半夏糖漿質量風險評估報告

1、文件編號： RA-QCP-008 版本號：00半夏糖漿質量風險評估報告評估日期： 報告起草（簽名/日期）： 審核（簽名/日期）： 批準（簽名/日期）： 回音必集團安徽制藥有限公司一、 概述由公司風險管理領導小組，對半夏糖漿的生產全過程進行了風險分析，此次風險分析包括生產和質量管理的范圍如下：中藥飲片、輔料采購中藥飲片、輔料儲存管理中藥飲片、輔料領用生產加工產品檢驗產品放行產品銷售二、風險識別、風險分析1、主要物料的采購、儲存與領用管理中藥飲片生半夏等八味1.1風險識別 中藥飲片生半夏 、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制）、紫菀、枇杷葉，甘草的質量對其產品質量的影響。1.1風險分析 生半夏 、桔梗、陳

2、皮、麻黃、遠志（制）、紫菀、枇杷葉，甘草是半夏糖漿的中藥飲片，它的質量的穩(wěn)定性對半夏糖漿浸膏有直接影響，主要體現(xiàn)在:藥材因產地不同鑒別不同、含量不同，可導致半夏糖漿質量不穩(wěn)定。1.1管理措施 采購標準中制定中藥飲片產地和含量限度；供應商均按SOP規(guī)定經過嚴格篩選和檢驗；嚴格按中藥飲片取樣SOP進行并按相應的檢驗操作規(guī)程進行檢驗，確保中藥飲片質量符合要求。1.2風險識別 中藥飲片生半夏 、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制）、紫菀.枇杷葉.甘草的儲存管理對半夏糖漿產品質量的影響。1.2風險分析 中藥飲片生半夏 、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制）、紫菀、枇杷葉。甘草的儲存時須按中藥飲片儲存管理規(guī)范儲存，否則會

3、引起半夏糖漿質量降低，從而影響產品質量；儲存時間超過一年，降導半夏糖漿鑒別不合格；其中生半夏為毒性藥材，應防止其不當流出。1.2管理措施制定 中藥飲片生半夏 、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制）、紫菀、枇杷葉，甘草的儲存期限為一年，超過一年的中藥飲片不使用；對生半夏應嚴格按毒性中藥飲片管理規(guī)程進行專庫存放，雙人雙鎖管理。生半夏等八中藥飲片的發(fā)放、領用1.3風險識別 物料管理過程中，因差錯將不合格的中藥飲片或他種中藥飲片發(fā)到生產車間并使用。1.3風險分析 將不合格的中藥飲片或他種中藥飲片發(fā)到生產車間，并用于生產，將影響產品質量，甚至生產出不合格的產品；其中生半夏為毒性藥材，應防止對其它產品、物料及環(huán)境

4、的污染。1.3管理措施 及時將不合格的中藥飲片銷毀或退貨，避免差錯；中藥飲片上掛上明顯的物料標識，避免差錯；領料時由雙人領料人一人領用一人復核；生半夏的領用、發(fā)放嚴格按毒性中藥飲片的管理規(guī)程進行操作，做到雙人領料人一人領用一人復核，并由QA監(jiān)控。內包材質量雙人領料人一人領用一人復核1.4風險識別 藥用聚乙烯塑瓶的質量及儲存管理對產品質量的影響。1.4風險分析 藥用聚乙烯塑瓶為直接接觸半夏糖漿的內包材，其質量及穩(wěn)定性直接影響半夏糖漿在有效期內的質量及穩(wěn)定性。微生物限度會影響到成品的微生物限度。內墊的熱合性能不好會導致密封性不好，會使產品漏液，導致產品污染不合格。1.4管理措施 制訂藥用聚乙烯塑料

5、瓶的質量標準及檢驗操作規(guī)程，嚴格按質量標準及檢驗操作規(guī)程檢驗，不合格的物料不得用于生產。說明書、小盒等包材質量1.5風險識別 說明書、小盒等包材質量對產品質量的影響。1.5風險分析 產品說明書、小盒是否按有關規(guī)范印刷、內容是否正確，影響到是否能正確指導患者使用本品。1.5管理措施 制訂產品說明書、小盒的質量標準及檢驗操作規(guī)程，嚴格按質量標準及檢驗操作規(guī)程檢驗，不合格的物料不得用于生產。2、半夏糖漿生產過程中的風險識別與風險分析半夏糖漿工藝流程圖陳皮粗粉醇 沉濃 縮半夏上清液生半夏麻黃、紫菀、桔梗、枇杷葉、遠志（制）、甘草濃 縮 水 煎水 煎凈半夏 潤透蔗 糖薄荷油、 苯甲酸鈉專用瓶蓋濾過、檢驗

6、外包材成品檢驗十萬級外包裝入庫配 制灌 封濃 縮控制醇度為30%上 清 液陳皮浸漬液濾過80%乙醇浸漬自 然 沉 降過濾粉碎工序2.1 風險識別 粉碎時，飲片重量、品種超出規(guī)定范圍。2.1 風險分析 粉碎時，由于員工操作失誤或復核人復核不仔細，未按生產指令領料，中藥飲片過多或不足，將導致粗粉過多或不足，致使物料平衡率不符合規(guī)定。2.1 管理措施 加強培訓、管理，嚴格按生產指令領料。提取工序2.2風險識別 提取時，毒性中藥飲片生半夏造成對其它物料、生產環(huán)境的污染。2.2風險分析 生半夏有毒，最早見于神農本草經，后世醫(yī)家也一致公認。曾有人進行了生半夏的動物實驗，取生半夏200 g粉碎過120目篩，

7、加水400 mL煎10 min成混懸液備用；1）取上述混懸液給5只家兔進行點眼刺激實驗，結果5只家免均有不同程度眼結膜水腫、水泡、眼瞼輕度外翻；2）取上述混懸液，對10只家鴿每只服10 mL，20 min后均有嘔吐，解剖鴿嗉囊，可見粘膜有不同程度的出血；3）取上述混懸液給10只小鼠每只服用10 mL,20 min后，小鼠均有失音，解剖喉部有明顯水腫和充血。人體實驗發(fā)現(xiàn)口中有強烈麻舌和刺激感覺，30 min后自感癥狀消失。但在傳統(tǒng)湯劑中常用生半夏取代制半夏，不但能提高療效，也省略了加工炮制的環(huán)節(jié)，更重要的是對合理用藥的一大改革。傷寒論和金匱要略中用生半夏的共有43方，其中內服湯劑37方，廣泛運用

8、于外感病、雜病和婦科病中，發(fā)揮其燥濕化痰，下氣降逆，和胃止嘔，辛開泄痞等功用。動物實驗：取生半夏200 g，姜制半夏200 g（來源于地區(qū)醫(yī)藥公司藥材科），分2次煎煮，濃縮液各200 mL備用。1）取濃縮液分別對5只家兔進行點眼實驗，其結果家兔的10只眼瞼均無明顯刺激作用。2）對家鴿進行嘔吐實驗，每組5只，每只服用上述濃縮液各10 mL，在服用4 h內兩組家鴿無嘔吐現(xiàn)象，在服用上述煎液的兩組4只家兔也未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用和墮胎。經過實驗證明，生半夏的煎劑并無明顯的毒性，入傳統(tǒng)湯劑可以服用。以上內容摘自時珍國醫(yī)國藥2003年第14卷第9期中藥湯劑當用生半夏一文。我公司生產半夏糖漿用生半夏工藝流程為

9、： 潤透醇沉濃縮水煎凈半夏生半夏 半夏水提液由上可知，上述生產過程中生半夏在潤透過程中會對生產工具、環(huán)境產生污染。2.2.風險控制 （1）為避免生半夏在潤透過程中對潤透用容器具產生毒性殘留污染到其它產品的產品質量，在生產過程中將生半夏潤透用容器具進行專用管理，不得用于其它用處。（2）為避免生半夏在此過程中對環(huán)境2.2風險識別 提取時，粗粉或中藥飲片投料量超出工藝規(guī)程范圍。2.2風險分析 提取時，由于員工操作失誤或復核人復核不仔細，未按生產指令領料，粗粉或中藥飲片投料量過多或不足，將導致半夏糖漿浸膏過多或不足，致使物料平衡率不符合規(guī)定。2.2管理措施 加強培訓、管理，嚴格按生產指令投料。2.3風

10、險識別 提取時，加水量不足或過多。2.3風險分析 提取時，由于員工操作失誤或復核人復核不仔細，加水量不足會導致中藥飲片中有效成分不能完全提取出來，造成鑒別、含量不合格；加水量過多會增加濃縮時間，增加能耗。2.3管理措施 加強培訓、管理，嚴格控制加水量。2.4風險識別 提取時，煎煮時間超出工藝規(guī)程范圍。2.4風險分析 提取時，煎煮時間小于規(guī)定時間，其有效成分不能完全提取出來，造成含量偏低；煎煮時間大于規(guī)定時間，會增加能耗。2.4管理措施 加強培訓、管理，嚴格控制煎煮時間。2.5風險識別 醇沉，浸漬時乙醇度數(shù)過高或過低影響陳皮有效成分的提出。2.5風險分析 乙醇濃度過高或過低其有效成分不能完全提取

11、出來。2.5管理措施 加強培訓，管理。嚴格控制乙醇濃。濃縮過程2.6風險識別 濃縮時，相對密度不符合要求。2.6風險分析 濃縮時，相對密度不符合要求，相對密度偏低或偏高都可造成后道工序操作困難。2.6管理措施 經車間質檢員檢驗合格后放可流入下道工序。配制工序2.7風險識別 配物料的稱量錯誤、煎煮時間等不符合工藝要求。2.7風險分析 糖漿配制時，配物料的稱量錯誤，導致中間產品不合格；煎煮時間不符合工藝要求，導致中間產品不合格。2.7管理措施 配物料時有第二人復核；嚴格按SOP操作。灌裝工序2.8風險識別 灌裝時，裝量不符合要求，導致成品不合格。2.8風險分析 灌裝時，由于調試錯誤或中途設備出現(xiàn)異

12、常，會導致裝量不符合要求。2.8管理措施 車間QA或班長經常檢測裝量，防止差錯發(fā)生。2.9風險識別 灌裝時，扣蓋不嚴、掛膏等現(xiàn)象，導致微生物限度不符合要求，增加退貨量。2.9風險分析 灌裝時，扣蓋不嚴、掛膏等現(xiàn)象，導致微生物限度不符合要求，增加退貨量。2.9管理措施 嚴格SOP操作，防止差錯發(fā)生。外包裝工序2.10風險識別 外包裝時，小盒、大箱三期打印錯誤或不清晰。2.10風險分析 外包裝時，小盒、大箱三期打印錯誤或不清晰，導致產品不合格。2.10管理措施 外包裝時由QA人員復核、檢查小盒、大箱的三期。2.11風險識別 外包裝時，小盒內未放說明書或大箱內未放合格證。2.11風險分析 外包裝時，

13、小盒內未放說明書或大箱內未放合格證，導致產品包裝質量不合格。2.11管理措施 建立說明書、合格證發(fā)放、領用管理制度，計數(shù)發(fā)放、領用。2.12風險識別 外包裝時，未能揀出批號不清、有夾料或切割錯位等現(xiàn)象。2.12風險分析 外包裝時，未將批號不清、有夾料或切割錯位等現(xiàn)象，可導致部分不合格品混入成品，增加產品退貨、質量投訴，存在質量隱患。2.12管理措施 QA人員隨機抽查包裝質量。2.13風險識別 外包裝時，包材領用錯誤。2.13風險分析 包材領用錯誤，可導致成品不合格。2.13管理措施 領用包材時有一人領取一人復核，并有QA人員檢查，避免差錯。3、公用系統(tǒng)的風險識別與風險分析3.1風險識別 潔凈區(qū)

14、控制3.1風險分析 如果潔凈區(qū)溫濕度、微生物量、塵埃粒子數(shù)等超過標準規(guī)定，將對產品在烘干、內包等過程產生污染，影響產品質量。3.1管理措施 所有潔凈區(qū)溫濕度、微生物量、塵埃粒子數(shù)按GMP要求嚴格控制，并由質量部定期對空氣潔凈度進行檢測，確?？諝赓|量符合生產要求。3.2風險識別 純化水質量3.2風險分析 生產過程中需用純化水制粒等，如純化水不合格會導致成品不合格。3.2管理措施 按純化水制備SOP生產純化水，并由質量部定期檢測純化水，確保其合格。3.3風險識別 生產過程中儀器儀表、計量器具的準確性。3.3風險分析 生產過程中儀器儀表、計量器具的準確性，將直接導致產品不合格。3.3管理措施 定期檢

15、查、校驗生產過程所使用儀器、儀表，確保其準確性。生產全過程計量、稱量過程，均有人復核。三、風險評估對以上所識別、分析的風險進行比較、辨別，根據產品質量回顧分析，對風險發(fā)生的概率、風險發(fā)生后可能導致的嚴重程度進行評估。風險發(fā)生的概率見表1。風險發(fā)生后可能導致的嚴重程度見表2。表1：風險發(fā)生的概率，用P表示。事件幾率描述標準P1基本沒有從未失敗過但理論上有可能性P2很小僅出現(xiàn)過一兩次失敗P3偶爾發(fā)生出現(xiàn)了失敗的可能性。如果遵照程序失敗的可能性會降到最低P4中等出現(xiàn)了失敗的可能性。可能需要額外的過程控制來避免失敗P5幾率大出現(xiàn)了失敗的可能性?？赡苄枰e極的非常規(guī)反饋控制循環(huán)。表2：風險發(fā)生的嚴重性，

16、用S表示。嚴重性 描述 標準S1 輕微不影響產品質量S2 重要 對產品質量有顯著影響，但可以通過再處理恢復S3 關鍵 對產品質量有明確的影響可能需要返工S4 災難性 批次不合格，不能通過返工補救風險評估矩陣圖：事件幾率嚴重程度4321災難性關鍵重要輕微幾率大5UUUR中等4UURR偶爾發(fā)生3URRA很少2RRAA基本沒有1AAAA說明：A：可接受的風險；R：合理可行降低的風險；U：不經過風險 收益分析即判定為不可接受的風險將本品生產全過程的風險評估結果用矩陣圖表示出來：事件幾率嚴重程度4321災難性關鍵重要輕微幾率大5中等4偶爾發(fā)生3很少2基本沒有11.3,3.31.1,1.2,1.4,1.5

17、, 2.7,2.9, 2.112.17，2.152.1,2.2,2.3,2.8,2.10,2.122.13,2.14,2.16,3.1,3.22.4,2.5,2.6，四、 風險控制和改進經過對風險識別的因素進行分析、評估，以上所有風險都在可被接受范圍，無需采取措施進行風險控制。具體情況見半夏糖漿生產系統(tǒng)質量風險管理記錄表。強力枇杷露浸膏生產系統(tǒng)質量風險管理記錄表強力枇杷露浸膏生產系統(tǒng) 包括范圍：從物料采購到產品銷售序號類別項目內容潛在問題潛在失效模式PS是否可接受減小風險的措施PS是否可接受責任人備注1物料中藥飲片生半夏等八味質量穩(wěn)定性質量不均一導致半夏糖漿浸膏質量波動P1S3是2物料中藥飲片

18、生半夏等八味中藥飲片的貯存期限超過期限，含量下降半夏糖漿浸膏鑒別不達標P1S3是3物料原料的發(fā)放、領用將不合格物料或他種物料發(fā)放到車間并使用影響產品質量P1S4是4物料內包材質量內包材質量不合格影響產品質量P1S3是5物料說明書、小盒質量小盒、說明書不合格影響患者正確使用產品P1S3是6操作投料量投料量不符合規(guī)定中間產品不合格P1S2是7操作提取用水量提取用水量不符合規(guī)定中間產品不合格P1S2是8操作粉碎時飲片的品名、批號、數(shù)量不符合規(guī)定粗粉不合格P1S2是9操作提取時間提取時間不符合規(guī)定中間產品不合格P1S2是10操作濃縮液相對密度相對密度不符合規(guī)定半夏糖漿浸膏合格P1S1是11操作沸騰制粒工藝參數(shù)沸騰制粒工藝參數(shù)不符合工藝規(guī)程顆粒不合格P1S2是12操作壓片速度、填充量壓片速度、填充量不符合規(guī)定素片不合格P1S3是13操作包衣噴漿速度、包衣溫度包衣噴漿速度、包衣溫度不符合規(guī)定包衣片不符合規(guī)定P1S2是14操作鋁塑批號字釘批號字釘錯誤或不清鋁塑板批號錯誤或不清P1S3是15操作鋁塑溫度PVC、PTP封合不嚴成品吸潮P1