經(jīng)皮腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)后即刻有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

1、經(jīng)皮腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)后即刻有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)一 前言 腎臟在高血壓的調(diào)節(jié)中占有重要的地位，而腎交感神經(jīng)的激活是難治性高血壓發(fā)生的主要病理生理特征。腎臟和自主神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)腎交感神經(jīng)相連接，腎交感神經(jīng)分為腎交感傳入神經(jīng)（afferent renal sympathetic nerves, ARN）和傳出神經(jīng)（efferent renal nerves, ERN）。Grimson教授早在1941年就開(kāi)始嘗試采用腰交感神經(jīng)節(jié)、腹交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療難治性性高血壓，并發(fā)現(xiàn)該手術(shù)可有效降低血壓，但因術(shù)后并發(fā)癥較高，并伴隨腸道、膀胱、勃起功能障礙等并發(fā)癥而最終放棄了這個(gè)療法。經(jīng)皮腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)（ren

2、al sympathetic denervation, RDN）是2009澳大利亞學(xué)者KRUM和ESLER教授首先報(bào)道的一種新型臨床介入治療方法，它可以同時(shí)阻斷ARN和ERN。臨床試驗(yàn)證實(shí)RDN術(shù)可安全有效地應(yīng)用于難治性高血壓的臨床治療中。歐洲高血壓協(xié)會(huì)也于2013年將該技術(shù)寫(xiě)入難治性高血壓的臨床治療指南中，并將其列為IIb類(lèi)推薦，認(rèn)為該手術(shù)可成為藥物治療以外的一項(xiàng)有效的補(bǔ)充治療手段。然而，2014年3月份公布的HTN-3臨床試驗(yàn)，卻給予了該術(shù)式當(dāng)頭一棒，使得RDN這一承載著治愈難治性高血壓、預(yù)防惡性心律失常、改善慢性心力衰竭的新型療法迅速陷入窘境。 為什么RDN手術(shù)會(huì)在如日中天的時(shí)候突然遇到

3、這樣重大挫折 最重要的原因之一是目前對(duì)該術(shù)式的終點(diǎn)（術(shù)后即刻）判斷仍缺乏有效的指標(biāo)；對(duì)如何更精確的消融、如何迅速判斷消融的有效性仍缺乏相關(guān)的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)；而這一缺陷目前制約了RDN手術(shù)在臨床上進(jìn)一步的推廣。結(jié)合文獻(xiàn)和一些研究對(duì)RDN即刻療效評(píng)價(jià)指標(biāo)目前著眼點(diǎn)主要是：1.如何評(píng)價(jià)消融是否已經(jīng)阻斷腎交感神經(jīng)（包括傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)阻斷的程度）；2.如何確保透壁消融。下面我們將從以上兩個(gè)方面，結(jié)合國(guó)內(nèi)外的最新研究進(jìn)展，展開(kāi)論述。 二 如何評(píng)價(jià)即刻消融效果 1. 傳入神經(jīng) 腎交感神經(jīng)分為腎交感傳入神經(jīng)（ARN）和腎交感傳出神經(jīng)（ERN）。傳入神經(jīng)從腎臟發(fā)出，進(jìn)入脊柱背根投射至中樞神經(jīng)元（腦干及下丘腦的

4、部分區(qū)域），其分布從腎動(dòng)脈近段至遠(yuǎn)段逐漸減少。傳入神經(jīng)將分布于腎臟的化學(xué)感受器（感受內(nèi)環(huán)境的改變）和壓力感受器（監(jiān)測(cè)腎臟的靜水壓的改變）所發(fā)出的信號(hào)輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）。傳入神經(jīng)的激活可以迅速影響外周的血壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，中高頻電刺激ARN可引起血壓迅速暫時(shí)性的升高。Gal教授的臨床RDN治療難治性高血壓研究結(jié)果顯示，當(dāng)他們使用4極導(dǎo)管在腎動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)行高頻電刺激，可以記錄到消融前、消融后即刻血壓的變化：使用20hz刺激1分鐘，血壓會(huì)出現(xiàn)顯著上升。但在RDN術(shù)后重復(fù)進(jìn)行這種刺激，患者血壓的變化明顯下降。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在腎動(dòng)脈的某些點(diǎn)位進(jìn)

5、行一定頻率電刺激，可激活腎交感傳入神經(jīng)；在臨床應(yīng)用RDN術(shù)時(shí)也發(fā)現(xiàn)，在對(duì)患者腎動(dòng)脈的某些點(diǎn)位使用20HZ進(jìn)行電刺激后，患者外周血壓由170/80mmHg迅速（20秒左右）上升至200/100mmHg；在RDN術(shù)后，重復(fù)電刺激，患者的血壓沒(méi)有變化，由此可以推測(cè)，在RDN術(shù)前后進(jìn)行電刺激導(dǎo)致血壓改變的顯著差異可以成為評(píng)判RDN手術(shù)終點(diǎn)的一種方法，需要進(jìn)一步臨床研究電刺激的重復(fù)性和可靠性以及與以后血壓下降程度的關(guān)系。 2. 傳出神經(jīng) 腎交感傳出神經(jīng)（ERN）上起自第10胸椎，下至第1腰椎，隨腎動(dòng)脈進(jìn)入腎臟。傳出神經(jīng)的激活可導(dǎo)致腎素釋放、鈉離子重吸收增加、腎動(dòng)脈收縮。Kirchheim等人在上世紀(jì)90

6、年代動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)傳出神經(jīng)進(jìn)行不同頻率的電刺激，會(huì)產(chǎn)生不同的生理現(xiàn)象:低頻刺激（0.5-1赫茲）可導(dǎo)致腎素的釋放，中頻刺激（1-2赫茲）可導(dǎo)致水鈉儲(chǔ)留，高頻刺激（2赫茲以上）可導(dǎo)致腎血流量的減少。 2.1 血腎素濃度的檢測(cè) Grassi等研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活1受體，導(dǎo)致腎素釋放，RAAS活化。我國(guó)盧成志教授報(bào)道的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在RDN術(shù)后隨訪的1月、3月、6月檢測(cè)腎素可見(jiàn)顯著性下降，提示腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)變化可在一定程度上驗(yàn)證RDN術(shù)的有效性。腎素是由腎小球中的入球小動(dòng)脈上的近球細(xì)胞分泌的物質(zhì)，可以激活血管緊張素原（無(wú)活性）變成血管緊張素。腎靜脈是

7、腎臟血液流出血管，其腎素含量較高。我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，與RDN術(shù)前比較，RDN術(shù)后即刻腎靜脈血清腎素水平顯著降低，（術(shù)前 VS 術(shù)后即刻：453.3240.8 VS 389.6208.7，下降率14.1，P=0.03）。這些結(jié)果提示，某些生化指標(biāo)的早期變化對(duì)于手術(shù)的療效有一定的評(píng)判價(jià)值，值得作進(jìn)一步的研究。 2.2 腎動(dòng)脈直徑變化 腎交感神經(jīng)激活可導(dǎo)致腎動(dòng)脈收縮降低和腎臟血流量減少。腎交感傳出神經(jīng)過(guò)度激活、腎動(dòng)脈阻力顯著增加從而導(dǎo)致腎臟血流量降低被認(rèn)為是高血壓的進(jìn)展以及心腎綜合征發(fā)生的主要機(jī)制之一?？梢酝茰y(cè)，有效阻斷腎交感神經(jīng)后，腎動(dòng)脈直徑會(huì)因?yàn)檠茏枇Φ慕档投鴷?huì)相應(yīng)的擴(kuò)張，腎血流量增加

8、。我們的研究顯示，所有患者的腎動(dòng)脈三級(jí)分支平均直徑在RDN術(shù)后即刻明顯擴(kuò)張25（由術(shù)前的2.4mm擴(kuò)張至3.0mm），與術(shù)前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示RDN術(shù)可有效阻斷腎傳出交感神經(jīng)，并在術(shù)后即刻即可觀察到腎血流量的改善（圖1）。 三 如何較完全阻斷交感神經(jīng) 1. 腎動(dòng)脈解剖及交感神經(jīng)分布規(guī)律 一篇發(fā)表于JACC的文獻(xiàn)中闡明人類(lèi)的腎交感神經(jīng)分布遵循以下規(guī)律：（1）腎動(dòng)脈近段、中段神經(jīng)分布多于遠(yuǎn)段；腎動(dòng)脈腹側(cè)交感神經(jīng)分布多于背側(cè)；（2）腎動(dòng)脈近段、中段神經(jīng)距內(nèi)膜的距離大于遠(yuǎn)段，腎動(dòng)脈上側(cè)交感神經(jīng)距內(nèi)膜遠(yuǎn)于下側(cè)；（3）50的交感神經(jīng)分布于距離內(nèi)膜2.44mm以?xún)?nèi)的區(qū)域，75的交感神經(jīng)分布于距離內(nèi)膜4.

9、28mm以?xún)?nèi)的區(qū)域，90的交感神經(jīng)分布在距離內(nèi)膜6.39mm以?xún)?nèi)的區(qū)域。Esler教授也發(fā)表文章指出，腎臟交感神經(jīng)在腎動(dòng)脈近段離腎動(dòng)脈管腔比較遠(yuǎn)，但會(huì)逐漸聚集于腎動(dòng)脈遠(yuǎn)段。腎動(dòng)脈近段的消融能量應(yīng)該大于腎動(dòng)脈遠(yuǎn)段。同時(shí)他也指出，腎動(dòng)脈外膜組織分布較為復(fù)雜，有腎靜脈、淋巴組織、筋膜組織等等，這些組織的存在，都會(huì)在一定程度上影響消融的效果（圖2）。這些解剖學(xué)的研究結(jié)果對(duì)于指導(dǎo)消融有很大的臨床價(jià)值，但需要更多細(xì)致的研究明確在不同腎動(dòng)脈部位消融需要多少能量才能較完全并且安全地阻斷交感神經(jīng)。 2. 消融導(dǎo)管的選擇 鑒于以上解剖的基礎(chǔ)，如何能保證透壁消融是決定RDN術(shù)效果的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。冷鹽水灌注導(dǎo)管在臨床

10、上有超過(guò)十年的使用經(jīng)驗(yàn)，其主要應(yīng)用于心律失常的射頻消融手術(shù),相比較普通消融導(dǎo)管，冷鹽水灌注導(dǎo)管具有預(yù)防電極表面血栓形成、電極表面消融溫度更低、能安全的釋放更多功率以消融到更深的組織等優(yōu)勢(shì)。而這些特性對(duì)消融靶點(diǎn)位于腎動(dòng)脈外膜的交感神經(jīng)的RDN手術(shù)有很大的優(yōu)勢(shì)。如何將冷鹽水灌注導(dǎo)管安全有效的應(yīng)用于RDN手術(shù)中值得進(jìn)一步研究。從安全性和有效性的兩方面考慮，RDN消融既需要避免血液和血管內(nèi)膜出現(xiàn)過(guò)高的溫度，又需要保證輸出足夠的實(shí)際功率以達(dá)到預(yù)期的消融深度。這就要求消融電極不僅要有合理的形狀和表面積，更重要的是具備灌注的功能。由此可以推測(cè)，灌注導(dǎo)管應(yīng)該是未來(lái)RDN器械發(fā)展的一個(gè)方向（圖3）。與此同時(shí)，不

11、同廠商相關(guān)的手術(shù)器械也在研制過(guò)程中，例如美敦力公司的Symplicity Spyral 消融系統(tǒng)、強(qiáng)生公司的Renlane 消融系統(tǒng)等均采用冷鹽水灌注系統(tǒng)。這些器械能否增強(qiáng)臨床療效，值得期待。 3. 消融能量的變化 在RDN手術(shù)中，消融能量的選擇是對(duì)于消融效果至關(guān)重要。根據(jù)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)的解剖分布特征，在腎動(dòng)脈不同的部位進(jìn)行消融時(shí)，其能量的選擇也應(yīng)該做出相應(yīng)的調(diào)整。由于腎動(dòng)脈近段、中段神經(jīng)距內(nèi)膜的距離大于遠(yuǎn)段，在近中段消融時(shí)，能量的選擇可以大一些，在消融腎動(dòng)脈遠(yuǎn)段時(shí)，可以將消融能量適當(dāng)降低，這樣做一方面可以保證手術(shù)的安全性（遠(yuǎn)段能量低），另一方面也能保證消融的透壁性（近段能量高）。同樣對(duì)于腎動(dòng)

12、脈腹側(cè)背側(cè)的消融能量的選擇也是如此。 4. 消融阻抗的變化 在整個(gè)電路中，阻礙電流通過(guò)的部分被稱(chēng)為阻抗。在整體消融電路中，總阻抗包括遠(yuǎn)程阻抗（連接電纜，導(dǎo)管，皮膚貼片和身體的阻抗）和電極阻抗（電極-組織界面和電極-血液界面）。遠(yuǎn)程阻抗一般固定為30。因此影響消融阻抗的關(guān)鍵因素是電極阻抗。 在消融開(kāi)始時(shí)，起始阻抗發(fā)揮了重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，增加導(dǎo)管的接觸力可以增加起始阻抗，是因?yàn)檠旱膶?dǎo)電能力強(qiáng)于組織，不同的接觸力導(dǎo)致了不同的貼靠狀態(tài)，進(jìn)而反映出不同的阻抗。如果導(dǎo)管接觸不好（起始阻抗過(guò)低），RDN的效果將不可避免地受到影響。也有研究顯示，消融的有效性和阻抗下降率呈正相關(guān)。究其原因，是因?yàn)橄谧杩古c組織溫度密切相關(guān)。當(dāng)組織和血液的溫度通過(guò)消融而升高時(shí)，電阻會(huì)因離子數(shù)量和活躍度的增加而降低。當(dāng)消融開(kāi)始時(shí)，電極周?chē)难汉徒M織中溫度升高，電極表面接觸組織部位的抗性降低，因此消融阻抗會(huì)出現(xiàn)一定程度地下降。 我們?cè)趧?dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，起始阻抗和阻抗下降率在消融有效性中發(fā)揮了重要的作用。阻抗起始值與去甲腎上腺素、腎素下降值顯著相關(guān)：阻抗起始值越高，腎素、去甲腎上腺素下降值越多。當(dāng)阻抗平均起始值大于170時(shí)，腎素下降值平均達(dá)380.2ng/l，去甲腎上腺素下降值平均達(dá)183ng/l（阻抗起始值