加10倍。起增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。非極性物質(zhì)如苯和甲苯可完全進入膠束內(nèi)烴核非極性環(huán)境而被增溶，而水楊酸這類帶極性基團的分子，則以其非極性基插入膠束烴核，極性基則伸入膠束柵狀層和親水基中；一些極性較強的分子，如對羥基苯甲酸，由于分子兩端都有極性基團，可完全被膠束的親水基團所增溶。在藥劑中，一些揮發(fā)油、脂溶性維生素、體激素等許多難溶性藥物?？山璐嗽鋈埽纬沙蚊魅芤夯蛱岣邼舛?。 （一）最大增溶濃度（MAC） （二）表面活性劑增溶作用的應(yīng)

42、用 1.增溶相圖 增溶體系是指溶劑、增溶劑和增溶質(zhì)組成的三元體系，三元體系的最佳配比常通過實驗制作三元相圖來確定。制作三元相圖的一般方法是按一組比例取增溶劑和增溶質(zhì)混勻，分別滴加蒸餾水至出現(xiàn)混濁并維持設(shè)定時間，記錄此時的消耗水量，觀察在繼續(xù)加水時溶液有無由濁變清、再由清變濁的現(xiàn)象，記錄該過程中加入的水量。計算所有混濁點處三組分的重量（或體積）百分數(shù)，并繪入三角坐標(biāo)圖中。圖9-11是薄荷油-吐溫20-水的三元相圖，兩曲線上的各點均為出現(xiàn)混濁或由濁變清的比例點，以曲線為分界限，表明在兩相區(qū)、內(nèi)的任一比例均不能制得澄明溶液；在兩相區(qū)、內(nèi)任一比例均可制得澄明溶液，但只有沿曲線的切線上方區(qū)域內(nèi)的任意配比

43、，如A點（代表7.5%薄荷油，42.5%吐溫20和50%水），在加水稀釋時才不會出現(xiàn)混濁。 圖9-11 薄荷油-吐溫20-水三元相圖（20） 在實際增溶時，增溶劑的增溶能力可因組分的加入順序不同出現(xiàn)差別。一般認為，將增溶質(zhì)與助溶劑先行混合要比助溶劑先與水混合的效果好。另外，在增溶藥物時，達到增溶平衡（即維持穩(wěn)定的澄明或混濁狀態(tài)）往往需要較長的時間。生產(chǎn)或使用中無需稀釋，則僅用二元相圖選擇配比，直接在已知濃度的表面活性劑溶液中加入不同量增溶質(zhì)至平衡（產(chǎn)生混濁或沉淀）即可。 2.解離藥物的增溶 不解離的極性藥物和非極性藥物易為表面活性劑增溶并有較明顯的增溶效果。而解離藥物往往因其水溶性，進一步增溶的可能性較小甚至溶解度降低。當(dāng)解離藥物與帶有相反電荷的表面活性劑混合時，在不同配比下可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復(fù)合物和不溶性復(fù)合物等復(fù)雜情況。例如在陽離子表面活性劑氯苯甲烴銨水溶液中，陰離子藥物的增溶即出現(xiàn)這類現(xiàn)象。一般而言，表面活性劑的烴鏈越長，即疏水性越強，出現(xiàn)不溶性復(fù)合物的可能性越大。 解離藥物與非解離表面活性劑的配伍很少形成不溶性復(fù)合物，但pH值可明顯影響藥物的