細(xì)菌耐藥性變異與抗菌藥物臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

1、細(xì)菌耐藥性變異與抗菌藥物臨床應(yīng)用研究進(jìn)展    1992年美國(guó)疾病控制中心（CDC）的資料表明，有13300例住院患者，是因?yàn)閷?duì)所使用的抗菌藥物耐藥，細(xì)菌感染得不到控制而死亡。幾十年來(lái)，人類發(fā)明了大量的抗菌藥物，目前應(yīng)用于臨床的已不下200種之多，而仍以平均每年10種以上新的抗菌藥物問(wèn)世的速度在增長(zhǎng)。     1992年美國(guó)疾病控制中心（CDC）的資料表明，有13300例住院患者，是因?yàn)閷?duì)所使用的抗菌藥物耐藥，細(xì)菌感染得不到控制而死亡。幾十年來(lái)，人類發(fā)明了大量的抗菌藥物，目前應(yīng)用于臨床的已不下200種之多，而仍以平

2、均每年10種以上新的抗菌藥物問(wèn)世的速度在增長(zhǎng)。一方面多種抗菌藥物投入臨床應(yīng)用，另一方面則是耐藥菌株的不斷產(chǎn)生。耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生，很大程度上應(yīng)歸結(jié)為幾十年來(lái)，人類大量使用抗菌藥物的結(jié)果。細(xì)菌在大范圍選擇性壓力下，保留了它們中最耐藥的菌株，而這種耐藥性可以在細(xì)菌間傳播，耐藥細(xì)菌又能在全世界范圍內(nèi)播散，因而多重耐藥菌株的感染導(dǎo)致患者死亡的報(bào)道在逐漸增多。美國(guó)時(shí)代雜志近期在突出的位置刊登：微生物的耐藥性棗人類會(huì)不會(huì)在抗感染中失敗的文章。研究細(xì)菌的耐藥趨勢(shì)與新的抗菌手段，已成為人類保護(hù)自己生存的一個(gè)長(zhǎng)期乃至永恒的話題。1994年世界衛(wèi)生組織已正式成立了耐藥監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組，開(kāi)展了全世界范圍內(nèi)的宣傳和行動(dòng)。有關(guān)

3、國(guó)際性傳染病和抗生素會(huì)議都將耐藥問(wèn)題與嚴(yán)重傳染病放在同等重要位置討論。        1 細(xì)菌耐藥性變異的趨勢(shì)    近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個(gè)主要表現(xiàn)：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國(guó)家和地區(qū)傳播；（4）出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)

4、菌變異。    1.1 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）    1961年英國(guó)首次報(bào)道甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）后，世界各國(guó)大多數(shù)地區(qū)均有許多報(bào)道，當(dāng)時(shí)沒(méi)有使用甲氧西林的國(guó)家也有同樣報(bào)道，所以推測(cè)此基因天然就存在于MRSA中或還有某種因素可以篩選出MRSA。MRSA是多重耐藥株，早期就發(fā)現(xiàn)它對(duì)青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、紅霉素、林可霉素及氨基糖甙類等耐藥。90年代后，全世界各個(gè)國(guó)家MRSA已上升為62%。而且在耐藥譜方面新的MRSA更為廣泛，包括了廣譜、超廣譜-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類等，最近有文獻(xiàn)

5、證明三代頭孢菌素及氟喹諾酮類的使用是選擇MRSA株的重要原因?，F(xiàn)已證明新的MRSA的分子水平上與60年代發(fā)現(xiàn)的舊的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基因，由它編碼PBP2，而PBP2對(duì)所有重要的-內(nèi)酰胺類抗菌素的親和力均下降。PBP2可以替代四種PBPS的功能，因此MRSA對(duì)幾乎所有的-內(nèi)酰胺類耐藥。近來(lái)，還發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥性的表達(dá)調(diào)控基因（mecRI、 mecI ）及其輔助基因（femA、femB、femC、femD）這些基因改變與MECA基因協(xié)同就使得MRSA對(duì)-內(nèi)酰胺類具有更高度耐藥性。MRSA對(duì)氨基糖甙類抗生素耐藥的主要機(jī)制被認(rèn)為是該菌同時(shí)產(chǎn)生氨基糖甙鈍化酮。  

6、;  1.2 凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）    迄今為止，報(bào)道最多的凝固酶陰性的葡萄球菌（CNS）仍是表皮葡萄球菌，同時(shí)它也是醫(yī)院內(nèi)感染敗血癥的常見(jiàn)細(xì)菌。由于該菌可產(chǎn)生大量細(xì)胞間脂多糖粘附素(polysaccharide Intercellular Adhesin，PIA)與細(xì)胞外粘液樣物質(zhì)(Extracellular Slime Substanece，ESS)，可通過(guò)不同途徑吸附在導(dǎo)管表面，引致導(dǎo)管所致的感染。CNS中耐甲氧西林菌株十分常見(jiàn)，在治療上造成了較大困難。另外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)PIA、ESS具有干擾宿主防御功能，ESS

7、可抑制B淋巴細(xì)胞的遺傳性質(zhì)、使合成免疫球蛋白減少；還可干擾吞噬細(xì)胞；可保護(hù)包埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，由于膜狀物形成的生物膜（Biofilm），使得感染灶中細(xì)菌可以不斷釋放，從而引起敗血癥。    1.3 耐青霉素肺炎球菌（PRP）    肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。該菌引起的全球病死率與結(jié)核病相似，每年約300500萬(wàn)人死亡。長(zhǎng)期以來(lái)該菌一直對(duì)青霉素高度敏感，其MIC為0.0050.001g/ml。自1967年首次發(fā)現(xiàn)耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1g/ml）后，1997年又發(fā)現(xiàn)多

8、重耐藥肺炎球菌流行。該菌除對(duì)青霉素耐藥外，對(duì)四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、利福平等多種抗生素耐藥。PRP目前增加也十分迅速，各國(guó)報(bào)告，分別已占肺炎球菌的20%50%。    PRP耐藥機(jī)制是肺炎球菌的PBP發(fā)生了改變，使其與青霉素的親合力減低，研究證實(shí)細(xì)菌是通過(guò)遺傳轉(zhuǎn)化、吸收并整合來(lái)自細(xì)胞外的多聚脫氧核苷酸，使得PBP基因中獲得異種DNA片段，多達(dá)4種PBP發(fā)生改變。    1.4 耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌（VRE）    1991年美國(guó)統(tǒng)計(jì)腸球菌在菌血癥中已占第三位，并且還

9、在不斷增長(zhǎng)。目前，腸球菌耐藥譜愈來(lái)愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類及耐萬(wàn)古霉素，屎腸球菌比糞腸球菌要嚴(yán)重得多。過(guò)去治療腸球菌感染，特別是心內(nèi)膜炎，用慶大霉素加青霉素或氨芐青霉素，協(xié)同效果很好，自從出現(xiàn)對(duì)這兩類藥物高水平耐藥后，不得不改用萬(wàn)古霉素。1986年首次報(bào)道了耐萬(wàn)古霉素株（VRE），在菌血癥中VRE感染死亡率高達(dá)20%100%。    腸球菌的多重耐藥性也很嚴(yán)重，它可包括因產(chǎn)生過(guò)量的PBP和合成大量-內(nèi)酰胺酶，出現(xiàn)高水平耐青霉素。產(chǎn)生各種修飾酶，而耐氨基糖甙類抗菌素及耐萬(wàn)古霉素。    腸球菌

10、耐藥基因通過(guò)質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子播散。在體外試驗(yàn)中已證明能成功轉(zhuǎn)移給鏈球菌、乳酸球菌、單核細(xì)胞李斯特菌，特別重要的是金黃色葡萄球菌。所以必須努力控制多重耐藥株的播散。    1.5 耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌(PRS)    鏈球菌最初的分類基礎(chǔ)是以其不同溶血能力為依據(jù)。在細(xì)菌培養(yǎng)中，菌落周圍有草綠色溶血環(huán)，稱甲型或溶血，這類鏈球菌亦稱草綠色鏈球菌。以前，認(rèn)為它們?cè)诖蠖鄶?shù)情況下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何癥狀和疾病，1983年后相繼報(bào)道由它們引起的腦膜炎，心內(nèi)膜炎及手術(shù)后的軟組織感染等，進(jìn)一步證明，在患者因疾

11、病或治療后抵抗力下降情況下，可以引起機(jī)會(huì)性感染。長(zhǎng)期以來(lái)，青霉素是治療鏈球菌病首選藥物。近來(lái)有關(guān)耐青霉素和耐頭孢菌素類的草綠色鏈球菌感染報(bào)道增多。所幸，尚未因該菌耐藥引致臨床和流行病學(xué)方面的嚴(yán)重問(wèn)題。    1.6 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌    大多數(shù)革蘭陰性桿菌對(duì)-內(nèi)酰胺類的耐藥性是由質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶引起，常見(jiàn)者為TEM-1，肺炎克雷伯桿菌主要產(chǎn)生SHV-1，綠膿桿菌主要產(chǎn)生PSE-1，這些酶能分解氨芐西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢孟多、哌拉西林等，但不能產(chǎn)生分解廣譜頭孢菌素、單環(huán)類和頭霉菌素類

12、。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、陰溝腸桿菌等開(kāi)始出現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)廣譜-內(nèi)酰胺酶，可破壞氧肟類（oxy imino-）-內(nèi)酰胺類抗生素，包括頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松及氨曲南等，有些與TEM酶有關(guān)，有些和SHV酶有關(guān)。這組由質(zhì)粒介導(dǎo)超廣譜-內(nèi)酰胺酶，變異速度快，已多達(dá)33種。最近，從血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)一株陰溝桿菌對(duì)第三代頭孢菌素高度耐藥，因?yàn)榛蛞延烧T導(dǎo)型改變成穩(wěn)定的、不受約束的結(jié)構(gòu)型頭孢菌素酶，它對(duì)克拉維酸、他唑巴坦等酶抑制劑也不敏感。這種超廣譜-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生，可能對(duì)人類健康形成重要威脅。目前北京市已發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL株達(dá)5%，因此嚴(yán)格管理以防ESBL株播散，是

13、十分重要的問(wèn)題。        2 抗菌藥物研究動(dòng)態(tài)    針對(duì)臨床中耐藥菌株日漸增加的情況，目前抗菌藥物主要研究重點(diǎn)就放在對(duì)耐藥菌有效的新藥開(kāi)發(fā)方面。    2.1 -內(nèi)酰胺類與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑    目前，臨床上采用的是不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，該類化合物當(dāng)與細(xì)菌-內(nèi)酰胺酶接觸后，即作用于它們的活性部位，使其失活。此酶有一個(gè)特點(diǎn)是其作用隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而效果增強(qiáng)，所以又稱為“進(jìn)行性

14、抑制劑”，現(xiàn)臨床應(yīng)用的克拉維酸（Clavulanic acid）與舒巴坦（Sulbactam）均是這一類酶抑制劑。    2.1.1 克拉維酸    克拉維酸對(duì)金葡菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶和廣泛存在于腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、淋球菌和卡他布漢菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的酶有強(qiáng)大抑制作用；對(duì)肺炎桿菌、奇異變形桿菌和脆弱類桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶也有快速抑菌效果；對(duì)摩根桿菌、沙雷菌、綠膿桿菌等染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶的抑制則差些。    通過(guò)克拉維酸對(duì)-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，使氨芐西林、阿莫西林

15、、頭孢哌酮等不耐酶的抗生素抗菌譜廣增，抗菌作用顯著加強(qiáng)。    目前臨床上使用的有兩類復(fù)合制劑。與阿莫西林復(fù)合制劑（Augmentin）主要應(yīng)用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及腸球菌屬所致的感染，對(duì)產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、脆弱類桿菌等也有較強(qiáng)活性?，F(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床各種感染，大系列患者的總有效率為85%。但它不適用于耐甲氧西林金葡菌感染，另一類是與替卡西林復(fù)合制劑（Timentin），其適應(yīng)證與Augmentin相似。    2.1.2 舒巴坦   

16、0;舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）為半合成-內(nèi)酰胺酶抑制劑。該藥本身對(duì)淋球菌和腦膜炎球菌就有較強(qiáng)抗菌活性，MIC分別為0.13.2mg/L和0.10.2mg/L，但對(duì)其他細(xì)菌作用差，舒巴坦對(duì)-內(nèi)酰胺酶、和型具有很強(qiáng)的不可逆的抑制作用。而對(duì)產(chǎn)型-內(nèi)酰胺的細(xì)菌如腸桿菌、弗勞第枸櫞酸桿菌、普魯菲登菌無(wú)效。    目前應(yīng)用于臨床的舒巴坦的復(fù)合制劑有三種，與氨芐西林復(fù)合制劑（Unasyn優(yōu)立新），主要應(yīng)用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、流感桿菌、淋球菌等感染，其臨床效果明顯高于氨芐西林與其他半合成青霉素類制劑。第二種制劑為舒巴坦與頭孢哌酮復(fù)合

17、劑（Sulperazon 舒普生），上海華山醫(yī)院張嬰元等報(bào)道，243株耐頭孢哌酮細(xì)菌中，對(duì)舒普生敏感的有129株，說(shuō)明頭孢哌酮加上舒巴坦之后，削弱了細(xì)菌的耐藥性，使原產(chǎn)生耐藥性的部分細(xì)菌（53.1%）又重新對(duì)頭孢哌酮敏感，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性，該藥與頭孢他啶、阿米卡星和環(huán)丙沙星相仿。第三種復(fù)合制劑是舒巴坦雙脂的甲苯磺酸鹽與氨芐西林的聯(lián)合制劑（Sultamicillin 舒他西林），腸道吸收良好是此藥的特點(diǎn)，可在腸壁被脂酶水解為舒巴坦與氨芐西林，抗菌作用和臨床療效與優(yōu)立新相仿。    2.2 對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的新一類廣譜抗生素  &

18、#160; 2.2.1 頭孢菌素類    頭孢菌素類藥物開(kāi)發(fā)是抗生素中最快的，品種也越來(lái)越多，第一、二、三代已在我國(guó)較廣泛使用，目前已成功地開(kāi)發(fā)出第四代，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在頭孢烯環(huán)的C3引入陽(yáng)離子季胺基，具有良好的親水性，藥物易透過(guò)細(xì)菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。該類頭孢菌素對(duì)TEM、OXA與SHA-A酶有極強(qiáng)的抑制作用，對(duì)產(chǎn)染色體-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬與綠膿桿菌的假單胞屬變異株抗菌活性明顯加強(qiáng)。由于它與染色體-內(nèi)酰胺酶親和力低，所以它也不易被酶水解。    頭孢吡肟（Cefepime）對(duì)金葡菌及產(chǎn)型-內(nèi)

19、酰胺酶的產(chǎn)氣桿菌及陰溝桿菌作用增強(qiáng)，它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，靜注后血清t1/2約2小時(shí)，蛋白結(jié)合率5%，組織分布廣，且可維持有效濃度達(dá)812小時(shí)。Modai報(bào)道該品可以很好地通過(guò)血-腦屏幕，能殺滅腦脊液中肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌、嗜血流感桿菌及綠膿桿菌，認(rèn)為它在治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)與頭孢氨噻肟（Cefotaxime）一樣安全。與之適應(yīng)證相似的同類藥品還有頭孢匹羅（Cefpirome）。    Cefoselis（FK-037）為更新的第四代頭孢菌素，該藥抗菌譜更廣，對(duì)陰性菌作用強(qiáng)于頭孢匹羅，如對(duì)產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌屬不

20、動(dòng)桿菌抗菌效果更好，對(duì)金葡菌、CNS及MRSA、鏈球菌、肺炎球菌抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌及其他假單胞菌屬感染治療均有良好效果。此藥?kù)o滴后血濃度高，t1/2為2.3小時(shí)，現(xiàn)在還未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用出現(xiàn)。    2.2.2 青霉烯及碳青霉烯類抗生素    近年來(lái)這類抗生素發(fā)展很快，它具有廣譜、高效、對(duì)腎肽酶穩(wěn)定等特點(diǎn)。它的母核為碳青霉烯，來(lái)源于鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)改造后，使其穩(wěn)定性增強(qiáng)，對(duì)多重耐藥或產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有良好作用。目前，主要應(yīng)用于臨床的有亞胺配能（Imipenem）。亞胺配能是脒基衍生物

21、，抗菌譜極廣，對(duì)革蘭陰性和陽(yáng)性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好抗菌活性。在8mg/L的濃度可抑制臨床98%以上的主要致病菌，僅屎腸球菌高度耐藥。本品對(duì)多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)某些-內(nèi)酰胺酶也是有效的抑制劑。該品常與西司他丁等量伍用，西司他丁可以增加血藥峰濃度與藥時(shí)曲線下面積（AUC）5%36%。經(jīng)過(guò)廣泛臨床應(yīng)用，顯示亞胺配能對(duì)敗血癥、尿路感染和婦產(chǎn)科感染的臨床療效在95%以上。上海第一人民醫(yī)院呼吸科報(bào)道：在治療重癥肺部感染中，細(xì)菌清除率達(dá)85.7%，并未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)及肝、腎功能改變。大連醫(yī)科大學(xué)附一院內(nèi)科報(bào)道：亞胺配能對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌均能產(chǎn)生抗生素后效應(yīng)（Postantibiotic Effec

22、t，PAE），在它與阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)PAE呈半相加作用，但與其他-內(nèi)酰胺類藥物合用則呈拮抗作用。目前臨床應(yīng)用的還有美洛培南（meropenem），它對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)人腎去氫肽酶-1也穩(wěn)定，因此可以單用，對(duì)革蘭陰性腸道病原菌，包括耐藥菌比亞胺配能強(qiáng)416倍，對(duì)耐亞胺配能耐藥的綠膿桿菌也有效。開(kāi)發(fā)中的L-627，B0-2727，L-691257等作用比上述兩種還要強(qiáng)。    2.3 同時(shí)作用于細(xì)菌不同位點(diǎn)的抗菌藥物    從1962年合成第一個(gè)喹諾酮類藥物以來(lái)，迄今已發(fā)展到第

23、四代，前幾代藥物主要作用于細(xì)菌DNA螺旋酶A亞單位。當(dāng)細(xì)菌螺旋酶A亞單位變異為G1與G2后，細(xì)菌就發(fā)生了耐藥。近年開(kāi)發(fā)的第四代喹諾酮類藥物，對(duì)DNA螺旋酶A亞單位、B亞單位及蛋白質(zhì)合成均有抑制。不僅能作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，而且對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶也有抑制作用。許多喹諾酮類藥物對(duì)革蘭陰性菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。與此相反，對(duì)許多陽(yáng)性菌拓?fù)洚悩?gòu)酶則是主要作用靶位。根據(jù)此原理，新一代的DU-6859a、ABT719對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌、支原體、衣原體都有高度抗菌活性。DU-6859a對(duì)耐喹諾酮類的綠膿桿菌與MRSA的活性比環(huán)丙沙星強(qiáng)430倍。    

24、;鏈陽(yáng)性菌素（Streptogramin）是一種新的抗生素，其中RP59500由A、B兩部分組成（quina桺ristin/dalfopristin），分別作用于不同部位，抑制蛋白質(zhì)合成。A組份使P位的肽酰基轉(zhuǎn)移酶滅活，B組份使A位的氨基酰tRNA與P位的肽酰tRNA錯(cuò)位，從而使肽鏈形成抑制并使不完全的肽鏈釋放。兩組份聯(lián)合的協(xié)同抗菌作用比單用強(qiáng)10倍。大部分革蘭陽(yáng)性菌對(duì)該藥高度敏感（MIC1mg/L）；如MRSA、MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌（含環(huán)丙沙星和紅霉素耐藥株）、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌（含青霉素和紅霉素耐藥株）、單核李斯特菌、肺炎支原體、嗜血軍團(tuán)菌

25、、產(chǎn)氣莢膜菌。在法國(guó)已開(kāi)始用quinupristin/dalfop ristin治療屎腸球菌中多重耐藥株感染。兩種成份能同時(shí)被細(xì)菌所產(chǎn)生的酶修飾的概率，比單一成份被修飾的概率小幾千倍，甚至更少。這種雙靶位抗生素將是新藥創(chuàng)造的方向之一。    2.4 兼有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用的抗生素    頭孢地嗪（Cefodizime）屬于注射用的第三代頭孢菌素，其體內(nèi)抗菌作用明顯強(qiáng)于體外抗菌效果，所以它是首次應(yīng)用于臨床的兼有調(diào)節(jié)生物反應(yīng)的抗生素。    Wenisch等采用頭孢地嗪與頭孢三嗪分

26、別治療嚴(yán)重感染30例，并對(duì)其效果與吞噬細(xì)胞功能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。患者都是接受同等劑量50mg/kg·d頭孢地嗪或頭孢三嗪治療，7天后吞噬細(xì)胞對(duì)氧的反應(yīng)能力出現(xiàn)了顯著性差異，14天按臨床效果分析，頭孢地嗪也明顯優(yōu)于頭孢三嗪。    Momora等選擇用低于最小抑菌濃度（Sub minimal inhibitory Concentration Sub-MIC）對(duì)肺炎克雷伯菌患者治療。認(rèn)為在低于MIC情況下能控制克雷伯菌感染是有賴于吞噬細(xì)胞功能的增強(qiáng)。    Shin梂S等也發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了頭孢地嗪在體內(nèi)可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞

27、功能及觀察到單核粒細(xì)胞增殖克隆形成。    由于頭孢地嗪除了有廣譜的抗菌效果，還能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的活性，增強(qiáng)其吞噬功能，刺激淋巴細(xì)胞增殖分化，提高CD4細(xì)胞數(shù)，使CD4/CD8比例恢復(fù)正常，刺激細(xì)胞因子分泌增多，使免疫系統(tǒng)各個(gè)成分作用相互協(xié)同加強(qiáng)，這樣就能較充分地調(diào)動(dòng)人體的抗感染免疫，所以頭孢地嗪在嚴(yán)重感染特別是有免疫缺陷患者發(fā)生感染時(shí)，最為適宜。    參考文獻(xiàn)    1 戴自英.實(shí)用抗菌藥物學(xué).上海上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1992  &

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