肥厚型心肌病的診斷與治療進(jìn)展

1、肥厚型心肌病的診斷與治療進(jìn)展肥厚型心肌病的診斷與治療進(jìn)展 許多西方國家及中國、日本等 均報道，肥厚型心肌病患病率約為1 / 500 ,是一種全球性疾病， 中國8080例人群超聲心動圖調(diào)查結(jié)果顯示，全國約有肥厚型心肌病患者100萬人1。以往文獻(xiàn)報道，多數(shù)患者來自大的教學(xué)醫(yī)院，不能代表社區(qū)肥厚型心肌病患者的實際。調(diào)查顯示，多數(shù)肥厚型心肌病患者能夠過正?；蚪咏Ｈ说?生活，有與常人相近的壽命。即使高?；颊?， 絕大多數(shù)經(jīng)過手術(shù)及安裝體內(nèi)除顫起搏裝置 (ICD),亦能解除危及他們生命的左室流出道梗阻及惡性心律失常， 獲得與正常人相近的生活質(zhì)量與壽命2 3。一、肥厚型心肌病的致病基因 目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)(50

2、%70%) 月肥厚型心肌病由基因突變所致。故有人把肥厚型心肌病定義為先天性心臟病。目前已發(fā)現(xiàn)至少13個基因400多種突變可導(dǎo)致肥厚型心肌病:4。編碼下列蛋白的基因突變可致肥厚型心肌?。杭∏虻鞍字劓?、 肌球蛋白結(jié)合蛋白、 肌鈣蛋白T、肌鈣 蛋白I、 原肌球蛋白、 肌球蛋白輕鏈必需鏈、 肌球蛋白輕鏈調(diào) 節(jié)鏈、肌動蛋白、 一肌球蛋白重鏈、 肌性LIM蛋白、肌聯(lián)蛋白。兩種基因突變以左室肥厚為主，常伴預(yù)激綜合征：(1) PRKAG2突變(AMP激活的蛋白激酶r -2調(diào)節(jié)亞單 位),(2) 溶酶體相關(guān)蛋白一2 (LAM- 2) 基因突變。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現(xiàn)，但其致病基因已被克隆，不再列人肥厚型心

3、肌?。?1) 心臟淀粉樣變：老年人較多見， 可通過腹部抽吸脂肪或心內(nèi)膜活檢確診。無創(chuàng)檢查：超聲、心臟核素掃描、心室造影。此類患者，洋地黃、鈣拮抗劑禁忌。一般不主張心臟移植。若移植，要肝臟心臟一同移植。(2) 嬰兒糖原儲積病(Pompe病)：-1, 4糖苷酶異常， 麥芽糖酶缺乏5。(3) Fabry ?。篨 染色體相關(guān)， 隱性遺傳， 溶酶體-半乳糖苷酶缺乏，細(xì)胞內(nèi)儲積大量糖鞘脂。診斷：可通過測定血中 -半乳糖苷酶活性及基因突變篩查。治療：補充一半乳糖苷酶， 基因治療5。(4) Noo nan 綜合征：不超過4歲的小兒多見， 常染色體顯性遺傳，編碼非受體蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2( PTPNII)的

4、基因突變， 導(dǎo)致心面綜合征。 心臟發(fā)育畸形常表現(xiàn)為肺動脈發(fā)育不全性狹窄，房間隔缺損。(5) 線粒體基因突變：致代謝性心肌病，如脂肪酸氧化障礙， 乙酰輔酶A脫氫酶缺乏，肉毒堿缺乏?？赏ㄟ^補充卡尼汀及中-短鏈脂肪酸治療。(6) 左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突變，X染色體關(guān)聯(lián)，4.5基因編碼tafazzin 蛋白，G4.5 突變， 一dytrobrevin 突變， 轉(zhuǎn)錄因子Nkx2.5 突變。(7) 傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病：Le negre 病，病態(tài)竇房結(jié)綜合征，家族性預(yù)激綜合征。(8) 離子通道?。洪LQT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征(20%由SCN5A突變所致)：(9) 兒茶酚胺源多形

5、性室性心動過速：RyR2 受體或CASQ2編碼結(jié)合鈣蛋白基因突變6。二、基因篩查肥厚型心肌病呈常染色體顯性遺傳，按統(tǒng)計學(xué)計算，后代有50 %概率遺傳到該病。但并非4個子女中一定有2個受累，2個子女中一定有一個受累。原始突變：有些患者攜帶基因突變，但其父母并無引起肥厚型心 肌病的 致病基因， 這種患者的基因突變叫原始突變（de novo ）。外顯率：攜帶基因突變者并不一定有臨床表現(xiàn)。不同基因， 不同家族， 在攜帶突變的患者中有臨床表現(xiàn)的比 率（即外顯率） 差異可以很大， 若父親或母親為已知患者且基因突 變已明確，通過篩查其子女是否攜帶基因突變，可以在患者出現(xiàn)臨床癥狀前，甚至出生第1天就能確定是否

6、（遺傳）受累。有些基因突變， 如肌鈣蛋白I突變，心肌肥厚不明顯， 而猝死發(fā)生率高。因此，僅憑心電圖、 超聲心動圖正常， 不能完全排除肥厚型 心肌病的診斷。對無心肌肥厚的年輕遺傳受累者，應(yīng)進(jìn)行全面評估?；蚝Y查有助于：（1）早期診斷：找出家族成員中無癥狀的遺傳受累者及無遺傳受累者； （2）指 導(dǎo)選擇性生育， 杜絕此病在這一家族中蔓延； （3）對高血壓心肌 肥厚合并肥厚型心肌病患者進(jìn)行鑒別診 斷；（4）對運動員心肌 肥厚與肥厚型心肌病進(jìn)行鑒別診斷。三、肥厚型心肌病的主要并發(fā)癥1 .心律不齊:室性心動過速， 心室顫動， 可引起猝死， 需要裝ICD。心房顫動與心力衰竭關(guān)系大，與猝死關(guān)系不大， 每年增加

7、腦中風(fēng)風(fēng)險1 %。有心房顫動， 應(yīng)積極治療， 包括抗凝、 藥物、MAZE手術(shù)、 射頻消融。單純早搏， 無論房性、 室性，無大的臨床意義， 觀察，不 急于處理。2 . 心力衰竭：早期以舒張功能不全為主，受體阻滯劑可解除左室流出道梗阻。疾病晚期，心臟擴(kuò)張，室壁變薄，心力衰竭難以糾正，需要 心臟移植。3 .猝死：大多數(shù)肥厚型心肌病患者年死亡率 1 %,與正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者，年猝死率達(dá)5 %,主要死因為心律不齊。但無絕對可靠的猝死預(yù)測指標(biāo)。年輕患者常常死于猝死（多為心律失常所致），老年患者多死 于腦中風(fēng)，與心房顫動、 心力衰竭、 血栓栓塞有關(guān)，中年患者多 死于嚴(yán)重心力衰竭。對每個患者

8、進(jìn)行危險分層，對治療及預(yù)后指導(dǎo)十分有意義7-8。較為公認(rèn)的肥厚型心肌病猝死高危因素：（I）既往心臟停跳史。（2）暈厥史：特別反復(fù)發(fā)作， 或勞力性，年輕發(fā)作。（3）嚴(yán)重心律失常：持續(xù)室性心動過速（Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)）。（4）運動時血壓不升高反而下降。（5）一個或以上家族成員有心臟病有關(guān)的早發(fā)猝死家族史。（6）心室壁厚30 mm 特別是年輕人（小于3035歲）。（7）合并冠心病。（8）心尖室壁瘤（嚴(yán)重心律失常源）。（9）晚期瘢痕（造成3個表現(xiàn)：心臟收縮力下降， 心臟擴(kuò)大，心力衰竭進(jìn)展）。（10） 惡性基因突變？（ 1 I ）酒精室間隔消融？（ 12）心肌排列紊亂？ 若有1個以上危險因素， 應(yīng)與患

9、者討論安裝ICD。四、診斷 肥厚型心肌病臨床表現(xiàn)十分多樣，確診主要靠實驗室檢查。1.診斷方法：（1）超聲心動圖（M型、二維、彩色多普勒），觀察心臟 結(jié)構(gòu)與功能， 流出道壓差。目前仍是肥厚型心肌病診斷最常用，最可靠，最經(jīng)濟(jì)的方法。（2）心臟核磁：可觀察局部心肌肥厚，注射釓造影劑可觀察疤痕， 纖維化，定 量觀察肥厚程度， 對一些超聲不能明確診斷的患者特別有用。但若患者太胖， 或有幽門恐懼癥 則心 臟核磁檢查效果不好， 是目前最敏感、 可靠的無創(chuàng)診斷方法。（3）心電圖改變：不特異。電壓與心臟肥厚程度無關(guān)聯(lián)性。但心電圖改變出現(xiàn)遠(yuǎn)比超聲表現(xiàn)早，是青年人肥厚型心肌病的早期診斷線索。（4）基因診斷：早，99

10、.9 %的準(zhǔn)確性， 敏感性50 %70%,是肥厚型心肌 病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但攜帶基因突變患者，并不一定出現(xiàn)心肌病的臨床表現(xiàn)。仍有30 %50%心肌病目前尚不能找到相應(yīng)的基因突變。目前在美國， 突變篩查已商業(yè)化，10個常見致病基因篩查需7 ml血，6周時間出報告， 花費5650美元（假陰性30 %50%, 因有些基因尚未找到）。若已找到先證者的基因突變，則其他家系成員的篩查變得很容易，花費降低（人均250美元）。2.預(yù)后判斷：(1) 心室肥厚：心室壁或室間隔肥厚30mm 猝死危險增加， 預(yù)后差。但若厚度在1330 mm之間，預(yù)后并無明顯差異。心室壁厚度不厚并非風(fēng)險小，如肌鈣蛋白I基因突變， 心壁厚

11、度輕或不厚， 猝死危險性仍很高。左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁5 mm 應(yīng)診為肥厚。2 %的肥厚型心肌病表現(xiàn)為向心性肥厚，此時，心肌排列紊亂，可能是肥厚型心肌病的有力佐證。心肌排列紊亂是形成心律失常的組織學(xué)基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)引起重視。高血壓、淀粉樣變、Noonan綜合征、Fabry病、運動員引 起的心肌肥厚，通常無心肌排列紊亂。(2) 流出道梗阻：左室流出道壓力差大于 30mm Hg (1 mm Hg= 0.133 kPa ), 是 猝死的主要危險因素之一。有無左室流出道梗阻，生存率不同。休息時僅25 %患者存在梗阻， 運動后達(dá)75 %,運動試驗可 以檢出潛在的流出道梗阻，應(yīng)列為常規(guī)檢查。休息時無左

12、室流出 道壓差的患者，可通過以下方法激發(fā)左 室流出道壓差出現(xiàn)：Valsalva方式，吸人硝酸異戊酯，輸人異丙腎上腺素， 輸注多巴酚丁胺， 運動(二級梯運動或踏車運動)等。其中運動方法最符合人體生理變化，是目前美國一些大的心肌 病中心采用、 推薦與提倡的方法。運動試驗可判斷：運動受限的嚴(yán)重程度； 客觀評價治療效果：改善、穩(wěn)定惡化； 運動超聲：有無左室流出道梗阻， 運動有關(guān)癥狀，左室流出道壓力差， 運 動時血壓反應(yīng)， 若運動時收縮壓下降或無反應(yīng)，是猝死的主要危險 因素。一般不主張用多巴酚丁胺激發(fā)試驗，評價有嚴(yán)重癥狀的肥厚型心肌病患者是否需要手術(shù)或酒精消融。多巴酚丁胺是一種誘發(fā)兒茶酚胺的變力藥物，激

13、發(fā)主動脈瓣下壓差的作用極強，可導(dǎo)致正常心臟及肥厚型心肌病以外的心臟病出現(xiàn) 假陽性結(jié)果，使一些本無左室流出道梗阻患者，成為消融或手術(shù)的對象。（3）肥厚型心肌病心肌缺血：診斷靠多排CT, PET,冠狀動脈造影。近來冠狀動脈造影有被多排 CT取代的趨勢。肥厚型心肌病患者冠狀動脈造影的指征：發(fā)作性胸痛， 年齡大于40歲，有冠心病危險因素， 手術(shù)或 室間隔消融前需排除同時存在的冠心病。（4）電生理檢查：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為電生理檢查對判斷肥厚型心肌病患者是否有猝死危險，并無幫助Holter 監(jiān)測2472 h ,即可發(fā)現(xiàn)預(yù)后不好的心律不齊。（5）食道超聲：對常規(guī)肥厚型心肌病診斷，無更多幫助。但在手術(shù)室有利于監(jiān)測流

14、出道梗阻，血流動力學(xué)變化（輸液，用藥），手術(shù)方案選擇，間隔切除后手術(shù)效果判斷。（6）心臟核素與心導(dǎo)管檢查：PET用來判斷心肌缺血狀況，心導(dǎo)管一般不需要。五、治療 肥厚型心肌病目前仍無根治方法，但多數(shù)患者可以有一個與正常人相同的壽命和生活質(zhì)量。嚴(yán)重并發(fā)癥可以用藥物和儀器控制（ICD）。干細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因，目前在治療肥厚型心肌病中無地位。治療目的：改善心功能， 緩解癥狀，防止并發(fā)癥。1 .內(nèi)科治療，緩解癥狀：（1）受體阻滯劑：20 余種制劑，減慢心率，降低收縮力，改善舒張期心室充 盈，降低需氧， 減低運動激發(fā)的梗阻程度。副作用：疲勞，頭痛，噩夢，陽痿，其副作用停藥可逆轉(zhuǎn)。臨床已經(jīng)用于治療肥厚型心肌病的

15、 受體阻滯劑包括：普奈洛爾，阿替洛爾，納多洛爾，美托洛爾。（2）維拉帕米：最大量480 mg/ d ,多用緩釋制劑， 可用于合并哮喘的肥厚 型心肌病患者，減弱心肌收縮力，改善心室充盈，緩解心肌缺血。副作用：便秘，脫發(fā)。有報道，呼吸困難，夜間陣發(fā)呼吸困難患者， 服用維拉帕米 可引起猝死。因維拉帕米可導(dǎo)致肺動脈壓升高，流出道梗阻加重， 可能與維拉帕米的擴(kuò)血管作用有關(guān)。維拉帕米禁忌證：休息存在左室流出道梗阻（梗阻型心肌病不用）；癥狀嚴(yán)重（有 引起猝死的報道）；嬰幼兒（有引起猝死的報道）；有肺動脈高壓。其他具有擴(kuò)血管作用的鈣拮抗劑，如硝苯地平等， 應(yīng)避免應(yīng)用，地爾硫覃治療肥厚型心肌病臨床經(jīng)驗不多。（3

16、）二異丙吡胺：是I A 類抗心律失常藥， 有副性變力作用。用于左室流出道梗阻， 但 受體阻滯劑、維拉帕米無效的患者。二異丙吡胺是目前臨床最強的降低左室流出道壓力差的藥物。1982 年用于治療肥厚型心肌病，100200mg/次，日3次, 減輕收縮期二尖瓣前 向運動（SAM引起的左室流出道梗阻及休息 時流出道梗阻。副作用:抗膽堿作用導(dǎo)致的口干、眼干、消化不良、排尿困難，QT延長。由于二異丙吡胺可加速房室結(jié)傳導(dǎo)，心房顫動時可引起心室率加快，存在心房顫動的患者使用二異丙吡胺要加受體阻滯劑，防止室率過快。非梗阻型心肌病使用二異丙吡胺會減少心輸出量，使癥狀加重。索他洛爾治療肥厚型心肌病的臨床經(jīng)驗有限。配伍

17、禁忌：二異丙吡胺+乙胺碘咲酮；二異丙吡胺+索他洛爾；奎尼丁 +異搏定；奎尼丁+普卡酰胺。周圍血管擴(kuò)張劑， 增加流出道梗阻， 硝酸甘油，血管緊張素 轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類，血管緊張素H受體拮抗劑（ARB類, 禁用于有流出道梗阻（休息或運動誘發(fā)） 的患者。嚴(yán)重心力衰竭患者， 乙胺碘咲酮應(yīng)小于400 mg / d。利尿劑：脫水加重梗阻癥狀及電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致心律失常，一般不用。洋地黃類通常禁忌。2 .難治性肥厚型心肌病的治療：（1） 手術(shù)（Morrow手術(shù)）：歐美約3000例梗阻型患者接受 Morrow手術(shù)，隨訪40年的 結(jié)果證明，95%以上接受手術(shù)的梗阻型病例效果良好。雖不是根治方法， 但目前專家

18、共識-手術(shù)為治療肥厚型心肌病 的金標(biāo)準(zhǔn)。在有經(jīng)驗的醫(yī)院，有經(jīng)驗的心外科醫(yī)生手術(shù)死亡率 1%,手術(shù) 后能獲得立即、永久的臨床癥狀改善、 左室流出道壓力差下降、 運 動應(yīng)激反應(yīng)改善， 手術(shù)組患者基本與正常人群壽命相同， 好于目前 任何其他梗阻的治療方法。若患者存在冠心病， 可同時進(jìn)行冠狀動脈搭橋，但手術(shù)風(fēng)險增加。手術(shù)指征： 左室流出道壓力差（休息或激發(fā)） 50 mm Hg;室間隔 厚度）18 mm;無癥狀患者只有休息壓力差75 100 mm Hg 才考慮手術(shù)。 臨床癥狀重， 如勞力性呼吸困難，經(jīng)內(nèi)科治療無改善。目前主張手術(shù)范圍應(yīng)在 Morrow手術(shù)的基礎(chǔ)上， 適當(dāng)擴(kuò)大。從主動脈根瓣部到二尖瓣葉遠(yuǎn)端

19、邊緣 34 cm擴(kuò)大達(dá)到78 cm 切下室間隔上部心肌510 g。若存在二尖瓣結(jié)構(gòu)異常，可以同時進(jìn)行修補或換瓣。二尖瓣膜異常（瓣葉黏液水腫）需換瓣，乳頭肌增大需要部分 切除。二尖瓣葉畸形， 可同時進(jìn)行二尖瓣成形術(shù)。乳頭肌異常， 造成肌性心室中腔梗阻，切除范圍適當(dāng)放寬。紐約心功能分級皿W級的患者，療效欠佳。老人，癥狀重，存在肺動脈高壓， 手術(shù)風(fēng)險大9。（2）置人體內(nèi)除顫起搏器（ICD）:有一項猝死高危因素的患者，應(yīng)建議裝ICD ,可以改變預(yù)后，挽救生命， 是近年來肥厚型心肌病治療的重大進(jìn)展之一。（3）酒精消融：適應(yīng)證與Morrow手術(shù)相同。通過冠狀動脈前降支的間隔支（供應(yīng)室間隔上部血），注人2m

20、l （13 ml ）無水乙醇， 近年傾向盡可能用少量乙醇，造成人為的局部梗死與瘢痕，從而使流出道加寬。盡管此種方法創(chuàng)傷小，容易被患者及醫(yī)生接受，目前世界上至少有30 000例患者接受此種治療， 大有取代手術(shù)的趨勢， 但消融 僅有6年的經(jīng)驗，爭議比較大。臨床關(guān)注的問題仍無滿意答案： 酒精消融死亡率比手術(shù)略高。 消融留下永久性瘢痕，遠(yuǎn)期能否增加心律失常并發(fā)癥尚無定 論，而手術(shù)切除則無瘢痕。 消融不能同時糾正并存的冠狀動脈及二尖瓣葉、乳頭肌結(jié)摶異常。因此很多專家建議酒精消融僅適合于：老年（65歲）梗阻型肥厚型心肌病，內(nèi)科治療無效的患者，且存在增加手術(shù)危險的因素。患者不想手術(shù)。(4) 起搏：指征： 竇

21、房結(jié)功能障礙。 心臟傳導(dǎo)阻滯。90 年代開始，大量使用雙腔起搏治療有嚴(yán)重癥狀的肥厚型心 肌病。但嚴(yán)格病例對照研究證明，所報道的癥狀緩解 是安慰劑 效應(yīng)，而不是真正改變疾病狀態(tài)。流出道壓力差有一定程度降低，特別65歲者。合并冠心病的肥厚型心肌病患者，竇房結(jié)功能差或心室不同步，出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭， 雙腔起搏可能會改善美艷狀， 提高生活 質(zhì)量。至少裝雙腔起搏器后， 不用擔(dān)心藥物引起的心動過緩，能夠放心積極用藥。(5) 晚期肥厚型心肌病一心臟移植：2 %3%肥厚型心肌病患者，由于廣泛心肌缺血、 瘢痕，導(dǎo)致心力衰竭， 勞力性呼吸困難進(jìn)行性加重。藥物與以上治療均不能控制疾病的進(jìn)展。心腔進(jìn)行性擴(kuò)大。心室壁變薄

22、。這些晚期患者， 應(yīng)與心臟移植中心聯(lián)系，準(zhǔn)備心臟移植。3 .肥厚型心肌病生活與工作：(1)運動：1/ 3年輕運動員猝死是由于心肌病8。診斷為心肌病的青年人，建議不參加競爭性運動，特別是能使心率突然增加的運動，如舉重、鞍馬、單或雙杠等爆發(fā)力運動和 加減速很快的運動； 環(huán)境氣候不好， 如冷、熱、潮濕等亦不建議 運動；建議不參加為上新臺階 的目標(biāo)而進(jìn)行的訓(xùn)練； 不參加時間 長、運動量大的運動：下列項目：0 , 1為不主張做的運動；2 , 3為中等危險， 參加與否要個 體化分析；4 , 5為可以做。高強度運動：籃球全場，0 ; 半場：0 。健美，1。體操，2。板球，0。攀巖， I。跑，0。滑雪(下山)

23、，2。越野，2。足球，0。網(wǎng)球，0。橄欖球，1。風(fēng)力帆板，1。 中強度運動： 壘球，2。 騎車，4。 旅行，4。騎摩托車，3。慢跑，3。漂流，3。帆板，2。游泳，5。踏車，5。舉重，1。 低強度運動： 保齡球，5。 高爾夫，5。 騎馬，3。 戴水肺潛水，0溜冰，5。使用水下呼吸管潛水，5。投擲類（田賽）運動，4。急走，5 : 10- 11。（2）酒：禁酒，特別是有流出道梗阻（包括運動后梗阻），因飲酒，即 使量很少，也會引起周圍血管擴(kuò)張，加重梗阻。啤酒、葡萄酒尚可。（3）為提高性功能， 使用檸檬酸西地那非 （商品名：偉哥）、瓦地那非、 他達(dá)那非（商品名：希愛力）等，這些藥物擴(kuò)張動靜脈，加重左室流出道梗阻， 應(yīng) 避免使用。（4）急性出血、失液，如腹瀉嘔吐、利尿、在熱環(huán)境站立 太久、洗浴水太熱、洗桑拿、氣候環(huán)境太冷太熱等，會使血容量 減少，加重左室流出道梗阻， 應(yīng)盡量避免。（5）懷孕：理論上父母的肥厚型心肌病有 50 %概率會遺傳給子女，但具體到一個家庭， 概率難以預(yù)測。即使子女遺傳到該病，父母與受累子女的病情可以差異很大。父母癥狀輕或無癥狀， 受累子女可能很重