老年尿失禁治療藥物簡介

1、 老年尿失禁治療藥物簡介隨著社會的發(fā)展，人口老化速度正在加快。按2001年的數(shù)字統(tǒng)計，預計全世界60歲以上的人口有5.9億，到2020年可能會突破10億大關(guān)，并以年均3.2%的速度遞增，因此，近些年來開發(fā)老年人用藥已成為制藥工業(yè)的一項重要任務。目前老年人用藥開發(fā)較多的領(lǐng)域為抗老年癡呆類的神經(jīng)保護劑、心腦血管疾病用藥、抗骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎和前列腺增生等方面的藥物，有一個治療領(lǐng)域卻不太為人關(guān)注，這就是膀胱過度活動綜合癥（OAB，overactive bladder，即人們常說的尿頻、尿急、尿失禁等癥）。膀胱過度活動綜合癥是一個令人煩惱而病人又不愿啟齒的問題，男女均可發(fā)病。膀胱過度活動癥現(xiàn)已成為一個常

2、見病癥，主要是因為膀胱充注過程中膀胱逼尿肌的非自主性收縮而致，發(fā)病特征為排尿次數(shù)增加（尿頻）、強烈的突發(fā)性排尿沖動（尿急）以及當收縮無法控制時的不自主排尿（尿失禁）。由于這種收縮通常由膀胱上的毒蕈堿（M）受體介導，所以常使用M受體拮抗劑進行治療。據(jù)統(tǒng)計，全球僅發(fā)展中國家就有約5000多萬人患有不同程度的膀胱過度活動癥，其發(fā)病率甚至超過了阿爾茨海默氏癥和骨質(zhì)疏松癥。與其他老年用藥一樣，由于需要長期治療，藥物的耐受性和副作用尤顯重要，這也為開發(fā)適用的新藥（包括老藥新制劑和新的藥物實體）提供了更多的機遇。當人們把目光轉(zhuǎn)向這個領(lǐng)域時，發(fā)現(xiàn)這是一個很有潛力的市場。據(jù)報導，在2000年世界7個主要國家的尿

3、失禁治療市場規(guī)模估計為7.22億美元，2002年上升為10億美元；這是一個相對較小，但增長非常迅速的治療市場。有分析認為，從現(xiàn)在到2010年的平均增長率在22.5-30%之間，其市場規(guī)?？捎赡壳暗?7億美元增長到2010年的130億美元。目前世界各國應用和正在研究的藥物主要有三環(huán)類抗抑郁藥、莨菪堿、黃酮哌酯、奧昔布寧、托特羅定、達非那辛以及左旋奧昔布寧等，還有幾種處于臨床階段的新化合物以及老藥新用途開發(fā)的報導。在2003年4.26-5.1日于美國芝加哥召開的美國泌尿?qū)W協(xié)會第98屆年會上，對如何有效地治療膀胱過度活動綜合癥進行了專題討論，其中提到膀胱內(nèi)注射肉毒毒素及使用二種抗膽堿能藥物（Tros

4、pium chloride，曲司氯胺，原為解痙劑；Solifenacin，YM-905）。在國內(nèi)，盡管人們對這個市場的認知度還不高，但有不少企業(yè)已經(jīng)在關(guān)注和開發(fā)這類治療藥物，如奧昔布寧的各種新制劑以及托特羅定原料及制劑的申報等。估計隨著國際市場上對此類疾患的關(guān)注及治療新藥的不斷出現(xiàn)，國內(nèi)市場也將會發(fā)生很大的變化。現(xiàn)將收集到的幾個藥物做如下介紹：一、 目前國內(nèi)已有生產(chǎn)的藥物：1、 鹽酸黃酮哌酯（Flavoxate Hydrochloride；泌尿靈；津源靈）本品是第二代尿失禁治療藥物的代表，在國內(nèi)應用時間已經(jīng)很長。該藥具有松馳平滑肌的作用，可抑制腺苷酸環(huán)化酶、磷酸二酯酶的功能和鈣拮抗作用，對泌尿

5、生殖系統(tǒng)具有選擇性解痙止痛作用。可用于治療因膀胱炎、膀胱痛、前列腺炎、尿道炎等引起的各種排尿困難、尿急、夜尿、上恥骨弓痛，以及各種因腎結(jié)石和尿道結(jié)石引起的痙攣痛。該藥于1994年已經(jīng)由無錫市第七制藥廠等單位進行了注冊。2、 鹽酸奧昔布寧（Oxybuynin Hydrochloride；氯化羥丁寧；羥丁寧）本品為第三代治療尿失禁藥物，已在歐美29個國家中廣泛使用，我國也已于上世紀末90年代引入并開發(fā)。奧昔布寧具有較強的抗M膽堿能作用，可解除平滑肌痙攣，發(fā)揮局麻鎮(zhèn)壓痛作用；可直接作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱內(nèi)壓。在美國廣泛用于治療膀胱過度活動癥（OAB），并取得較好療效。由于該藥缺乏選擇性，能同時阻

6、斷膀胱和唾液腺上的M受體，因而口服后會導致嚴重的口干、嗜睡、便秘等副作用，給病人造成一定的痛苦。為此，近期開發(fā)研究的方向多為改變給藥方式（如膀胱灌注或使用貼劑局部用藥），或開發(fā)各種緩釋制劑，由Watson制藥公司開發(fā)的透皮貼劑Oxytrol 已經(jīng)FDA批準,在美國上市；由Alza公司開發(fā)的Ditropan XL緩釋制劑也已在美國、英國等地上市。這些產(chǎn)品的開發(fā)代表了20年中在尿失禁藥物治療方面的重要藥理突破。該藥的原料、普通片劑于95年批準，近幾年又有幾家申報了緩釋片、緩釋膠囊，于2003年又有左旋鹽酸奧昔布寧原料、片劑及口服液進行國產(chǎn)注冊。3、 酒石酸托特羅定（Tolterodine，Detr

7、ol）該化合物由法瑪西亞制藥公司開發(fā)，國內(nèi)于2000年由魯南制藥股份有限公司注冊。托特羅定是一種競爭性M膽堿能受體拮抗劑，療效與奧昔布寧相當。由于該藥對膀胱的選擇性明顯優(yōu)于對唾液腺的選擇性，對膀胱收縮的抑制能力約為對唾液分泌抑制能力的20倍，因此口服吸收耐受性較好，大大降低了口干的發(fā)生率。藥代動力學研究表明，托特羅定經(jīng)肝臟代謝后生成的代謝產(chǎn)物同樣對M受體有著高度選擇性，能有效地延續(xù)托特羅定在體內(nèi)的作用。由于其副作用的發(fā)生率和嚴重程度比奧昔布寧低的多，在治療膀胱過度活動癥方面比奧昔布寧具有更好的應用前景。二、 國外正在開發(fā)中的新藥1、 曲司氯胺（Trospium Chloride）該化合物最早由

8、德國Madaus制藥公司開發(fā)，原為解痙藥，1999年Indevus制藥公司獲準使用，開發(fā)成為膀胱過度活動癥治療藥物，已在歐洲上市，近期正申報FDA。2000年起國內(nèi)市場上已有進口產(chǎn)品。曲司氯胺是一種新的強效M受體阻斷劑，對M受體有高親和性及專一性，并且其脂溶性低，不易通過血腦屏障，故很少產(chǎn)生嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。在國內(nèi)的一項多中心臨床研究中顯示其療效與奧昔布寧相等，但其安全性和耐受性明顯優(yōu)于奧昔布寧；在美國進行的三期臨床結(jié)果認為：與現(xiàn)在美國市場上使用的同類藥物相比，該藥可改進副作用的發(fā)生情況，并可減少與其他藥物之間的交叉干擾，這對使用多種藥物的老年患者尤為適用。有人認為曲司氯胺有可能取代奧昔布

9、寧，成為理想的膀胱過度活動癥治療藥物。該藥的主要副作用仍為口干、便秘。2、 達非那辛（Darifenacin，Enabex）該化合物是由輝瑞（美國）制藥公司研制開發(fā)的，由于近期輝瑞公司要與法瑪西亞公司合并，依據(jù)相關(guān)政府部門的要求必須將該藥轉(zhuǎn)讓給其他公司。在經(jīng)過一段時間運作后，于2003年3月18日巴塞爾諾華公司宣布同意支付2.25億美元的費用購進此藥。該藥在美國的新藥申請已于2002年12月提交，如獲批準，有望于2004年在美國、歐洲上市。該藥是一種M3專屬性毒蕈堿拮抗劑，對膀胱的選擇性更高，這意味著抗膽堿能副作用會更少，其療效有待于進一步的市場觀察。3、 Solifenacin（YM-905

10、）該化合物是由日本山之內(nèi)美國分公司研究開發(fā)的，在美國泌尿?qū)W協(xié)會第98屆年會上做了介紹。Solifenacin也是一種新型的抗膽堿能藥，專門作用于M3毒蕈素受體，通過阻滯毒蕈素受體在膀胱上的作用位點來達到抑制膀胱收縮的目的。由于該藥有助于膀胱處于較輕松的狀態(tài)，相應地也可增加膀胱的儲尿量。美國FDA已于2002年12月接受了將該藥用于緩解與膀胱過度活動癥相關(guān)的尿頻、尿急、尿失禁等癥狀的新藥申請，目前正在進一步評價中；2003年該公司也向歐盟遞交了相關(guān)的上市申請；該藥在日本正處于期臨床階段。三、 老藥新用的開發(fā)動向1、 米多君（Midodrine Hydrochloride）1996年由美國FDA批

11、準將該藥用于臨床，治療直立性低血壓，取得了令人注目的療效。多年來，隨著對米多君研究的深入，發(fā)現(xiàn)其有多方面的臨床用途值得進一步開發(fā)。基于此，Shire公司以ProAmatine為商品名，對米多君在治療尿失禁方面的應用進行了開發(fā)，目前正處于臨床研究中。該藥的特點是刺激于括約肌和膀胱上的-1腎上腺素能受體，從而增加膀胱括約肌的張力和推遲膀胱排空，使其更能控制排尿；由于它不能從血流進入大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所以推測其副作用比其他尿失禁治療藥要少。目前主要用于治療女性壓迫性尿失禁。2、 長春西?。╒inpocetine Hydrochloride）對長春西汀的現(xiàn)有用途，我們已非常熟悉,故不再介紹。在由中國

12、醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科進行的“探討年令對人膀胱逼尿肌腎上腺素能受體反應性環(huán)腺甘酸（cAMP）水平影響及受體后信號傳遞途徑調(diào)節(jié)因素的作用”實驗中，選擇了長春西汀作為考查對象。發(fā)現(xiàn)型磷酸二酯酶抑制劑長春西?。╒PT）可以顯著抑制M受體激動劑引起的人膀胱逼尿肌收縮，逼尿肌的松馳與細胞內(nèi)的cAMP水平呈正相關(guān)；而其他亞型的磷酸二酯酶抑制劑對逼尿肌無明顯松馳作用。初步臨床結(jié)果表明VPT可顯著改善難治性、急迫性尿失禁和低順應性膀胱患者的排尿癥狀及尿動力學檢查結(jié)果；實驗結(jié)果表明VPT可以增強腎上腺素受體（-AR）水平，提示型磷酸二酯酶抑制劑VPT可用于治療老年人膀胱順應性減退，如聯(lián)合應用-AR激動劑可

13、能會提高療效。3、 肉毒毒素（Botutinum Toxin）在美國泌尿?qū)W協(xié)會第98屆年會上，有六個研究小組介紹了肉毒毒素的新適應癥-治療尿失禁。他們的辦法是將肉毒毒素注射到膀胱內(nèi)，使其發(fā)揮解痙作用，確實收到不錯的療效。對10名用標準治療法失效的自主性膀胱過度活動者和11名神經(jīng)源性膀胱過度活動患者，治療的成功率分別為80%和73%；但與會者指出這些方法有一定的可行性，如要成為“標準化”治療方案，還需對使用劑量、給藥部位、時間進行一系列的考證。 小結(jié):注意到這個領(lǐng)域，是由于在對國外近期研發(fā)、評價藥物的收集過程中有幾篇報導引發(fā)了我的興趣，使我聯(lián)想到一篇關(guān)于GABA衍生物可用于開發(fā)膀胱失常治療藥物的

14、報導，促使我下決心去熟悉一下這個領(lǐng)域。進入這個領(lǐng)域、了解這些治療藥物以及它們的市場情況，不是主要目的。從世界范圍看，目前研發(fā)此類功能藥物的公司日漸增多，所研發(fā)藥物的作用靶位也有所不同。相信隨著生理、病理及受體學說研究的不斷深入，可供人們選擇的范圍會更大。找一找有無適合我們的切入點，去研發(fā)自己的產(chǎn)品，才是我們的最終目標。參考資料：1、 山東醫(yī)藥工業(yè)，2002，20（5）：30；2、 藥學進展，2001，25（1）：52；3、 Scrip，NO 2846：25；4、 中國新藥與臨床雜志，2002，21（2）：108；5、 中華老年醫(yī)學雜志，21（5）：334；6、 中國醫(yī)藥網(wǎng)-醫(yī)藥資訊；7、 星晨

15、醫(yī)藥網(wǎng)上信息；8、 諾華公司中國總部網(wǎng)上新聞報導；9、 美國泌尿?qū)W協(xié)會第98屆年會報告（2003年4月26日5 月1日）；10、 中華臨床雜志，2002，2（5）：29；11、 天津藥學，2001，13（2）：57；12、 中國康復理論與實踐，2001，7（2）：58；13、 中國新藥雜志，2002，11（3）：227；14、 三九健康網(wǎng)信息；尿失禁治療藥物的結(jié)構(gòu)與化學名稱：1、 黃酮哌酯（Flavoxate）CA登記號：15301-69-6分子式：C24H25NO4=391.466化學名稱：2-Piperidinoethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-Chrome

16、ne-8-Carboxylate； 3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-氧萘-8-羧酸-哌啶乙酯；結(jié)構(gòu)式： 2、 奧昔布寧（Oxybuynin）CA登記號：5633-20-5分子式：C22H31NO3=357.492化學名稱：4-（Diethylamino）-2-butynyl-cyclohexyl-hydroxybenzene acetate； 4-（二乙基氨基）-2-丁炔基-環(huán)已基-羥基苯乙酸酯；結(jié)構(gòu)式： 3、 托特羅定（Tolterodine）CA登記號：124937-51-5分子式：C26H37NO7=475.6化學名稱：（R）-L，L-二異丙基-3-（2-羥基-5-甲基苯基）-3-苯

17、基丙胺；結(jié)構(gòu)式： 4、 曲司氯胺（Trospium Chloride）CA登記號：10405-02-4分子式：C25H32ClNO3=427.07化學名稱：（1、3、5）-3-（Hydroxydiphenylacetyl）oxyspiro8-azoniabicyclo3，2，1octane-8，1，-pyrrolidiniumchloride；結(jié)構(gòu)式： 5、 達非那辛（Darifenacin）CA登記號：133099-04-4分子式：C28H30N2O2=426.55化學名稱：（3S）-1-2-（2，3-Dihydro-6-bonzofurenyl）ethyl-，-diphenyl-3-pyrrolidineacetamide；結(jié)構(gòu)式： 6、 米多君（Midodrine）CA登記號：42784-76-3分子式：C12H18N2O4=254.28化學名稱：（±）-2-Amino-N-2-（2，5-dimethoxyphenyl）-2-hydroxyethylacetamide; (±)-2-氨基-N-2-(2,5-二甲氧基苯)-2-羥乙基乙酰胺；結(jié)構(gòu)式： 7、 肉毒毒素（Botulinum Toxin）CA登記號：93384-43-1分子式：略化學名稱：Botulin A;結(jié)構(gòu)式：