醫(yī)學(xué)--icu重癥患者抗感染的理想選擇課件

1、 美國22年間7.5億住院患者共發(fā)生10,319,418次感染 感染的年平均增長率為8.7%Martin GS. N Engl J Med. 2003;348(16):1546-1554 ICU中感染患者：病死率高達60%，占ICU總醫(yī)療費用的40%1 ICU患者感染發(fā)生率及病死率隨著年齡的增加呈增加趨勢21. Vincent Jl. JAMA. 2009;302(21):2323-2329.2. Angus DC. Crit Care Med. 2001;29(7):1303-1310 Extended Prevalence of Infection in Intensive Care St

2、udy，一項回顧性研究，分析了75個國家1265個ICU的13,796例患者的基礎(chǔ)特征、細菌學(xué)、治療及預(yù)后 調(diào)查結(jié)果：1. ICU重癥患者易合并感染2. ICU感染患者死亡率及住院時間顯著高于非感染患者3. ICU患者疾病嚴重程度及器官衰竭程度越高，患者的感染率越高Vincent Jl. JAMA. 2009;302(21):2323-2329. 調(diào)查當日，13,796名ICU患者中感染率高達51% ICU住院時間7天的患者感染率高達70%感染患者, 51%非感染患者, 49%ICU收治當日患者感染率Vincent Jl. JAMA. 2009;302(21):2323-2329.未感染患者,

3、 30%感染患者, 70%ICU收治7日后患者感染率 ICU感染患者死亡率及住院時間顯著高于非感染患者10.7%25.3%4天16天024681012141618200%5%10%15%20%25%30%非感染患者感染患者P.001住院時間, 天死亡率%P80%，對舒普深仍保持較低耐藥率1. 肖永紅. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2008;18(9):1223-1227.2. 肖永紅. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2010;20(16):2384-2388.3. 陳宏斌（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院）. 中國臨床藥理學(xué)雜志. 2011;27(7):483-489.4. 沈萍. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2012

4、 ;22(3):481-485.80.7%39.7%0%20%40%60%80%2006-2007年2008年2009年2010年亞胺培南舒普深 細菌耐藥狀況耐碳青霉烯類非發(fā)酵菌比例增加，銅綠假單胞菌耐藥率居高不下1.2.3.4耐藥率2006-2010年ICU銅綠假單胞菌耐藥率46.8%30.8%0%10%20%30%40%50%2006-2007年2008年2009年2010年亞胺培南舒普深銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥率居高不下，對舒普深仍保持較低耐藥率1. 肖永紅. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2008;18(9):1223-1227.2. 肖永紅. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2010;20(16):

5、2384-2388.3. 陳宏斌. 中國臨床藥理學(xué)雜志. 2011;27(7):483-489.4. 沈萍. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2012 ;22(3):481-485. 細菌耐藥狀況對碳青霉烯耐藥的腸桿菌屬已經(jīng)出現(xiàn)，且發(fā)生率略有增長1.27.1%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%大腸埃希菌肺炎克雷伯菌2009年2010年對亞胺培南的耐藥率腸桿菌屬對碳青霉烯類耐藥較既往增加，尤其在肺炎克雷伯菌中更為明顯1. 陳宏斌. 中國臨床藥理學(xué)雜志. 2011;27(7):483-489.2. 沈萍. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2012 ;22(3):481-485.- I

6、CU住院時間7天的患者感染率高達70% 。- 我國ICU病原菌的來源以非發(fā)酵菌為主，鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌是ICU非發(fā)酵菌感染的主要病原體。- 我國ICU細菌耐藥狀況逐漸惡化，耐碳青霉烯類非發(fā)酵菌比例上升迅速，鮑氏不動桿菌尤為嚴重。 2003-2008年美國底特律一項鮑曼不動桿菌表型和基因型分析研究結(jié)果顯示：鮑曼不動桿菌的檢出率從1.7/1000患者日上升至3.7/1000患者日，對亞胺培南的敏感率從90%多降到40%多。00.511.522.533.542003200420052006200720081000住院日亞胺培南敏感率Reddy T. Antimicrob Agents Che

7、mother. 2010 May;54(5):2235-8. 相關(guān)性分析：我國一項研究證實，亞胺培南、美羅培南和總的碳青霉烯應(yīng)用于鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥正相關(guān)(r = 0.818, P =0.007;r = 0.817, P =0.007; r = 0.827, P =0.006)。Cao J. Clin Pharmacol. 2012 Feb 2. Epub ahead of printDDDs/1000 患者天耐藥率（%）圖中線條表明耐藥率，柱狀表示碳青霉烯類用藥量。 風險比分析：既往應(yīng)用碳青霉烯類抗生素顯著增加耐碳青霉烯類不動桿菌（CRAB）發(fā)生風險（OR=14.8，95% CI 2

8、.76-79.5，P=0.002)，而既往使用頭孢菌素類與CRAB發(fā)生沒有顯著相關(guān)性（p=0.27）Kim YJ. J Korean Med Sci. 2012 May;27(5):471-5. 1.8514.802468101214161820頭孢菌素類碳青霉烯類OR既往應(yīng)用抗生素發(fā)生CRAB的風險比（OR）P=0.27P=0.002 國外一項209例樣本量的研究，多因素分析顯示：亞胺培南或美羅培南的使用是耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌出現(xiàn)的唯一獨立高危因子（OR:1.48,95%CI: 1.14-1.92）。因此策略性使用碳青霉烯是減少耐藥鮑曼及由此所致不良臨床預(yù)后的關(guān)鍵。Ye JJ, et al

9、. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947 細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的機制包括外膜孔蛋白的丟失，外排泵的激活、青霉素結(jié)合蛋白的改變，而最重要的是碳青霉烯酶的產(chǎn)生 D類-內(nèi)酰胺酶是鮑曼不動桿菌最重要的碳青霉烯酶，在鮑曼不動桿菌中報道的主要是OXA-23、OXA-24、 OXA-51、 OXA-58等 OXA-23組D類-內(nèi)酰胺酶基因是最主要的碳青霉烯酶基因型鮑曼不動桿菌菌株亞胺培南耐藥菌株（37.7%）OXA-23基因（87.5%）周華.中華流行病學(xué)雜志.2009,30(3):269-272.- 碳青霉烯的使用與鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的耐藥率增加相關(guān)。- 碳青霉烯暴露

10、顯著增加鮑曼不動桿菌耐藥的風險。- 亞胺培南或美羅培南的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一的獨立危險因素。 EPCI II研究結(jié)果顯示，ICU感染最常發(fā)生于呼吸道、腹腔和血液1在ICU領(lǐng)域中，常見三大嚴重感染性疾病為：醫(yī)院獲得性肺炎、重癥腹腔感染、膿毒癥2呼吸道感染, 63.5%腹腔感染, 19.6%血流感染, 15.1%泌尿道感染, 14.3%皮膚感染, 6.6%1.Vincent Jl. JAMA. 2009;302(21):2323-2329.2.任新生. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志. 2011;20(3):235-236.膿毒癥和膿毒性休克35重癥腹腔感染12 中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查

11、結(jié)果顯示：VAP以細菌性肺炎占明顯優(yōu)勢，鮑曼不動桿菌為最常見的致病菌。鮑曼不動桿菌, 43.2銅綠假單胞菌, 23.7金黃色葡萄球菌, 17.5肺炎克雷伯菌, 9.7嗜麥芽寡養(yǎng)單胞, 4.3大腸埃希菌, 3.5VAP病原菌分布情況（%）中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查. DR Park. Respir Care. 2005;50:742763. 肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA腸道革蘭陰性菌共生菌MDR病原菌(如耐藥革蘭陰性菌和MRSA)少見致病菌條件致病菌早發(fā)性VAP晚發(fā)性VAP圖中線條粗細的變化表明該線條所代表病原菌在VAP不同分期檢出多少的變化。 據(jù)2010年中國CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)

12、果，VAP常見G-菌對醫(yī)院感染常用抗菌藥物耐藥率比較如下：舒普深亞胺培南頭孢吡肟頭孢他啶鮑曼不動桿菌30.757.164.164.2銅綠假單胞菌17.930.819.321.6肺炎克雷伯菌14.88.823.835.4大腸埃希菌6.51.625.730.7VAP常見G-菌對抗菌藥物耐藥率（%）- 非發(fā)酵菌對碳青霉烯類耐藥嚴重，尤其鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥率已50%- 舒普深是監(jiān)測報告中唯一對所有常見菌對其耐藥率均35%的抗菌藥物朱德妹. 中國感染與化療雜志 2011 ;11(5):321-329. 頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用，對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出相加

13、作用。Jones RN. J Clin Microbiol. 1987;25(9):1725-1729.協(xié)同作用, 61%相加作用, 39% 對于IMR-AB，頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率僅為10%-16.6% 即使亞胺培南與舒巴坦聯(lián)用，其耐藥率也高達23.3%-26.7%，高于頭孢哌酮與舒巴坦聯(lián)合1016.623.326.7051015202530CFP/sul(1:1)CFP/sul(2:1)IPM/sul(1:1)IPM/sul(2:1)IMRAB對頭孢哌酮/舒巴坦和亞胺培南/舒巴坦的耐藥率比較耐藥率（%）Wang FD, et al. Int J Antimicrob Agents. 200

14、4 Jun; 23(6):590-5.CFP：頭孢哌酮IPM：亞胺培南sul：舒巴坦舒普深在靜注2g后在肺組織內(nèi)的平均濃度與對常見致病菌的MIC90值比較*0.10.5致病菌MIC90(mg/ml)凝固酶陰性葡萄球菌16(產(chǎn)b-內(nèi)酰胺酶)綠膿桿菌8金黃色葡萄球菌2肺炎克雷伯桿菌2陰溝腸桿菌1大腸桿菌0.5不動桿菌0.120121020舒巴坦頭孢哌酮7.84mg/ml肺組織內(nèi)平均藥物濃度(mg/ml)Deguchi K. Jpn J Antibiot. 1994 Feb;47(2):161-9. 國內(nèi)一項舒普深與亞胺培南治療下呼吸道感染臨床有效性及安全性對照研究，結(jié)果顯示：兩藥具有同樣的有效率和

15、細菌清除率，但舒普深耐受性更好，無明顯不良反應(yīng)。93.59293.391.7020406080100臨床與效率細菌清除率舒普深亞胺培南/西司他丁李家泰.中華內(nèi)科雜志. 1996;35(12):819-823. 國內(nèi)VAP患者鮑曼不動桿菌檢出率較高，2012年發(fā)表的中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識推薦頭孢哌酮/舒巴坦作為鮑曼不動桿菌感染治療的首選抗菌藥物。鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇非多MDR鮑曼不動桿菌感染可根據(jù)藥敏結(jié)果選用-內(nèi)酰胺類抗生素等抗菌藥物MDRAB感染根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類抗生素，可聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等XDRAB

16、感染國內(nèi)目前較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案如頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素（靜滴）/米諾環(huán)素（口服）陳佰義. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2012;92(2):76-85.抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療原則抗菌藥物的選擇p 進行初始經(jīng)驗性治療時，選擇抗菌藥物應(yīng)重點考慮以下三個因素VAP發(fā)生的時間（早發(fā)/晚發(fā)）本地區(qū)（甚至本病區(qū)）細菌流行病學(xué)監(jiān)測資料（如病原菌譜及耐藥譜等）以及患者是否存在MDR菌感染高危因素可能的病原菌可選擇藥物早發(fā)VAP（4天）、不存在或低多藥耐藥菌感染高危因素 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 抗菌藥物敏感的G-腸桿菌大腸埃希氏菌肺炎克雷伯菌變形桿菌沙雷氏菌 MSSA廣譜青霉素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑

17、（如阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦）或2代/3代頭孢菌素（如頭孢呋辛、頭孢噻肟）或喹諾酮類（如左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星）或窄譜碳青霉烯類（如厄他培南）晚發(fā)VAP（5天）、存在高多藥耐藥菌感染高危因素：90天內(nèi)曾使用抗菌藥物；入院超過5天；居住在耐藥菌高發(fā)的社區(qū)或特殊醫(yī)療機構(gòu)；正在接受免疫抑制治療或存在免疫功能障礙 上述病原菌 銅綠假單胞菌 產(chǎn)ESBL腸桿菌科菌（如肺炎克雷伯菌） 不動桿菌屬 MRSA頭孢菌素類藥物（如頭孢哌酮、頭孢他啶頭孢吡肟）或碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南）或-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）考慮G-耐藥菌感染可聯(lián)用：喹諾

18、酮類（如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）氨基糖苷類（如阿米卡星、慶大霉素）考慮G+耐藥菌感染可聯(lián)用：利奈唑胺糖肽類（如萬古霉素，替考拉寧）呼吸機相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南（2013）醫(yī)學(xué)-icu重癥患者抗感染的理想選擇p單藥治療30-50%可產(chǎn)生耐藥菌，聯(lián)合用藥可降低不充分治療和無效治療的發(fā)生率抗菌藥物的目標性治療p目前不動桿菌對碳青霉烯類、含舒巴坦的b-類酰胺酶復(fù)方制劑、氨基糖苷類、四環(huán)素類及多粘菌素等仍有較高敏感性，在治療泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌感染引起的VAP時，主張選擇兩類或三類抗菌藥聯(lián)合治療p單獨使用三代頭孢增加ESBL耐藥的機會，四代頭孢仍存在爭議，可選擇碳青霉烯類藥物或替加環(huán)素抗感染

19、p幾種藥物總體在臨床治愈率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，但利奈唑胺微生物學(xué)治愈率高于萬古p此外，還需考慮藥物在危重患者體內(nèi)的PK/PD，影響因素有： 藥物的作用方式(時間/濃度依賴) 藥物的表觀分布容積與蛋白結(jié)合率 患者的病理生理狀態(tài)(是否存在嚴重的毛細血管漏) 血漿蛋白水平及循環(huán)、肝、腎功能情況 患者接受治療的手段(CRRT/ECMO等) 病原菌的MICp有條件需行藥物濃度監(jiān)測呼吸機相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南（2013）醫(yī)學(xué)-icu重癥患者抗感染的理想選擇抗菌藥物目標性治療p 對VAP患者進行經(jīng)驗性抗感染治療基礎(chǔ)上，一旦獲得病原學(xué)證據(jù)應(yīng)及時轉(zhuǎn)為目標性治療抗菌藥物的目標性治療是在對患

20、者臨床特征充分評估并獲取病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果的前提下，按照致病菌藥敏結(jié)果給予抗菌藥物針對性治療的一種策略病原菌可選擇的藥物銅綠假單胞菌頭孢菌素類藥物（如頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢吡肟），或碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南），或-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）可聯(lián)合使用抗假單胞菌的喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星），或氨基糖苷類（如阿米卡星、慶大霉素）鮑曼不動桿菌含舒巴坦的-內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦，氨芐西林/舒巴坦），或碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南）可聯(lián)合使用氨基糖苷類（如阿米卡星），或四環(huán)素類（如米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替加環(huán)素），或喹諾酮類（如

21、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星），或多粘菌素E產(chǎn)ESBL腸桿菌-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦），或碳青霉烯類 （如亞胺培南、美羅培南），或四環(huán)素類（如替加環(huán)素）MRSA利奈唑胺，或糖肽類（如萬古霉素，替考拉寧），或四環(huán)素類（如替加環(huán)素）呼吸機相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南（2013）醫(yī)學(xué)-icu重癥患者抗感染的理想選擇VAP膿毒癥和膿毒性休克3521管向東. 中國實用內(nèi)科雜志. 2008;28(7):609-611. 國外，外科ICU中IAIs的發(fā)生率為5.75，其中73.7的IAIs患者發(fā)生器官功能衰竭，22.6的IAIs患者死亡國內(nèi)，外科ICU院內(nèi)感染雖然仍以下

22、呼吸道感染最常見，但是IAls已經(jīng)占居第2位，其感染構(gòu)成比占11.4器官功能衰竭和死亡的發(fā)生率較高。 根據(jù)亞太地區(qū)腹腔感染的SMART研究結(jié)果顯示：在ICU內(nèi)，引起腹腔感染的病原菌以G-菌為主，分離率最高的前5位病原菌見下圖Hsueh PR. Int J Antimicrob Agents. 2010 Nov;36(5):408-14.大腸埃希菌, 41.40%肺炎克雷伯菌, 20.10%銅綠假單胞菌, 10.80%鮑曼不動桿菌, 8.60%陰溝腸桿菌, 6.10% 2003-2010年一項SMART結(jié)果顯示，中國腹腔感染標本分離的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對亞胺培南的敏感率降低。73.3%6

23、0.70%69.6%30.8%0%20%40%60%80%銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌2003-20062007-2010敏感菌檢出率Liu YM, Int J Antimicrob Agents. 2012 Jun;40 Suppl:S11-7. 腹腔感染常見G-菌對常用抗菌藥物的耐藥率檢測結(jié)果顯示：舒普深是唯一對所有常見G-耐藥率20%的抗菌藥物。抗菌藥物銅綠假單胞菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌屎腸球菌R/%R/%R/%R/%舒普深17.96.514.812.3頭孢他啶21.630.735.438.6頭孢吡肟19.325.723.815.7亞胺培南30.81.68.85.2環(huán)丙沙星22.459.53

24、0.118.2朱德妹. 中國感染與化療雜志 2011 ;11(5):321-329.菌屬菌種舒普深G+需氧菌葡萄球菌屬敏感株鏈球菌屬G-需氧菌腸桿菌科（ESBL-）腸桿菌科（ESBL+）克雷伯菌屬大腸埃希菌非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌厭氧菌擬桿菌屬舒普深1.5g說明書. Mascot研究中，舒普深單藥療效和安全性均優(yōu)于研究采用的聯(lián)合用藥方案Chandra A. Surg Infect (Larchmt). 2008 Jun;9(3):367-76.91.98.181.818.2020406080100成功/改善失敗/不明舒普深頭孢他啶/丁胺卡那霉素/甲硝唑P=0.017舒普

25、深具有更出色的臨床療效患者百分比（%）92.97.180200102030405060708090100成功/改善失敗/不明舒普深頭孢他啶/丁胺卡那霉素/甲硝唑舒普深具有更優(yōu)異的殺菌活性P=0.029患者百分比（%） Mascot研究中，舒普深單藥療效和安全性均優(yōu)于研究采用的聯(lián)合用藥方案6.503.23.216.40.710.59.9024681012141618不良反應(yīng)嚴重不良反應(yīng)由不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥因無效而停藥舒普深頭孢他啶/丁胺卡那霉素/甲硝唑患者百分比（%）Chandra A. Surg Infect (Larchmt). 2008 Jun;9(3):367-76.VAP25重癥腹腔感染

26、31 美國一項大樣本研究統(tǒng)計結(jié)果顯示：住院患者膿毒癥發(fā)生率較高，ICU高達51.1%，病死率可達34.1%1 國內(nèi)一項對ICU膿毒癥發(fā)病情況的回顧性研究結(jié)果，見下圖21.Angus DC. Crit Care Med. 2001 Jul;29(7):1303-10.2.張振輝. 中國急救醫(yī)學(xué). 2008;28(3):212-214.30.20 15.90 11.50 0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 膿毒癥重癥膿毒癥膿毒性休克發(fā)生率患者比例(%)43.643.454.30102030405060膿毒癥重癥膿毒癥膿毒性休克病死率 我國一項

27、對750例膿毒癥患者血培養(yǎng)結(jié)果的回顧性研究分析結(jié)果顯示，G-菌是主要致病菌1。舒普深抗菌譜覆蓋膿毒癥主要致病菌2。細菌類型主要細菌舒普深革蘭陰性菌57.5%大腸埃希菌肺炎克雷伯菌沙門菌假單胞菌不動桿菌62.3%21.7%11.6%2.9%1.4%革蘭陽性菌39.2%凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌89.5%10.5%1.戴國興. 同濟大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2009;30(4):120-123.2.舒普深1.5g說明書.2008年嚴重膿毒癥和膿毒性休克國際治療指南中抗生素應(yīng)用原則 在診斷嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的1h以內(nèi)，盡早開始靜脈應(yīng)用抗生素。 抗菌譜廣：選擇一種或多種對可能的細菌真菌有效且能夠滲透到感染部位的抗生素。 每天再次評估抗生素治療效果，以達到理想的抗菌效果，防止耐藥，減少毒性反應(yīng)和降低費用。- 對假單胞菌屬的感染考慮聯(lián)合用藥。- 中性粒細胞減少的患者經(jīng)驗性選擇聯(lián)合用藥。- 聯(lián)合治療不超過35 d，然后根據(jù)細菌敏感情況降階梯使用抗生素。 抗生素使用時間一般為710 d，如