糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松課件

1、高冠民高冠民鄭州大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科鄭州大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科糖皮質(zhì)激素和骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松風濕性疾病治療藥物風濕性疾病治療藥物糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松一個醫(yī)生感覺他用激素還可以的時候，他就成了真正的風濕科醫(yī)生或腎科醫(yī)生或*?？漆t(yī)生糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松當同行也認為他用糖皮質(zhì)激素當同行也認為他用糖皮質(zhì)激素還可以的時候，他就成了專家還可以的時候，他就成了專家好醫(yī)生不會輕易更改別人的方案好醫(yī)生不會輕易更改別人的方案好醫(yī)生的方案不會輕易被人更改好醫(yī)生的方案不會輕易被人更改當你覺得你很會用激素的時候，當你覺得你很會用激素的時候，你已傷人無數(shù)，用過的病人總是你已傷人無數(shù)，用過的病人總是多于

2、不足的病人，避免過猶不及多于不足的病人，避免過猶不及糖皮質(zhì)激素導致骨質(zhì)疏松分類糖皮質(zhì)激素導致骨質(zhì)疏松分類內(nèi)源性：內(nèi)源性： 庫欣綜合征庫欣綜合征Cushing Cushing 綜合征，綜合征，19321932年年Cushing Cushing 確認過量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素確認過量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松的關(guān)系與骨質(zhì)疏松的關(guān)系 外源性：外源性： 長期應用糖皮質(zhì)激素長期應用糖皮質(zhì)激素 Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.寂靜的殺手松質(zhì)大于皮質(zhì)，腰更多見椎骨骨折中僅有30有癥狀X線報告的椎骨骨質(zhì)只有1/3,2/3病人沒有被放射科醫(yī)生報告無論臨床還是放射學椎骨骨

3、折，其相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個月，累積劑量1350mg，無后背痛癥狀的絕經(jīng)后婦女37.0214.5205101520253035401處2處無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%)糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Os

4、teoporos Int 1998;8:261-7.骨質(zhì)疏松的影響 活動能力下降活動能力下降 活動減少引起更多的骨量丟失活動減少引起更多的骨量丟失 腹部壓迫、食欲減退腹部壓迫、食欲減退 肺功能減退肺功能減退 睡眠失調(diào)睡眠失調(diào) 自尊受損自尊受損 壽命縮短壽命縮短Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation口服糖皮質(zhì)激素劑量低于5mg/d時，骨折相對發(fā)生率高20左右；當劑量達20mg/d時，則比對照組高出約60應用7.5mg/d6個月升高達6倍以上，2.5-7.5mg/d組也明顯升高骨折危險與糖皮質(zhì)激素日劑量有關(guān)骨折危險與糖皮質(zhì)激素日

5、劑量有關(guān) 生理劑量生理劑量GCGC也增加骨折危險也增加骨折危險糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.更與使用時間和累積量相關(guān)更與使用時間和累積量相關(guān)前3個月快速下降 6個月達高峰，以后緩慢、平穩(wěn)下降1年后流失率達到5-15%，1年以上骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30-50%糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.英國全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫（GPRD）選取244235名口服糖皮質(zhì)激素人群和244235名對

6、照組人群非椎體骨折校正相對發(fā)生率日平均使用劑量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨量的流失成骨細胞：分化 、增殖 、凋亡內(nèi)環(huán)境，骨骼局部因子合成腸鈣吸收 尿鈣排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨細胞：聚集 、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨骨內(nèi)內(nèi)主主要要途途徑徑外外環(huán)環(huán)境境骨量骨量丟失丟失非靶向藥非靶向藥 糖皮質(zhì)激素是生命不可或缺的重要物質(zhì)，其最大問題就是它的作用太多、太廣泛

7、，而我們往往只需要其中1-2個作用，其他作用則成了副作用皮質(zhì)激素受體皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白熱休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反應靶基因激素反應靶基因X細胞因子細胞因子誘導型一氧化氮誘導型一氧化氮合成酶合成酶環(huán)氧酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2NK2-受體受體內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1脂皮素脂皮素 -1IL1受體拮抗劑受體拮抗劑IL-10、12b b受體受體內(nèi)核酶內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素反應分子反應分子用藥前評價l計劃長期使用糖皮質(zhì)激素前必須對病人骨計劃長期使用糖皮質(zhì)激素前必須對病人骨質(zhì)情況進行評價質(zhì)情況進行評價 骨密度測定骨密度測定

8、骨折風險評價骨折風險評價l 骨質(zhì)疏松防治標準骨質(zhì)疏松防治標準測量骨密度正常是不是就沒有骨質(zhì)疏松測量骨密度正常是不是就沒有骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.GIOP導致的骨折相對危險性與骨密度差異無明顯相關(guān)GIOPGIOP導致骨折風險與導致骨折風險與BMDBMD的薈萃分析的薈萃分析糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松FRAXFRAX：WHOWHO推薦的危險度評估工具推薦的危險度評估工具糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松膚

9、色，室內(nèi)工作，合用抗凝藥、化療藥、抗癲癇藥、甲狀腺素、抗甲狀腺藥、含鋁抗酸藥、利尿藥、抗結(jié)核藥等等GIOPGIOP如何預防 改善生活方式（禁煙、減少飲酒量） 合理的營養(yǎng)和足夠的鈣攝入 盡可能減少糖皮質(zhì)激素用量 隔日療法？ 局部或吸入使用 適當進行負重和增加肌力的功能鍛煉 當準備服下第一片糖皮質(zhì)激素時即需開始 3 3個個WW，Why what whenWhy what when，如，如果不明白，只有一個選擇果不明白，只有一個選擇“不用不用”用藥如用刑用藥如用刑沒有明確指證，不盲目應用糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生開藥之前應明白為什么要用，用后如何觀察療效，何時減藥和停藥，2001年美國（風濕病學會） 2001

10、年澳大利亞（骨質(zhì)疏松協(xié)會）2002年英國（皇家內(nèi)科醫(yī)師學會）2004年美國（美國醫(yī)學會）2006年比利時（骨科學會）2006年中國（中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會）2007年歐洲風濕病學會2010年美國風濕病學會2012年國際骨質(zhì)疏松基金會糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松 高危險度 激素5mg/d小于1個月 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 激素 5mg/d小于1個月或任意劑量使用大于1個月阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來膦酸或特立帕肽 商議評估那些開始或正在 接受激素治療的危險因素 確定患者危險種類 低危險度 激素7.5mg/d 無藥物治療推薦 激素 7.5mg/d 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸

11、 中等危險度 激素7.5mg/d 阿侖膦酸鹽或利塞膦 酸鹽 激素 7.5mg/d阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 監(jiān)護接受普遍激素治療的患者糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松對開始或正在使用激素的患者的危險度評價及建議有脆性骨折 無支持 推薦的數(shù)據(jù)無脆性骨折無懷孕可能的女性及小于50歲的男性有懷孕可能的 女性 激素使用3月如果潑尼松7.5mg/日阿侖膦酸鈉利塞磷酸鈉唑來膦酸潑尼松3月 阿侖膦酸鈉或利塞磷酸鈉；唑來膦酸或特立帕肽在患者使用激素期間進行監(jiān)測糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松20132013年最新中國年最新中國GIOPGIOP治療指南治療指南CRA指南第二階段南京會議參加人員(20人)22徐苓徐苓北京協(xié)和醫(yī)院

12、北京協(xié)和醫(yī)院婦婦 科科夏維波夏維波北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科內(nèi)分泌科翟所迪翟所迪北京大學第三醫(yī)院臨床藥物研究中心北京大學第三醫(yī)院臨床藥物研究中心藥劑科藥劑科邢昌贏邢昌贏江蘇省人民醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科腎內(nèi)科袁偉杰袁偉杰上海市第一人民醫(yī)院上海市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科腎內(nèi)科栗占國栗占國北大人民醫(yī)院北大人民醫(yī)院風濕科風濕科張奉春張奉春北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院風濕科風濕科孫凌云孫凌云南京鼓樓醫(yī)院南京鼓樓醫(yī)院風濕科風濕科鄒和建鄒和建上海華山醫(yī)院上海華山醫(yī)院風濕科風濕科王國春王國春中日友好醫(yī)院中日友好醫(yī)院風濕科風濕科張學武張學武北大人民醫(yī)院北大人民醫(yī)院風濕科風濕科古潔若古潔若廣州中山大學附屬第三醫(yī)院廣

13、州中山大學附屬第三醫(yī)院風濕科風濕科朱朱 平平西安第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院西安第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院風濕科風濕科趙趙 巖巖北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院風濕科風濕科劉湘源劉湘源北京大學第三醫(yī)院北京大學第三醫(yī)院風濕科風濕科胡大偉胡大偉上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院風濕科風濕科趙東寶趙東寶第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院風濕科風濕科蔣蔣 穎穎北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院風濕科風濕科黃向陽黃向陽四川大學華西醫(yī)院四川大學華西醫(yī)院風濕科風濕科周惠瓊周惠瓊中日友好醫(yī)院中日友好醫(yī)院風濕科風濕科糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松專家們形成的8條共識對長期使用對長期使用GCGC治療的患者在使用治療的患者在使用

14、GCGC前及治療過程中，建議定期行骨密度檢測及骨質(zhì)疏松和骨前及治療過程中，建議定期行骨密度檢測及骨質(zhì)疏松和骨折的風險折的風險評估評估GCGC無安全劑量，任何劑量的無安全劑量，任何劑量的GCGC都可能誘導骨質(zhì)疏松。建議在盡量控制病情的前提下，盡可能都可能誘導骨質(zhì)疏松。建議在盡量控制病情的前提下，盡可能減少減少GCGC使用劑量和時間使用劑量和時間對于預期使用對于預期使用GCGC超過超過3 3個月的患者，無論使用個月的患者，無論使用GCGC量的多少，建議給予量的多少，建議給予生活方式生活方式的干預，包括的干預，包括戒煙、避免過量飲酒、適當接受陽光照射、適量運動和防止跌倒戒煙、避免過量飲酒、適當接受陽

15、光照射、適量運動和防止跌倒對于預期使用對于預期使用GCGC超過超過3 3個月的患者，無論使用個月的患者，無論使用GCGC量的多少，建議開始同時給予量的多少，建議開始同時給予補充補充鈣劑和普通鈣劑和普通或活性維生素或活性維生素D D對于服用對于服用GCGC前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在任前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在任一項一項骨折風險因素（見注釋）骨折風險因素（見注釋） 或用骨折風險預測簡或用骨折風險預測簡易工具易工具(FRAX)(FRAX)評估為低骨折風險評估為低骨折風險 ，使用，使用GCGC量量7.5mg/d7.5mg/d且超過且超過3 3個月個月，推薦給予調(diào)整生活方式、補，推薦給予調(diào)整生活方式、補

16、充鈣劑和普通或活性維生素充鈣劑和普通或活性維生素D D，并加，并加用雙膦酸鹽治療用雙膦酸鹽治療對于服用對于服用GCGC前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在兩項兩項或兩項以上骨折風險因素（如用或兩項以上骨折風險因素（如用FRAXFRAX評估為中評估為中或高骨折風險），無論或高骨折風險），無論GCGC使用任何劑量及時間，建議調(diào)整生活方式、補充鈣劑和普通或活性維生使用任何劑量及時間，建議調(diào)整生活方式、補充鈣劑和普通或活性維生素素D D，并加，并加用雙膦酸鹽用雙膦酸鹽治療治療對于使用對于使用GCGC前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松和前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松和/ /或脆性骨折的患者，在排除繼發(fā)因

17、素后，或脆性骨折的患者，在排除繼發(fā)因素后，建議按原建議按原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則進行規(guī)范治療發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則進行規(guī)范治療在在GIOPGIOP治療用藥過程中，除定期監(jiān)測骨密度外，推薦監(jiān)測藥物可能出現(xiàn)的治療用藥過程中，除定期監(jiān)測骨密度外，推薦監(jiān)測藥物可能出現(xiàn)的不良反應不良反應并作相應并作相應處理處理23糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松中國版中國版GIOPGIOP診療路線圖診療路線圖有1項以上風險因素或FRAX評估為低骨折風險GC7.5mg/d,使用3個月調(diào)整生活方式補鈣補維生素DGC7.5mg/d,使用3個月有2項以上風險因素或FRAX評估為中骨折風險骨密度檢查無骨量減少或骨質(zhì)疏松且無脆性骨折史了解骨質(zhì)

18、疏松骨折的風險因素調(diào)整生活方式 補鈣 補維生素D 雙膦酸鹽根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測骨密度(推薦612個月1次),調(diào)整方案有3項以上風險因素或FRAX評估為高骨折風險任何劑量GC,使用任何時間骨密度檢查有骨量減少或骨質(zhì)疏松或有脆性骨折史排除繼發(fā)因素按照原發(fā)骨質(zhì)疏松治療,盡量減少GC量和療程根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測骨密度(推薦612個月1次),調(diào)整方案欲給患者GC治療防治骨質(zhì)疏松藥物防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收抑制骨吸收 促進骨形成促進骨形成 其它藥物其它藥物 的藥物的藥物 的藥物的藥物 雙膦酸鹽雙膦酸鹽氟制劑氟制劑 鈣、維生素鈣、維生素D D 選擇性雌激素選擇性雌激素 受體調(diào)節(jié)劑受體調(diào)節(jié)劑 (S

19、ERMS) PTH 及其衍生物及其衍生物 降鈣素降鈣素 雌激素雌激素 鈣及維生素D D 預防骨質(zhì)疏松的主要藥物，治療骨質(zhì)疏松的基本藥物，必須同時開始使用 無證據(jù)表明單補充鈣劑可預防GIOP導致的快速骨丟失及骨折的風險 D補充：8001,000 IU/天或使血25（OH）D達治療水平（100-150nmol/L） 但糖皮質(zhì)激素可干擾維生素D吸收，可能必須加大劑量才能達治療水平單純補充鈣劑而不補充Vit DVit D無益于GIOPGIOP的防治Amin S. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松 糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松雙磷酸鹽(BP)的藥理作用方式 BP定

20、位于骨吸收陷窩，并被破骨細胞攝取 被攝取后，BP通過抑制褶皺邊緣形成和破骨細胞活性，來減少骨轉(zhuǎn)換和骨丟失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表層細胞表層細胞源于成骨細胞源于成骨細胞活性破骨細胞活性破骨細胞無活性破骨細胞無活性破骨細胞凋亡的破骨細胞凋亡的破骨細胞糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松10年研究證明：福善美能長期提高椎骨骨密度01234567891002468101214年數(shù)平均百分比改變平均百分比改變 (SE) ALN 5 mg (n=78)ALN 10 mg (n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰劑安慰劑 (n=83)(9.3%) p0.001(13.7%) p0.001(

21、9.3%) p0.001糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松31Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固達(唑來膦酸)獨特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松32Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力與羥基磷灰石的結(jié)合力 1 101243與羥基磷灰石的結(jié)合力與羥基磷灰石的結(jié)合力(L/mol x 106)