矮身材兒童診治指南

1、 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在1998年曾提出臨床應(yīng)用基因重組人生長激素的建議（中華兒科雜志，1997.37：234），在此基礎(chǔ)上，2006年10月再次對矮身材兒童的診斷治療進(jìn)行了廣泛深入的討論，取得了一致意見，現(xiàn)綜合如下，俾便臨床工作者參考。 【矮身材的定義】矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）者，其中部分屬正常生理變異，為正確診斷，對生長滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實驗室檢查。  【病因】導(dǎo)致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，

2、亦有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)理迄今未闡清（見表1）【診斷】對矮身材兒童必須進(jìn)行全面檢查，明確原因，以利治療。    一、病史應(yīng)仔細(xì)詢問：患兒母親的妊娠情況；患兒出生史；出生身長和體重；生長發(fā)育史；父母親的青春發(fā)育和家庭中矮身材情況等。    二、體格檢查除常規(guī)體格檢查外，應(yīng)正確測量和記錄以下各項：當(dāng)前身高和體重的測定值和百分位數(shù)；身高年增長速率（至少觀察3個月以上）；根據(jù)其父母身高測算的靶身高；BMI值；性發(fā)育分期。   三、實驗室檢查   1常規(guī)檢查  應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血、尿檢查和肝、腎功能

3、檢測；疑診腎小管中毒者宜作血?dú)饧半娊赓|(zhì)分析；女孩均需進(jìn)行核型分析；為排除亞臨床甲狀腺功能低下，應(yīng)常規(guī)檢測甲狀腺激素水平。2骨齡（Bone Age,BA）判定骨骼的發(fā)育貫穿整個生長發(fā)育過程，是評估生物體發(fā)育情況的良好指標(biāo)，骨齡即是各年齡時的骨成熟度，是對左手腕、掌、指骨正位X線片觀察其各個骨化中心的生長發(fā)育情況進(jìn)行測定的。目前國內(nèi)外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我國臨床上多數(shù)采用G-P法。正常情況下，骨齡與實際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過多即為異常。3特殊檢查（1）進(jìn)行特殊檢查的指征身高低于

4、正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)）者；骨齡低于實際年齡2歲以上者；身高增長率在第25百分位數(shù)（按骨齡計）以下者，即：2歲兒童為7CM/rh；臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合征表現(xiàn)者；其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者。（2）生長激素-胰島素樣生長因子-1軸（GH-IGF-1）功能測定以往曾應(yīng)用的運(yùn)動、睡眠等生理性篩查試驗?zāi)壳耙押苌賾?yīng)用，多數(shù)都直接采用藥物刺激試驗（見表2）。（3）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）測定兩者的血清濃度隨年齡增長和發(fā)育進(jìn)程而增高，且與營養(yǎng)等因素相關(guān)，各實驗室應(yīng)建立自己的參比數(shù)據(jù)。（4）IGF-1生成試驗對疑為GH抵抗（L

5、aron綜合征）的患兒，可用本試驗檢測GH受體功能。方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血樣一次，測定IGF-1；方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血樣1次，測定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后會較其基值增高3倍以上，或達(dá)到與其年齡相當(dāng)?shù)恼Ｖ?。?）其他內(nèi)分泌激素的檢測  依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測（6）下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查  矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異常或腫瘤的可

6、能性。（7）核型分析  對疑有染色體畸變的患兒都應(yīng)進(jìn)行核型分析?！捐b別診斷】 根據(jù)病史，體檢等資料分析，對營養(yǎng)不良、精神心理性家庭性特發(fā)性矮身材、小于胎齡兒、慢性系統(tǒng)性疾病等因素造成的非生長激素缺乏的矮身材比較容易識別對常見的導(dǎo)致矮身材的病因應(yīng)予以鑒別，如：軟骨發(fā)育不良、甲狀腺功能低下癥、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲（但家長要注意一個前提：孩子的生長發(fā)育正常，年均可長高57厘米；骨齡檢查比實際年齡小2年以內(nèi)；有晚長的家族史）；臨床還需注意某些綜合征的可能，如：Prader-Willi綜合征，Silver-Russeli綜合征，Noonan綜合征等?！局委煛?.矮身材兒童的治療措施取決于其病因、

7、精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關(guān)因素被消除后，其身高增長率即見增高，日常營養(yǎng)和睡眠的保障與正常的生長發(fā)育關(guān)系密切。2.生長激素隨著基因重組人生長激素（rhGH臨床應(yīng)用經(jīng)驗的大量累積，目前獲準(zhǔn)采用rhGH治療的病種逐漸增多，自1985年美國FDA批準(zhǔn)rhGH治療生長激素缺乏癥以來，陸續(xù)核準(zhǔn)的病病有慢性腎功能衰竭（1993）、先天性卵巢發(fā)育不全（1996-1997）、Prader-Willi綜合征（2000）、小于胎齡兒（2001）和特發(fā)性矮身材（2003）。由于大部分小于胎齡兒在生后2-3年內(nèi)都會呈現(xiàn)追趕生長，身高可以達(dá)到與其靶身高相稱的生長曲線范疇，故對小于胎齡兒都應(yīng)定期隨訪觀察。一般在3

8、周歲時，如其生長仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療。2003年FDA批準(zhǔn)GH用于特發(fā)性矮身材，即：非GH缺乏的原因不明者；身高低于同性別、同年齡兒正常參比值-2.25SD以上；預(yù)計其成人期終身高在-2SDS以下。（1）劑型國內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種，后者的增長效應(yīng)稍好。（2）劑量生長激素的劑量范圍較大，應(yīng)根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個體化調(diào)整。目前國內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；對青春發(fā)育期患兒、Turner患兒、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部份性生長激素缺乏癥患兒的應(yīng)用劑量為0.15-0.20IU（.d）每周0.35-0.46（.）

9、（注：WHO標(biāo)注生長激素1=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面，每次注射應(yīng)更換注射點，避免短期內(nèi)重復(fù)而引致皮下組織變性。（4）療程：生長激素治療矮身材的療程視需要而定，通常不宜短于1-2年，過短時患兒的獲益對其終身高的作用不大。（5）副作用：常見的副作用為：甲狀腺功能減低：常在開始注射2-3月后發(fā)生，可按需給予L-甲狀腺素片糾正；糖代謝改變：長期較大量使用生長激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗?？崭寡呛鸵葝u素水平上升，但很少超過正常高限，停用生長激素數(shù)月后即可恢復(fù)，在療程中應(yīng)注意監(jiān)測，對有糖尿病家族史者和肥胖兒尤須注意；特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：生長激素

10、可引起納、水潴留，個別患者會出現(xiàn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高、外周水腫和血壓升高，多發(fā)生于慢性腎功能衰竭、Turner綜合癥和GH缺乏癥所致生長障礙患兒，可暫停GH治療，并加用小劑量（如：氫氯噻嗪）降低顱內(nèi)壓；抗體產(chǎn)生：由于制劑純度的不斷提高，目前抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑更少；股骨頭滑脫、壞死：因為骨骼在治療后生長加速、肌力增強(qiáng)，運(yùn)動增多時可能引起股骨頭滑脫、無菌性壞死、致跛行，亦可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛，呈外旋性病理狀態(tài)，可暫時停用GH并補(bǔ)充維生素D和鈣片治療注射局部紅腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi)消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見誘發(fā)腫瘤的可能性：國際上有關(guān)組織曾進(jìn)行過相關(guān)調(diào)查研究，根據(jù)國家合作生長組和藥物治

11、療研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)資料，包括對腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示無潛在腫瘤危險因素存在的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險，但對曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合征，長期超生理劑量GH應(yīng)用時需謹(jǐn)慎，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血清IGF-1水平，超過正常參照值+2SD者宜暫時停用。3. 其他藥物：療程中應(yīng)注意鈣、微量元素等的補(bǔ)充，以供骨生長所需；蛋白同化激素：常與生長激素并用治療Turner綜合征，國內(nèi)大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龍），常用劑量為0.025-0.05/(.d)需注意骨齡增長情況；IGF-1性腺軸抑制（Gn

12、RHa），芳香酶抑制劑（Letrozole，來曲唑）等亦曾被用于治療矮身材，國內(nèi)目前無足夠資料分析，故不建議常規(guī)應(yīng)用?！倦S訪】所有確診矮身材患兒都應(yīng)進(jìn)行長期隨訪  使用生長激素治療者每3個月應(yīng)隨訪1次：測量身高（最好測算SDS）此處還要進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰島素等檢測，以便及時調(diào)整GH劑量和補(bǔ)充甲狀腺素。每年檢查骨齡1次。療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理。疑有顱內(nèi)病變者應(yīng)注意定期重復(fù)顱部MRI掃描。             

13、                                              讀后小結(jié)：1、身材矮小，曾經(jīng)是世界級難題。近十多

14、年國內(nèi)兒科內(nèi)分泌、遺傳代謝病專業(yè)和生物制劑的生產(chǎn)領(lǐng)域發(fā)展迅速，許多疾病逐漸被大家認(rèn)識，過去很多難以檢查和治療的，現(xiàn)在已經(jīng)有了根本性改變。但生長激素缺乏等引起矮小的疾病，還未納入醫(yī)學(xué)生的必修課，大量非專業(yè)醫(yī)務(wù)人員，對矮身材能否治療和治療的有效性及生長激素的副作用問題存在誤區(qū)。由于矮小癥的發(fā)病率較高，而很多正規(guī)醫(yī)院未又開展矮身材診療干預(yù)工作，致使患者難以得到正確咨詢與治療，從而造成各種號稱高科技增高方法的欺騙性廣告泛濫。因而，廣大醫(yī)務(wù)人員及時了解新知識，及時更新觀念對造福患者和社會非常重要。2、在指南中的骨齡評定方面，只給出了可用GP法和TW3法。由于GP圖譜法雖然簡單、省時，但比較粗略，不同大夫

15、看片后得出的骨齡常常差異較大。作為兒童內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)務(wù)人員，最好能用TW3骨齡法，親自詳細(xì)評估骨齡，并通過骨齡片做成年身高預(yù)測（雖然TW3法評估較繁瑣，耗時較長，但對左手骨齡片的的每一塊骨詳細(xì)評分后，計算總分，再查表得出的骨齡較為準(zhǔn)確）。知道不治療到底能長多高，才能制訂更合理的治療方案。不能僅憑放射科醫(yī)生報告（這一點在07版“性早熟指南”中已經(jīng)明確要求）。3、由于本指南涉及病種較多，無法對所有引起矮小的疾病的給出診斷標(biāo)準(zhǔn)。在矮小癥最常見病因?qū)W檢查“生長激素-胰島素樣生長因子-1軸（GH-IGF-1）功能測定”方面，生長激素刺激試驗（或稱激發(fā)試驗）至關(guān)緊要，目前有不少醫(yī)院存在不規(guī)范問題。規(guī)范的生長

16、素激發(fā)試驗是：必須選擇兩種不同作用途徑的藥物，分別做藥物刺激試驗（同時用，有效果疊加可能，做出結(jié)果可能過高，也有可能因同時應(yīng)用增加嘔吐可能，影響藥物的充分吸收），共89個時間點，所測生長激素值均低于10ng/ml后，才可診斷為生長激素缺乏癥。且在選擇藥物時，最好是一種口服，一種靜脈途徑（因為，如果被測試兒童消化道吸收有問題，用兩種口服藥物就會影響檢測結(jié)果）；在選擇藥物作用途徑時，需要用兩種不同作用途徑的藥物：一種為促生長激素分泌藥物、一種為抑制生長抑素分泌的藥物。指南中已指出：IGF-1和IGFBP-3的檢測，每個醫(yī)院必須制訂自己的不同年齡正常值標(biāo)準(zhǔn)。4、在rhGH應(yīng)用的副作用方面，指南中給出了權(quán)威的答復(fù)。rhGH總體上應(yīng)用安全。治療劑量下，長期應(yīng)用無證據(jù)證明會誘發(fā)腫瘤和引起糖尿病。由于現(xiàn)在使用的生長激素是基因工程合成的rhGH，更不可能會造成傳染病的發(fā)生。也不會象一些非專業(yè)人士認(rèn)為的那樣會促進(jìn)性發(fā)育或是骨骺提前閉合。由于生長激素呈峰值分泌，且半衰期短，不可能出現(xiàn)長期的有效作用或副作用。1993年歐洲內(nèi)分泌協(xié)會正式宣布，生長激素用于