臨床腫瘤治療藥物相關(guān)基因的研究進展

1、·綜 述·臨床腫瘤治療藥物相關(guān)基因的研究進展潘映秋，顏衛(wèi)華(浙江省臺州醫(yī)院中心實驗室，浙江 臨海 317000)摘要：腫瘤化學藥物治療已經(jīng)在臨床上得以廣泛應(yīng)用，但患者對各類治療藥物的敏感性和不良反應(yīng)存在明顯個體差異，藥物相關(guān)基因指導下的臨床腫瘤藥物的個體化治療是腫瘤治療最重要的發(fā)展方向之一。本文主要介紹了5個與臨床抗腫瘤藥物療效及毒性相關(guān)的基因：二氫嘧啶脫氫酶(DPD)基因突變與5-氟尿嘧啶(5-Fu)的毒性反應(yīng)；表皮生長因子受體(EGFR)突變與非小細胞肺癌(NSCLC)中吉非替尼、特羅凱的療效；核苷酸切除修復酶1(ERCC1)基因多態(tài)性與鉑類化合物療效；UDP葡萄糖醛酸

2、轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)的遺傳變異與羥基喜樹堿的毒性反應(yīng)；胸腺酸合成酶(TS)基因多態(tài)性與5-Fu的敏感性，探討如何預測腫瘤治療藥物的敏感性及不良反應(yīng)，以指導臨床個體化用藥。 關(guān)鍵詞：腫瘤；藥物遺傳學；突變；多態(tài)性；個體化治療中圖分類號：R979.1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-7693(2010)09-0785-07Research Development of Drug-related Genes on Clinical Oncology TreatmentPAN Yingqiu, YAN Weihua(Medicial Research Center, Taizhou Hos

3、pital of Zhejiang Province, Linhai 317000, China)ABSTRACT: Cancer chemotherapy have successfully applied on oncology. During caner chemotherapy, different reactions have been observed in both the response and toxicity associted with large individual related gene variations. Individual therapy under

4、the guidance of anti-tumor agents related genes is one of the most promising directions for clinical cancer treatment. This review introducing five genes associated with the response and toxicity of cancer chemotherapy provides an overview of the progress made in the field of genetics in cancer agen

5、ts: DPD gene mutations and severe 5-Fu toxicity; EGFR gene mutations and responsiveness of NSCLC to Gefitinib and Erlotinib; ERCC1 polymorphisms and activity of cisplatin; UGT1A1 genetic variation and hydroxycamptothecine toxicity and TS gene polymorphisms and 5-FU sensitivity, to explore ways to pr

6、edict response and adverse reactions and guide clinical personalized treatment of anti-tumor agents. KEY WORDS: cancer; pharmacogenetics; variation; polymorphism; individualized therapy在過去的20年里，腫瘤分子病理學研究迅速發(fā)展，提出了大量腫瘤藥物治療的作用靶點。腫瘤化學藥物治療已經(jīng)在臨床上得以廣泛應(yīng)用，但是，目前臨床應(yīng)用于腫瘤治療的“標準化療”方案是建立在群體樣本研究的基礎(chǔ)上，以循證醫(yī)學為依據(jù)的，這種治療方法

7、的局限性在于其無法有效地考慮腫瘤和宿主基因的多態(tài)性，無法有效地預測藥物對腫瘤的療效以及可能導致的一些毒性反應(yīng)。對同一類型的腫瘤采用標準的治療方案，尚未實現(xiàn)個體化，半數(shù)以上腫瘤患者接受的可能是無效的化療，卻要為此承受藥物的毒副作用、經(jīng)濟的負擔以及病情的惡化1。因此，在臨床腫瘤治療前，檢測患者的相關(guān)基因，預測抗腫瘤藥物的療效及毒副作用，合理選擇化療藥物，實現(xiàn)個體化治療是藥學研究的一個重要的目標。隨著人類基因組計劃的完成，基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用也漸漸被揭示。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多因素參與的、多步驟的過程。關(guān)鍵調(diào)控基因的突變導致了基因表達的失衡。在致癌基因主導的情況下，細胞惡性增殖，阻止了正常細胞的

8、分化和凋亡，最終導致腫瘤的發(fā)生。而抑癌基因編碼的蛋白對細胞的負性調(diào)控作用則大大降低2。目前的挑戰(zhàn)在于探索致癌基因與抑癌基因在藥物作用下的反應(yīng)，以及通過對相關(guān)基因的識別區(qū)分出對常規(guī)抗腫瘤藥物低敏甚至無應(yīng)答的和對藥物毒性作用高敏的個體，為臨床腫瘤藥物治療提供指導。本文以5個與臨床抗腫瘤藥物療效及毒性相關(guān)的基因為例，綜述藥物相關(guān)基因在臨床腫瘤個體化治療中的研究現(xiàn)狀，探討如何預測腫瘤治療藥物的敏感性及不良反應(yīng)，以指導臨床個體化用藥。··中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學2010年9月第27卷第9期1 臨床腫瘤治療藥物相關(guān)基因1.1 二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrog

9、enase, DPD)與5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu) 不良反應(yīng)DPD為胸腺嘧啶、尿嘧啶和5-Fu等嘧啶類物質(zhì)分解代謝的起始代謝酶和限速酶3。一項薈萃分析指出1 200個接受5-Fu治療的患者中，有超過30%的患者產(chǎn)生了嚴重的藥物毒性反應(yīng)4。5-Fu及其前體藥物卡培他濱廣泛用于腫瘤化療，該類藥物80%以上都是通過DPD代謝降解為無活性代謝物二氫氟尿嘧啶(FUH2)而失活的5。DPD酶具有較高的變異性，不同個體間活性存在明顯的差別，導致藥物清除率、腫瘤的反應(yīng)性及患者的毒性反應(yīng)存在顯著的個體差異3。在接受5-Fu類藥物治療的患者中，DPD高水平表達可引起耐藥，而DPD酶活

10、性存在缺陷的患者，則更傾向于出現(xiàn)嚴重的毒副作用6，如骨髓抑制、心臟毒性、黏膜炎、手-足綜合征(HSF)以及腹瀉等7。DPD酶活部分或完全缺失人群比例大約為3%5%8，大部分患者僅為DPD部分酶活缺失，在接受5-Fu治療之前并無癥狀，也無法預知可能會產(chǎn)生的嚴重毒副反應(yīng)，而大約有39%61%的5-Fu導致的藥物毒性反應(yīng)與DPD酶活性下降相關(guān)9。因此，在臨床應(yīng)用5-Fu類藥物之前檢測腫瘤患者DPD是否存在缺陷非常重要。目前使用較多的DPD酶活性檢測方法包括DPD編碼基因(DPYD)基因分型、尿嘧啶/二氫尿嘧啶比例檢測、外周血單核細胞的DPD活性檢測、實時定量PCR檢測DPD mRNA的表達水平以及使

11、用同位素標記的尿嘧啶進行口腔負荷試驗檢測等3,9。不同個體間DPD酶活性產(chǎn)生差異的原因已在基因水平上得到了部分揭示。DPYD位于人染色體1q22區(qū)域，全長約950 kb，由23個外顯子組成，編碼序列長度約為3 kb10。目前已經(jīng)報道了40余種不同的DPYD單核苷酸替換、缺失突變或由于剪切子位點突變而導致的外顯子缺失，這些突變大部分都不會導致DPD酶活性的改變11。最早發(fā)現(xiàn)的與DPD酶活性相關(guān)的DPYD突變?yōu)镈PYD*2A (IVS14+G1>A)，它是最常見的突變之一。該突變位于DPYD第14號內(nèi)含子和外顯子結(jié)合處的恒定剪切位點，導致DPD mRNA缺失165個堿基，使其編碼的58163

12、5位含55個氨基酸的片段丟失12。DPYD*2A在西歐人群中突變頻率較高，主要在高嘧啶尿患者及嚴重的5-Fu不良反應(yīng)的個體中發(fā)·786· Chin JMAP, 2010 September, Vol.27 No.9 現(xiàn)，約在40%50%的DPD酶活性缺陷的人群中存在11,13。但是在亞洲人群，如日本、中國臺灣、中國北方漢族人群及中國重慶地區(qū)人群的研究中均未發(fā)現(xiàn)該類型的突變14。中國北方人群的研究發(fā)現(xiàn)DPYD*5(外顯子13, A1627G)和DPYD*9(外顯子2， T85C)的突變頻率較高，分別為30.28%和11.25%15。中國另一針對胃癌和結(jié)腸癌患者DPYD基因多態(tài)

13、性與5-Fu代謝及化療后毒副反應(yīng)關(guān)系的研究同樣僅發(fā)現(xiàn)DPYD*5和DPYD*9突變，研究結(jié)果顯示這兩種突變個體發(fā)生中重度5-Fu毒性反應(yīng)的概率與野生型相比存在統(tǒng)計學差異，提示這兩種突變可能導致DPD酶活性缺失而產(chǎn)生5-Fu毒性反應(yīng)，但這兩種突變的純合及雜合個體與5-Fu代謝的量效關(guān)系尚待進一步研究16。另外，表觀遺傳學的研究指出DPD活性降低也有可能與DPYD啟動子區(qū)域的高度甲基化相關(guān)17。由于目前報道的該基因多態(tài)性多為西方人群，中國人群研究數(shù)據(jù)甚少，而該基因多態(tài)性具有顯著的種族和地域性的差異，因此進一步深入開展針對中國人群的DPYD基因多態(tài)性及其與DPD酶活性關(guān)系的研究具有重要的價值和意義。

14、通過明確DPD基因型及表型與DPD酶活性的關(guān)系，在患者中篩選相關(guān)的DPD基因型和表型，將有助于確定5-Fu類藥物的個體化治療方案。1.2 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)與易瑞沙、特羅凱在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中的療效NSCLC患者長期生存率不高，主要原因之一在于目前尚未明確影響該類腫瘤藥物療效的分子，在藥物的治療過程中存在顯著的個體差異。在過去的10年里，NSCLC的療效預測因子的研究取得了極大的發(fā)展，包括一些關(guān)鍵的致癌基因的突變(如K-Ras和c-myc等)以及一些抑癌基

15、因的缺失(如TP53、p161NK4及Rb等)18。今后NSCLC藥物治療的挑戰(zhàn)在于探索療效及預后的預測因子，通過對一些相關(guān)因子基因狀態(tài)的檢測來預測NSCLC患者對各類藥物的敏感性，包括藥物療效及其毒副作用的個體差異，為個體化用藥提供依據(jù)。EGFR家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。EGFR又名HER1，屬于酪氨酸激酶生長因子受體家族，是一種糖蛋白的跨膜受體，在調(diào)節(jié)細胞生長、分化和存活上有重要的作用19。在結(jié)合了特異性配中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學2010年9月第27卷第9期體，如EGF或TGF-等之后，相應(yīng)酪氨酸激酶通過自身磷酸化作用激活受體，進而激發(fā)細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導反應(yīng)使DNA合成、細胞生

16、長、分化、存活20。EGFR在非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、乳腺癌、胰腺癌、頭頸鱗癌和腦膠質(zhì)母細胞癌等腫瘤中都有不同程度的表達5。EGFR的過度表達常與預后差、轉(zhuǎn)移快、生存時間短等相關(guān)。EGFR酪氨酸激酶的活性可以通過藥物選擇性地從細胞膜內(nèi)抑制或者被單克隆抗體從細胞外的配體結(jié)合位點競爭性地阻斷，通過阻斷EGFR使腫瘤停止生長19。這類EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的代表藥物有易瑞沙、西妥昔單抗、特羅凱等等，目前該類藥物在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛。易瑞沙和特羅凱在NSCLC的應(yīng)答率約為10%，其中女性、腺癌、無吸煙史以及東亞人群是其療效的相關(guān)因子20。EGFR特定位點的基因突變及其拷

17、貝數(shù)增多的人群該類藥物的有效應(yīng)答率也相對增高。EGFR突變主要分布在酪氨酸激酶結(jié)合區(qū)域，其中外顯子19的缺失突變及外顯子21中L858R的點突變約占所有突變的90%，相較于EGFR的其他突變，這兩個位點的突變提示該類患者使用易瑞沙、特羅凱療效更好21。大量研究表明，EGFR酪氨酸激酶的基因突變和缺失是明確的對藥物敏感的客觀指標。因此，為避免用藥的盲目性，美國FDA批準對擬采用易瑞沙、特羅凱等EGFR-TKI治療的患者進行EGFR酪氨酸激酶基因突變檢測。近期的研究熱點主要著重于優(yōu)化EGFR突變位點的檢測，提高其對EGFR-TKI藥物療效預測的準確性及敏感性，最終運用于臨床常規(guī)檢測，為EGFR-T

18、KI藥物個體化用藥提供幫助。 1.3 核苷酸切除修復酶1(excision repair cross complement group 1，ERCC1)與鉑類藥物療效鉑類藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的抗惡性腫瘤藥物之一，它作用于DNA形成烷化物，與DNA鏈內(nèi)、鏈間及蛋白質(zhì)交聯(lián)，阻斷DNA合成和復制，抑制腫瘤生長22。在很多惡性腫瘤的治療中都有顯著的療效，如肺癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌及膀胱癌等。但鉑類藥物治療易產(chǎn)生耐藥性，對鉑類化療的低敏感性可能是患者本身遺傳因素決定的或藥物治療后產(chǎn)生的，是多因素共同作用的，包括DNA修復途徑的各類因子，如核切補修復(nucleotide excision re

19、pair，NER)、錯配修復中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學2010年9月第27卷第9期 Chin(mismatch repair, MMR)、雙鏈破壞修復(double-strand break repair, DSBR)、堿基切補修復(base excision repair, BER)以及直接修復等途徑中的相關(guān)因子，通過修復腫瘤細胞的DNA損傷，保護其免受化療的傷害23。鉑類導致的DNA損傷主要通過NER途徑修復。NER是一個高度保守的DNA修復途徑，可修復改變DNA螺旋結(jié)構(gòu)、干擾DNA復制及轉(zhuǎn)錄的DNA損傷24。其中ERCC1編碼的蛋白是NER途徑的關(guān)鍵因子。ERCC1與著色性干皮病基因組F(xero

20、derma pigmentosum complementation group F, XPF)編碼的蛋白形成二聚體，通過切開受損DNA鏈的5'端，切除受損的DNA片段25。ERCC1 mRNA的表達水平與鉑類藥物敏感性密切相關(guān)。卵巢癌26和結(jié)直腸癌27腫瘤組織的研究發(fā)現(xiàn)ERCC1轉(zhuǎn)錄水平與鉑類藥物的療效及患者生存率呈負相關(guān)。另一個基于轉(zhuǎn)移性肺癌的腫瘤樣本的回顧性研究，通過免疫組化分析ERCC1的表達水平，發(fā)現(xiàn)接受鉑類化療的ERCC1低水平表達的患者的生存率明顯高于沒有接受鉑類化療的ERCC1低水平表達的患者及接受鉑類化療的ERCC1高水平表達的患者28。大量研究顯示ERCC1的表達水平

21、與ERCC1基因的多態(tài)性相關(guān)。目前研究較為廣泛的與鉑類化合物的療效相關(guān)的ERCC1突變?yōu)镃118T和位于ERCC1 3' 非翻譯區(qū)的C8092A突變，ERCC1基因的突變可能減少了ERCC1基因的翻譯，導致其DNA修復能力下降。對91例鉑類化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的ERCC1 C118T的多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，T/T基因型患者對鉑類藥物的敏感性顯著高于C/T及C/C型的患者29。另有研究指出C8092A突變與肺癌30、腦膠質(zhì)癌31等腫瘤的鉑類治療敏感性相關(guān)。最近國內(nèi)的一項32位神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的研究顯示，ERCC1mRNA及其蛋白的表達水平與ERCC1啟動子的甲基化程度相關(guān)，并與臨床順鉑治療效

22、果相關(guān)。提示ERCC1啟動子的高度甲基化可抑制其mRNA和蛋白的表達，使順鉑治療的敏感性提高32。在大量研究證實ERCC1表達水平與順鉑敏感性相關(guān)的前提下，還需要建立穩(wěn)定可信的檢測方法，探索ERCC1表達水平檢測閾值，才能對相關(guān)患者進行ERCC1表達水平的篩選，進而使其成為可用于預測臨床腫瘤鉑類藥物治療敏感性的分子標記物。 1.4 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridineJMAP, 2010 September, Vol.27 No.9 ·787·diphosphate glucuronosyl- transferase, UGT)1A1與羥基喜樹堿(開普拓，CPT-1

23、1)毒副作用CPT-11是一種喜樹堿衍生物，是無活性的前體藥物，代謝為活性產(chǎn)物SN-38后通過特異性抑制拓撲異構(gòu)酶I產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肺癌等多種實體瘤33。在UGT1A1的作用下，S-38可滅活轉(zhuǎn)化為無活性產(chǎn)物S-38G，并通過膽汁排出34。其毒性作用在不同個體間存在顯著差異，包括中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、嘔吐等35，目前研究認為不同個體間CPT-11毒性反應(yīng)的差異主要是SN-38的葡糖醛酸化水平不同所致36。UGT是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)裝配的跨膜蛋白，具有組織特異性?？赏ㄟ^催化多種內(nèi)外源性的可溶性脂質(zhì)葡糖醛酸化，增加底物極性，有利于底物的清除。人類UGTs包括UGT1和UGT2兩

24、個家族。UGT1基因包括13個亞型，分別命名為UGT1A1-UGT1A1237。UGT1A1是SN-38滅活所必需的，并參與體內(nèi)膽紅素的代謝，能使膽紅素葡糖醛?；?6。個體間UGT1A1酶活性存在差異，酶活性的降低可表現(xiàn)為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸，即Gilbert綜合征。Gilbert綜合征是一種常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，發(fā)病率大約在5%左右，臨床癥狀不明顯，一般也無需特殊治療38。但是Gilbert綜合征患者在應(yīng)用CPT-11治療后，由于UGT1A1活性的下降，更易發(fā)生毒性反應(yīng)39。研究表明，UGT1A1酶活性的下降與其基因的多態(tài)性有關(guān)。其中最常見的多態(tài)性是二核苷酸(TA)插入5'

25、啟動子區(qū)的TATAA元件中，根據(jù)插入TA重復序列數(shù)量分為3種不同的基因型(6/6)、(6/7)和(7/7)。其中純合子(6/6)為插入6個TA重復序列的野生型，純合子(7/7)為插入7個重復序列的變異型40。含有(TA)7TAA序列(UGT1A1*28)的變異等位基因的人群，UGT1A1基因表達顯著減少，(7/7)基因型UGT1A1轉(zhuǎn)錄活性比(6/6)下降70%41，因此該人群SN-38的滅活比率降低，在CPT-11治療過程中更易發(fā)生嚴重的毒副反應(yīng)42。Rouits等的研究指出使用CPT-11治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，基因型(6/7)和(7/7)的人群發(fā)生3-4級中性粒細胞缺乏的毒性反應(yīng)的可

26、能性明顯高于野生型43。一項基于使用CPT-11治療的128個中國結(jié)直腸癌患者的回顧性研究也指出UGT1A1*28純合子與CPT-11的毒副作用相關(guān)44。2005年，UGT1A1*28·788· Chin JMAP, 2010 September, Vol.27 No.9 已被FDA批準用于預測CPT-11藥物的毒性反應(yīng)36。UGT1A1*28純合子主要在歐洲人群中存在(約10%43)，亞洲人群相對較少(中國人群約有4%為純合子44)。除了UGT1A1*28，最近研究發(fā)現(xiàn)攜帶UGT1A1*6和UGT1A1*27等位基因的患者發(fā)生嚴重毒性反應(yīng)的危險性顯著高于UGT1A1野生型

27、的患者。UGT1A1*6和UGT1A1*27位于UGT1A1編碼區(qū)，主要在亞洲人群中存在45。因此，結(jié)合UGT1A1*6、UGT1A1*27、UGT1A1*28以及更多的可能與UGT1A1酶活相關(guān)的多態(tài)性分析，將有助于辨別SN-38藥動學改變的患者，預測CPT-11治療毒性。1.5 胸腺酸合成酶(thymidylate synthase，TS)與5-Fu療效TS作用于細胞G1期至S期，是嘧啶核苷酸合成的限速酶，也是5-Fu類藥物發(fā)揮細胞毒作用的目標酶。5-Fu通過與dUMP競爭結(jié)合TS，阻斷dUMP在細胞內(nèi)合成dTMP，影響腫瘤DNA的生物合成，產(chǎn)生抗腫瘤作用46。但個體間TS表達水平存在差異

28、，影響腫瘤細胞對5-Fu類藥物的敏感性。TS的過表達與高活性和5-Fu類藥物治療效果差及腫瘤治療預后差相關(guān)47。其原因一方面在于TS高表達及高活性可導致TS抑制劑的失效，使5-Fu類藥物抗腫瘤療效降低；另一方面在于TS過表達及高酶活性有助于細胞增殖，具有致癌潛能48。TS編碼基因(TYMS)位于人染色體18p11.32，TS基因的表達在一定程度上受到其多態(tài)性的影響，目前已發(fā)現(xiàn)3種多態(tài)性可影響TS的表達49。第1種多態(tài)性是TS啟動子增強區(qū)(TSER)包含的29個可變拷貝數(shù)的28 bp串聯(lián)重復序列，多見23個重復序列：2R和3R。其中含有3個重復序列的等位基因比含有2個重復序列的等位基因的TS m

29、RNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平高34倍50。第2種多態(tài)性是位于3R中第二個重復序列的第12位SNP(G>C)，阻止了與上游刺激因子復合物(USF)的結(jié)合，從而降低了轉(zhuǎn)錄活性，使TS表達下降51。第1種和第2種多態(tài)性是相關(guān)的，含有3G等位基因的基因型是TS高表達的基因型，而基因型2R/2R，3C/3C和2R/3C則是TS低表達的50。第3種多態(tài)性是位于3'UTR區(qū)1 494位的長度為6bp的基因缺失。這個插入/缺失突變可影響TS mRNA的穩(wěn)定性，6bp缺失的mRNA(del 6bp/6-bp)的半衰期要顯著低于6bp插入的野生型mRNA(ins 6bp/6+bp)中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學2010

30、年9月第27卷第9期的半衰期52。2R、3C和6-等位基因是與TS低表達相關(guān)的，更易獲得理想的5-Fu類藥物的抗腫瘤療效；而高TS水平的個體腫瘤進展更快、預后較差47。TS基因多態(tài)性同樣存在種族之間的差異，如2R/2R基因型頻率在中國、日本、韓國人群中約為10%，西方人群中則約為20%；3G基因型中國和日本人群中高于60%，西方人群則約為50%；6-bp在亞洲人群中最為常見，而歐洲人群中則6+bp更占優(yōu)勢49。Amatori等的研究指出基因型為3G/3G的結(jié)直腸癌患者使用5-Fu療效顯著低于3R/2R和2R/2R基因型的患者53。Dotor E等的研究則發(fā)現(xiàn)攜帶6-等位基因的結(jié)直腸腫瘤患者5-

31、Fu輔助治療的預后較6+/6+更好54。但在TSER基因多態(tài)性與腫瘤預后及5-Fu療效的研究中，存在著不同的結(jié)論，如Soong等報道結(jié)直腸腫瘤患者中低表達的TS與5-Fu治療組的療效無關(guān)55。不同的結(jié)論可能是由于各個研究方法之間的差異導致的，如腫瘤組織與正常組織基因分型的差異，腫瘤組織中雜合缺失的情況等都需要進一步考慮，而5-Fu類藥物治療劑量及療程的差異，腫瘤分期的不同等也有可能導致研究結(jié)果的差異56。TYMS基因調(diào)控是一個復雜的過程，除了目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的多態(tài)性位點，還可能存在著其他多態(tài)性影響5-Fu藥物的療效。因此還需要通過進一步深入的研究全面揭示TYMS不同基因分型在臨床腫瘤治療中的不同反

32、應(yīng)，進而將其運用于臨床，篩選出最有可能在5-Fu類藥物治療中獲益的腫瘤患者。 2 結(jié)語目前，僅有少數(shù)抗腫瘤藥物作用相關(guān)基因已被揭示，此外，在大部分其他抗腫瘤藥物的治療中尚未得出藥物代謝酶、藥物運輸因子等的基因多態(tài)性與藥效學、藥動學之間的明確關(guān)系。下一步臨床腫瘤藥物相關(guān)基因的研究方向在于設(shè)計前瞻性實驗，根據(jù)研究的基因型將患者分組，選擇特定的治療方法，比較不同基因型患者之間藥物療效及毒副作用的差異57，將基因的多態(tài)性和藥物效應(yīng)的個體差異緊密聯(lián)系，將基因?qū)W的研究成果應(yīng)用于合理用藥，通過藥物基因組學的技術(shù)和方法提高藥物的有效性和安全性，減少不良反應(yīng)，改善公眾健康，最終實現(xiàn)個體化、可預測和可預防的醫(yī)療。

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