肥胖型高血壓

1、肥胖型高血壓發(fā)病機制及治療方法Nat Rev Endocrinol 綜述由于導(dǎo)致心血管和腎臟疾病，肥胖合并高血壓與發(fā)病率和死亡率升高有關(guān)。聯(lián)系肥胖與高血壓潛在的作用機制包括：飲食、代謝、內(nèi)皮和血管功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、鈉潴留、腎小球高濾過、蛋白尿、適應(yīng)不良免疫和炎癥反應(yīng)。內(nèi)臟脂肪組織也變得對胰島素和瘦素抵抗，它是信號分子和激素（如乙二腈、瘦素、抵抗素、TNF和IL-6）分泌改變的位點，從而加重肥胖相關(guān)的心血管疾病。越來越多的證據(jù)也表明，腸道微生物在調(diào)節(jié)這些機制的過程中也具有重要作用。尿酸和腸促胰島素或二肽基肽酶4活性改變進(jìn)一步促進(jìn)肥胖患者高血壓的發(fā)展。肥胖相關(guān)性高血壓的病理生理機制與絕經(jīng)前

2、肥胖和患有2型糖尿病的婦女尤為相關(guān)，這類患者處于高危動脈硬化和內(nèi)皮功能障礙中。這篇綜述主要討論肥胖與高血壓的關(guān)系，重點強調(diào)潛在的作用機制和可用于臨床的治療靶點。要點： 肥胖患者高血壓發(fā)病率極高，受累患者心血管（CVD）和慢性腎疾病患病率和死亡率升高 脂聯(lián)素改變、胰島素抵抗、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、阻塞性睡眠呼吸暫停、腎異常變化、適應(yīng)不良免疫反應(yīng)以及腸道微生物改變是聯(lián)系高血壓與肥胖的關(guān)鍵因素 高果糖飲食導(dǎo)致的高尿酸血癥是一個新出現(xiàn)的飲食誘導(dǎo)的肥胖相關(guān)高血壓發(fā)生的關(guān)鍵因素 二肽基肽酶4-腸促胰島素系統(tǒng)失調(diào)促進(jìn)適應(yīng)不良免疫反應(yīng)和相關(guān)的肥胖型高血壓的發(fā)生 雌激素介導(dǎo)的CVD保護(hù)

3、作用在肥胖患者中被抵消，因而強調(diào)絕經(jīng)前肥胖婦女的CVD風(fēng)險比年齡匹配的肥胖男性高 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和腎臟去神經(jīng)輔助療法是一種新興的肥胖型高血壓治療措施肥胖與高血壓 從正常血壓進(jìn)展為高血壓表型是基因、環(huán)境、行為和飲食因素共同作用的結(jié)果（圖1）。肥胖合并高血壓會產(chǎn)生兩個重要的后果。首先，這種并發(fā)癥在肥胖和高血壓人群中是隱匿性的，這類人群有較高的CVD患病率和死亡率，包括冠心病、充血性心力衰竭、心源性猝死、慢性腎疾?。–KD）、腎終末期疾病和中風(fēng)。其次，肥胖增加難治性動脈高壓風(fēng)險，因此需要多種藥物和治療設(shè)備，如腎交感神經(jīng)切除術(shù)。相反，在人體研究中，未來高血壓患者體重增加幅度比正常血壓人群高，表明

4、高血壓本身促進(jìn)肥胖風(fēng)險升高，暗示肥胖與高血壓有著更深的聯(lián)系。圖1. 通過飲食、遺傳、表觀遺傳和環(huán)境的相互作用，肥胖促進(jìn)高血壓的發(fā)生。由于雌激素的心血管保護(hù)作用，與年齡匹配的男性比較，婦女絕經(jīng)前能夠避免CVD的發(fā)生（包括高血壓）。但是，在肥胖或2型糖尿?。═2DM）存在的情況下，這種保護(hù)作用消失。人口研究顯示，絕經(jīng)前肥胖婦女發(fā)生高血壓的風(fēng)險（43-56%）比年齡匹配的肥胖男性大大升高（20-27%）。肥胖婦女體重減輕5-10kg，發(fā)生高血壓的風(fēng)險明顯降低25%。而且，母親和父親肥胖似乎也增加子女青年時期發(fā)生肥胖和高血壓的風(fēng)險?？紤]到不同性別間心血管生理上的差異，相對于男性，婦女可能需要性別特異性

5、及更為激進(jìn)的療法和生活方式干預(yù)治療肥胖及其心血管并發(fā)癥。飲食因素果糖、脂肪和鈉當(dāng)前，全球肥胖的流行主要歸因于過度食用高能量食物，如高糖、高脂和高鈉食物，以及日益增加的久坐生活方式。1967年美國引入高果糖玉米糖漿（HFCS），1970年到1990年，它的消耗量較其它碳水化合物顯著增加，與肥胖、CRS和糖尿病有關(guān)。HFCS比其它糖類更易轉(zhuǎn)化為脂肪，增加循環(huán)中甘油三酯、胰島素、血糖和LDL膽固醇，以及增加那些具有升高代謝綜合癥和CVD進(jìn)展風(fēng)險的因子。HFCS消耗量增加也與尿酸合成（糖類特有的一個物質(zhì)）升高有關(guān)，現(xiàn)有的證據(jù)支持尿酸在高血壓和CVD發(fā)生中的作用。但是，關(guān)于果糖和尿酸能夠誘發(fā)高血壓的假設(shè)

6、仍有爭議。例如，在嚙齒類動物研究中，出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果，有的研究表明攝入果糖對血壓沒有影響，而有的研究則表明能夠升高血壓。如果果糖能夠溶解于水中（像加糖飲料一樣）或添加到高脂或高鹽飲食中被完全吸收，這種差異可歸因于測量血壓的方法不同。由于研究設(shè)計、治療周期、營養(yǎng)成分不同或添加到飲食中的果糖形式（果糖、HFCS、蔗糖或天然水果）這些差異，臨床研究結(jié)果同樣也有爭議。而對于減少鈉鹽攝入能夠降低高血壓這一假設(shè)，研究人員呈現(xiàn)出了一致的證據(jù)。但是，給予含果糖的高脂飲食可導(dǎo)致高血壓，然而從飲食中撤出果糖后，血壓仍持續(xù)升高。同樣，連續(xù)給予小鼠高果糖和高脂飼養(yǎng)6個月也發(fā)生高血壓。這些結(jié)果表明，果糖與鹽或高脂有

7、協(xié)同作用。因此，要明確HFCS在肥胖型高血壓發(fā)病中的作用，仍需要設(shè)計良好的前瞻性研究。心臟保護(hù)營養(yǎng)素在過去50年間，美國不良的飲食改變進(jìn)一步被-6和-3脂肪酸攝入失衡加重。-3脂肪酸必須從飲食中獲得。人類飲食的變化含有等量-6和-3脂肪酸。但是，在過去50年，由于植物油（豆油和玉米油）和谷類飼養(yǎng)的動物肉類消耗量升高（這些食物富含-6而不含-3脂肪酸），美國人的飲食中缺乏-3脂肪酸。由于冷水性海洋魚類含有較高的-3脂肪酸和-6/-3脂肪酸比例平衡，引起了營養(yǎng)學(xué)家更多的關(guān)注。在meta分析中，魚油補充劑降低高血壓患者血壓。但是，關(guān)于魚油能夠預(yù)防CVD的報告沒有確定的結(jié)論。聯(lián)合飲食，特別是飲食療法阻

8、止高血壓（DASH）的飲食，富含來自水果、蔬菜的營養(yǎng)素，并且含有中等水平的鈉、-6和-3脂肪酸，它的出現(xiàn)作為平衡策略治療高血壓的一部分。諸如DASH飲食一樣的療法還包括綠葉蔬菜（如卷心菜、菠菜和 萵苣）和塊根類蔬菜（胡蘿卜和甜菜根），它們都富含無機硝酸鹽。甜菜根汁也含有較高的無機硝酸鹽，也能降低血壓。這些食物中的硝酸鹽可能能夠促進(jìn)升高的一氧化氮（NO）生物利用度，對血管如血管舒張有多方面的有益作用。腸道微生物、肥胖和高血壓新出現(xiàn)的證據(jù)表明，與遺傳和飲食因素有關(guān)的腸道微生物改變可引起代謝性疾病，導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、T2DM和高血壓。在ob/ob和db/db小鼠中，盲腸中擬桿菌門細(xì)菌（所謂的“好

9、細(xì)菌”）數(shù)量減少,同時伴有厚壁菌門細(xì)菌（所謂的“壞細(xì)菌”）數(shù)量相應(yīng)升高。細(xì)菌脂多糖具有調(diào)節(jié)脂肪組織中激素（apelin）的作用，改變血糖穩(wěn)態(tài)和炎癥。高脂喂養(yǎng)的小鼠厚壁菌門細(xì)菌數(shù)量逐漸升高表明，飲食質(zhì)量能夠調(diào)節(jié)腸道微生物。腸道微生物改變導(dǎo)致模式識別受體功能、免疫和炎癥反應(yīng)以及胰島素敏感性異常。這些研究表明，治療性處理腸道微生物（例如，糞便移植或口服益生元或益生菌）具有潛在的抑制免疫和炎癥反應(yīng)，改善胰島素敏感性的作用，這種方法可作為一種治療人類肥胖和高血壓的新型療法。肥胖型高血壓的發(fā)病機制肥胖患者高血壓的發(fā)生依賴于肥胖、遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素間的相互作用（圖1）。肥胖患者脂肪細(xì)胞功能異常促進(jìn)血管

10、和全身胰島素抵抗，自主神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）功能障礙。腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變（包括激活的腎血管緊張素，Ang ）也在肥胖型高血壓中起著重要作用。例如，一些研究者證明，較瘦的患者動脈高壓由外周血管抵抗升高介導(dǎo)產(chǎn)生，而肥胖患者的高血壓部分是由血管內(nèi)容量、心臟輸出量和腎近曲小管鈉吸收增加介導(dǎo)。但是，血管內(nèi)RAAS不同組分間的串話，尤其是Ang 和醛固酮，也能調(diào)節(jié)血管收縮，其作用獨立于腎控制。大量的證據(jù)也表明，尿酸可能也影響脂肪細(xì)胞功能，導(dǎo)致血管和腎損傷。而且，腸促胰島素信號也是重要的胰島素抵抗和免疫功能調(diào)節(jié)因子。遺傳和環(huán)境因素相互作用（即表觀遺傳機制）也是促進(jìn)肥胖型

11、高血壓的病理生理機制。表觀遺傳機制包括DNA甲基化，組蛋白修飾和micro RNA（mi RNA）調(diào)節(jié)。例如，病態(tài)肥胖癥患者miR142-3p和miR-140-5p表達(dá)升高，它們同樣也是該疾病的生物標(biāo)志物。表觀遺傳因素也與肥胖型高血壓發(fā)病相關(guān)，有助于子宮內(nèi)表觀遺傳程序形成，可用于解釋胎兒和新生兒疾病的起源。大量的證據(jù)也表明，早期生活環(huán)境因素也參與肥胖和高血壓發(fā)病的編碼過程。血管損傷內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化被認(rèn)為是肥胖患者血管異常的早期表現(xiàn)，發(fā)生在高血壓前期和高血壓之前（圖1）。動脈僵硬度增加可見于血壓正常但肥胖的患者和易于發(fā)生高血壓的患者。而且，動脈僵硬度最高四分位組患者高血壓發(fā)病率更高。細(xì)胞外

12、基質(zhì)改變和血管平滑肌功能異常促進(jìn)動脈硬化。但是，大量的研究證據(jù)表明內(nèi)皮功能障礙也促進(jìn)動脈硬化，與胰島素抵抗顯著相關(guān)。在自發(fā)性高血壓大鼠中可觀察到，在高血壓發(fā)生之前血管對胰島素的反應(yīng)性受損，表明胰島素抵抗是高血壓發(fā)生的早期事件。腎損傷腎功能異常也可導(dǎo)致肥胖患者以及肥胖動物模型高血壓的發(fā)生（圖1）。肥胖增加腎小管鈉吸收，在血漿鈉水平升高后，促進(jìn)壓力尿鈉排泄曲線代償性向高壓方向移動。而且，這些對鈉和壓力尿鈉排泄的影響也可由脂肪組織量和細(xì)胞外基質(zhì)蓄積增加引起，從而擠壓腎髓質(zhì)。胰島機能亢進(jìn)和不適當(dāng)?shù)腞AAS和SNS激活也能促進(jìn)鈉重吸收。以炎癥、內(nèi)皮功能異常和血管平滑肌增殖為特點的腎血管重構(gòu)，也在高血壓患

13、者和動物模型中觀察到。全身免疫和炎性反應(yīng)導(dǎo)致的小管間質(zhì)炎癥、尿酸水平升高、小管間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、前炎性免疫細(xì)胞和炎癥反應(yīng)增強、氧化應(yīng)激和纖維變性都能促進(jìn)腎損傷。SNS過度激活肥胖與不同組織（包括心臟、腎臟和骨骼肌）中SNS激活和壓力反射異常有關(guān)，導(dǎo)致血壓改變。不管血壓是多少，與健康個人比較，肥胖個體腎臟SNS活性升高（以腎去甲腎上腺素水平升高表示）。有趣的是，肥胖但血壓正常的個體心臟SNS活性降低，而肥胖和高血壓患者SNS活性升高。因此，腎臟和心臟SNS活性升高可能是引發(fā)肥胖型高血壓的其中一個機制。對高脂犬模型的研究表明，腎臟去神經(jīng)能降低血壓和升高鈉排泄，這強調(diào)了腎臟SNS激活在肥胖型高血壓中

14、的重要性。多個因素也可通過激活SNS促進(jìn)肥胖型高血壓的發(fā)生，這些因素包括高胰島素血癥、高瘦素血癥、RAAS激活、壓力發(fā)射異常和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）（圖1）。RAAS在肥胖患者中，不適當(dāng)激活RAAS調(diào)節(jié)胰島素抵抗、SNS激活、免疫功能失調(diào)和腎臟鈉處理異常，共同導(dǎo)致心血管和腎臟功能障礙（圖1）。除了傳統(tǒng)的內(nèi)分泌RAAS蛋白，心臟、腎臟、血管、脂肪組織、免疫細(xì)胞核大腦也表達(dá)RAAS蛋白，作為組織特異性局部作用的一部分。免疫和炎癥機制大量的證據(jù)表明，在肥胖患者中，先天和獲得性免疫功能失調(diào)以及炎癥反應(yīng)異常促進(jìn)血管功能異常，是高血壓發(fā)生的病理機制。但是，其作用機制和調(diào)節(jié)介質(zhì)仍不是很清楚。在肥胖和高

15、血壓中，免疫介導(dǎo)的損傷可見于血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和脂肪組織，包括血管周圍組織（圖1）。飲食中果糖和尿酸高果糖飲食降低腎清除率，通過脂肪組織和果糖激酶增加尿酸生成和肝臟產(chǎn)物，從而增加高尿酸血癥。有趣的是，血清尿酸與高血壓患者非杓形血壓晝夜變化模式獨立相關(guān)，采用別嘌醇降低血尿酸水平能夠降低24h動態(tài)舒張壓和白天收縮壓。但是，這些研究發(fā)現(xiàn)仍需要大型流行病學(xué)和干預(yù)研究證明。腸促胰島素和DPP-4胰升糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素釋放肽是腸道衍生的激素，能夠增加葡萄糖刺激的胰島素分泌和抑制糖原釋放，因而調(diào)節(jié)餐后和長期葡萄糖穩(wěn)態(tài)。這些腸促胰島素快速被肽鏈端解酶DPP-4降解，DPP-4在

16、血液中循環(huán)，限制其作用底物激素的半衰期為2min左右。DPP-4由脂肪組織分泌，抑制脂肪和肌肉細(xì)胞胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，表明肽鏈端解酶對胰島素抵抗有直接的作用（圖1）。雌激素在絕經(jīng)前婦女中，雌激素能夠降低CVD風(fēng)險。但是，在絕經(jīng)前的肥胖和糖尿病婦女中，這種心臟保護(hù)作用消失。男性和女性交感-腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)差異表明，絕經(jīng)前婦女可能能夠更好地控制刺激SNS激活的信號，因而避免動脈高壓的發(fā)生，這一結(jié)果與在較瘦的高血壓大鼠中所觀察到的相關(guān)。在這些女性患者中，其動脈硬化發(fā)生的概率比年齡匹配的男性高很多，這就能夠解釋為何肥胖限制絕經(jīng)前肥胖婦女的雌二醇心血管保護(hù)作用。治療改變生活方式（包括熱量限制和鍛煉

17、）可有效限制肥胖對高血壓的作用（圖2）。但是，很多患者發(fā)現(xiàn)難以堅持減重計劃，這樣的計劃施行的最初幾年退出率很高。因此，當(dāng)肥胖患者不能順從減重計劃或當(dāng)單獨的減重措施不能降低高血壓時，藥物干預(yù)是有效的（圖2）。靶向RAAS能潛在改善肥胖型高血壓的多種病理生理組成，包括升高GLP-1水平和調(diào)節(jié)SGLT2或SNS過度激活。血管緊張素受體抑制劑氯沙坦能夠減少血尿酸水平，但是其它阻斷劑卻沒有這種作用。DPP-4抑制劑和GLP-1類似物也可用于輔助治療T2DM患者高血壓。由于難治性高血壓復(fù)雜的病理生理機制，正確的治療肥胖型高血壓患者是臨床醫(yī)生最為關(guān)心的問題。醛固酮拮抗劑和通過腎臟去神經(jīng)控制SNS的不當(dāng)激活正成為一種新的難治性高血壓的治療方法（圖2）。圖2. 肥胖型高血壓可能的作用機制和治療策略結(jié)論肥胖型高血壓有多種發(fā)病機制，包括：胰島素抵抗、脂聯(lián)素改變、SNS和RAAS不適當(dāng)?shù)募せ?、腎臟、心臟和血管結(jié)構(gòu)和功能異常、適應(yīng)不良免疫反應(yīng)。高果糖飲食引起的高尿酸血癥也能促進(jìn)血管功能障礙、腎損傷和免疫激活。DPP-4介導(dǎo)的腸促胰島素信號能夠影響肥胖狀