免疫性流產(chǎn)的診斷與治療課件

1、免疫性流產(chǎn)的診斷與治療 免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l概述：免疫因素所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RM）主要影響30-40歲的婦女，可以發(fā)生在自然的婦女，也可發(fā)生在通過(guò)助孕技術(shù)受孕的婦女。由于生育年齡的推遲，RM逐漸成為一種社會(huì)問(wèn)題，隨著免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到免疫因素在RM發(fā)病中的重要作用，但RM的免疫機(jī)制尚未闡明，并存較多的爭(zhēng)議。有關(guān)免疫因素所致的RM的診斷、治療尚不一，甚至相互矛盾。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l自身免疫型自身免疫型l同種免疫型同種免疫型免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l自身免疫型自身免疫型：可以是一種自身免疫疾病，主要依據(jù)為患者體內(nèi)可以檢出多種自身抗體，以抗磷脂抗體(APA)多見(jiàn)，占13.

2、5%，抗核抗體（ANA）為6.9%，尚有抗精子抗體（AsAb）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb，為異位子宮內(nèi)膜刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生）、抗卵巢抗體（AoAb)。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l同種免疫型：同種免疫型：生殖免疫學(xué)認(rèn)為妊娠是一種半同種移植，妊娠成功有賴于母胎間的免疫平衡，一旦這種平衡被破壞即可導(dǎo)致母體對(duì)胎兒的免疫排斥反應(yīng)而致流產(chǎn)。l原發(fā)性流產(chǎn)常表現(xiàn)為封閉抗體及其抗獨(dú)特性抗體（一種抗HLA-DR抗體）同時(shí)缺乏，繼發(fā)性流產(chǎn)則僅表現(xiàn)為封閉抗體的抗獨(dú)特性抗體缺乏。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療 自身免疫型自身免疫型：主要指抗磷脂抗體所致的流產(chǎn)，實(shí)際上屬于抗磷脂抗體綜合癥范疇?？沽字贵w綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少有以下一

3、項(xiàng)臨床癥狀(復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或血栓栓塞)和一項(xiàng)抗磷脂抗體陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。目前的抗磷脂抗體檢測(cè)指標(biāo)為：抗心磷脂抗體(ACL);抗2GP-l抗體;狼瘡抗凝因子(LAC)。陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指出現(xiàn)2次以上抗磷脂抗體陽(yáng)性，其間隔時(shí)間6周或以上。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療 同種免疫型：同種免疫型：該型流產(chǎn)的診斷是排除性診斷，即排除染色體、解剖、內(nèi)分泌、感染以及自身免疫方面的病因，未能發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致流產(chǎn)的原因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。 免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l病史l免疫學(xué)檢查免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l病史：連續(xù)三次以上的自發(fā)、連續(xù)的流產(chǎn)，經(jīng)常規(guī)病因篩查未發(fā)現(xiàn)染色體、解剖、感染、內(nèi)分泌、血栓性疾病等引起

4、的流產(chǎn)?；颊叩哪挲g與流產(chǎn)的時(shí)間常常提示與免疫因素有關(guān)的流產(chǎn)。30-40歲婦女發(fā)生免疫性流產(chǎn)的機(jī)會(huì)明顯增加。胚胎前期和胚胎期流產(chǎn)多為遺傳因素所致，自身免疫及血栓性疾病所致流產(chǎn)更常見(jiàn)于孕20周及以后，發(fā)生正常形態(tài)胎兒不明原因死亡。妊娠中晚期流產(chǎn)與血栓傾向疾病明顯相關(guān)。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l免疫學(xué)檢查l（1）自身免疫病型：應(yīng)用酶聯(lián)免疫法可檢測(cè)多種自身抗體，但對(duì)臨床診斷有價(jià)值的是抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡抗凝物（LAC）,ACA的IgG滴度與妊娠結(jié)局明顯相關(guān)。鑒于抗磷脂抗體在體內(nèi)處于波動(dòng)可出現(xiàn)假陰性，在發(fā)熱、感染等情況下可出現(xiàn)假陽(yáng)性，所以臨床確診要求是連續(xù)兩次試驗(yàn)結(jié)果均陽(yáng)性且時(shí)間間隔3個(gè)月。此外，

5、也可檢查ANA、抗甲狀腺抗體等自身抗體。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療（2）同種免疫病型：1）封閉抗體及其抗獨(dú)特性抗體的檢測(cè)：產(chǎn)用患者丈夫淋巴細(xì)胞和患者血清進(jìn)行試驗(yàn)，原理是女方血清中存在的封閉抗體與男方外周血淋巴細(xì)胞結(jié)合，并在補(bǔ)體介導(dǎo)下導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過(guò)計(jì)數(shù)死亡細(xì)胞百分率，判斷女方體內(nèi)是否存在封閉抗體。2）血型及抗血型抗體測(cè)定：產(chǎn)用間接凝血法，除檢測(cè)ABO血型外還應(yīng)檢測(cè)夫妻雙方RH血型，如妻子為Rh陰性，丈夫?yàn)镽h陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)Rh抗體滴度。3）抗精子抗體檢測(cè)：產(chǎn)用放免法、間接免疫熒光法或者ELISA方法檢測(cè)妻子血清或者局部生殖道特異性IgM和IgG類抗精子抗體水平。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療1）主動(dòng)

6、免疫療法2）被動(dòng)免疫療法3）誘導(dǎo)胸腺耐受4）活性維生素D3的應(yīng)用免疫性流產(chǎn)的診斷與治療1）主動(dòng)免疫療法 主動(dòng)免疫療法適應(yīng)癥：主動(dòng)免疫療法適應(yīng)癥：（1）夫妻染色體核型分析正常；（2）無(wú)生殖道畸形；（3）內(nèi)分泌檢查正常；（4）TORCH試驗(yàn)陰性；（5）自身抗體檢查陰性：包括ACL、LAC 、抗核可抽提的抗原抗體（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗體）和ANA等檢查均陰性；（6）微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)陰性或其它封閉抗體檢測(cè)陰性。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l主動(dòng)免疫療法的治療方案：主動(dòng)免疫療法的治療方案：皮內(nèi)注射丈夫或者健康第三方新鮮淋巴細(xì)胞（兩者療效無(wú)顯著性差異），治療從孕前開(kāi)始，國(guó)外多產(chǎn)用孕前孕后

7、各免疫4次，免疫淋巴細(xì)胞總數(shù)120106,間隔三周，第一療程結(jié)束后鼓勵(lì)患者在3個(gè)月內(nèi)妊娠，如獲妊娠則再進(jìn)行1個(gè)療程，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進(jìn)行1個(gè)療程免疫。國(guó)內(nèi)在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，每次免疫的細(xì)胞總數(shù)僅為（20-30）106,孕前孕后各兩次，取得療效相同。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l主動(dòng)免疫療法可能存在的副作用：主動(dòng)免疫療法可能存在的副作用：一般說(shuō)來(lái)，主動(dòng)免疫治療是比較安全的，無(wú)明顯嚴(yán)重副反應(yīng)。Tanaka等報(bào)道了1例主動(dòng)免疫治療UHA患者所分娩的嬰兒患有新生兒血小板減少癥。淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)顯示母親血清而不是嬰兒血清含有HLA抗體，可以與父親和嬰兒的淋巴細(xì)胞反應(yīng)，而且母親血清含有針對(duì)父親和

8、嬰兒血小板抗原的HLAIgG抗體，而主動(dòng)免疫可誘導(dǎo)增強(qiáng)母血中HLA抗體水平，HLA抗體進(jìn)而進(jìn)入嬰兒體內(nèi)所致。Dupont等自1985年用主動(dòng)免疫治療UHA患者117例，有兩例出現(xiàn)紅細(xì)胞抗體（抗-c和抗-JKb+C）；兩例出現(xiàn)蕁麻疹過(guò)敏反應(yīng)。同時(shí)也有患者治療后不能產(chǎn)生保護(hù)性抗體而再次流產(chǎn)免疫性流產(chǎn)的診斷與治療2）被動(dòng)免疫療法 被動(dòng)免疫療法適應(yīng)癥：被動(dòng)免疫療法適應(yīng)癥：IVIG主要用于主動(dòng)免疫治療失敗的反復(fù)性自然流產(chǎn)病人和肝素加阿司匹林治療失敗的APA陽(yáng)性反復(fù)性自然流產(chǎn)病人，對(duì)于NK細(xì)胞水平和毒性升高者，應(yīng)用IVIG效果更好;另外，IVIG對(duì)抗精子抗體陽(yáng)性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA缺乏癥

9、患者（IVIG中含有少量IgA，可產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)及溶血）。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l治療方案：治療方案：在企盼妊娠前2周內(nèi)開(kāi)始小劑量靜脈注射IV IG 1 次。妊娠后每4 周1 次。直到2630周,整個(gè)孕期約7次。每次IV IG劑量為0. 29 g/ks, 輸注速度不超過(guò)75 d /h。此外,Gousov ( 1999 年) 通過(guò)對(duì)有自身免疫因素存在的RSA患者的治療研究認(rèn)為,小劑量阿斯匹林聯(lián)合應(yīng)用IV IG顯示出較好的療效,同時(shí)發(fā)現(xiàn), IV IG的治療效果有劑量依賴性。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l大劑量免疫球蛋白也是治療自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的方法之一,確定妊娠后,即開(kāi)始使用,靜脈輸入免疫球蛋白0、5

10、g/kg體重，連用2d,每4周重復(fù)1次,至孕33周。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l近些年,還有學(xué)者在使用免疫球蛋白療法的同時(shí),加用低分子肝素或阿司匹林,這些都沒(méi)有顯示比免疫抑制+抗高凝方案療效更佳,而且由于靜脈輸入血液制品治療費(fèi)用高,并有潛在血源性感染的危險(xiǎn),國(guó)內(nèi)較少使用。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療3）誘導(dǎo)胸腺耐受國(guó)外有研究報(bào)道誘導(dǎo)胸腺耐受作為防止RSA的可能性。許多研究表明通過(guò)胸腺接種任何抗原可誘導(dǎo)對(duì)該種抗原的耐受因此胸腺內(nèi)接種胎兒或父系細(xì)胞(如白細(xì)胞、胸腺樹(shù)突狀細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞)或父系MHC分子,有可能 成為免疫治療RSA病人的一種新的方法。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療4）活性維生素D3的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn),活

11、性 維生素D3可以抑制Th1/ Tc1 為主的免疫 反應(yīng),促進(jìn)Th2 /Tc2細(xì)胞因子 分 泌 ,抑 制 IL-12、IFN-,刺激產(chǎn)生IL-4,對(duì)治療RSA有效。但是臨床發(fā)現(xiàn)活性維生素D3可使血鈣水平明顯升高,限制了其在臨床的應(yīng)用免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l自身免疫病型:自身免疫性疾病的治療主要有兩方面:一是抑制異常的免疫反應(yīng),常用強(qiáng)的松和免疫球蛋白。二是預(yù)防血栓的形成,如阿司匹林和(或) 肝素的抗凝治療免疫性流產(chǎn)的診斷與治療(1) 免疫抑制劑:一般采用腎上腺皮質(zhì)激素和阿司匹林聯(lián)合治療。國(guó)外用口服強(qiáng)的松15 20 mg/d ,妊娠開(kāi)始即用藥,直至妊娠結(jié)束。長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素,妊娠期發(fā)生糖尿病、早產(chǎn)

12、、胎膜及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。強(qiáng)的松主要用于治療SL E 等自身免疫性疾病,對(duì)于ACA 陽(yáng)性的RM ,由于其副作用明顯,療效不肯定,現(xiàn)主張阿司匹林聯(lián)合肝素代替聯(lián)合強(qiáng)的松治療。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療（2）免疫球蛋白IVIG： 小劑量免疫球蛋白治療RM :孕前半個(gè)月IVIg 0. 2 g/ kg 1 次, 確立妊娠后每4 周注射一次,直至孕2630 周。 大劑量法免疫球蛋白治療RM :0. 5 g/ kg孕前靜脈注射1 次,確立妊娠后每3 周注射一次,直至孕23 周,獲活產(chǎn)率88. 9 %。 IVIg 主要副作用:頭痛、輕微過(guò)敏反應(yīng),但不增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療（3）預(yù)防血栓的抗凝治療:阿

13、司匹林和肝素已成功用于治療血清LAC 或ACA 陽(yáng)性的RM 婦女,臨床效果明確. 從孕前3 個(gè)月開(kāi)始口服阿司匹林,持續(xù)用藥至分娩前幾天停藥,用量在75100 mg/ d ,但此種用量易發(fā)生出血傾向。 林其德等采用小劑量阿司匹林25 mg/ d , 自妊娠確定后開(kāi)始服用直至妊娠足月。用藥過(guò)程中定期檢測(cè)血小板凝集試驗(yàn)( PagT) 以調(diào)節(jié)阿司匹林劑量，避免了出血傾向的發(fā)生。 肝素應(yīng)在確立妊娠后使用,對(duì)于無(wú)血栓病史婦女,肝素的劑量為預(yù)防血栓形成的劑量,每天單次注射低分子肝素5 ,000 IU 。 長(zhǎng)期使用肝素可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和血小板減少的副作用,應(yīng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D ,用藥過(guò)程中加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè),每2

14、 周測(cè)凝血時(shí)間及血小板計(jì)數(shù)免疫性流產(chǎn)的診斷與治療 免疫調(diào)節(jié)治療:孕激素具有確切的免疫調(diào)節(jié)作用,補(bǔ)充孕酮在妊娠早期很安全,有明確效果。Walch 等認(rèn)為, Th1/ Th2 細(xì)胞因子的平衡從孕卵種植時(shí)就開(kāi)始,因此他建議從監(jiān)測(cè)到排卵后就開(kāi)始補(bǔ)充孕酮。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療l中醫(yī)藥治療免疫性流產(chǎn)：李大金報(bào)道,對(duì)透明帶抗體陽(yáng)性患者治以滋補(bǔ)腎陰、清瀉虛火,采用中成藥知柏地黃丸,患者透明帶抗體水平呈現(xiàn)出下降趨勢(shì),受孕后仍維持在低水平;對(duì)磷脂抗體或ABO血型抗體陽(yáng)性的患者治療以清熱利濕、養(yǎng)血活血,治療后,各自的抗體水平呈明顯下降,但受孕后再次反彈升高,此時(shí)增加中西藥藥物劑量,受孕中相應(yīng)的抗體再次轉(zhuǎn)為陰性。免

15、疫性流產(chǎn)的診斷與治療 高壓氧治療：高壓氧治療可以明顯提高母體、胎盤和胚胎、胎兒的氧分壓、氧含量,可以改善因子宮出血造成的胎盤供氧能力降低而給胚胎或胎兒造成的缺氧狀態(tài),有助于妊娠。免疫性流產(chǎn)的診斷與治療病因篩查是臨床分類和分型以及指導(dǎo)臨床治療的關(guān)鍵，要有系統(tǒng)和按程序進(jìn)行，為此要注意以下幾個(gè)方面。1）染色體核型分析不僅要包括夫婦雙方，還要注意對(duì)每一例妊娠排出物標(biāo)本的染色體核型分析。2）子宮解剖畸形首先要采用無(wú)創(chuàng)的檢查方法，主要是B超方法，在B超檢查不能確定的情況下，可考做官腔鏡和HSG。宮頸機(jī)能檢查：于妊娠12周和20周分別進(jìn)行超聲檢查，陰道內(nèi)放置水囊200ml，觀察宮頸管形態(tài)學(xué)改變。若宮頸長(zhǎng)小于2.6cm，頸管內(nèi)徑等于或大于0.5cm，則可確診宮頸機(jī)能不全，并