藥學(xué)畢業(yè)論文

1、畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）題 目： 提高中間體收率 教學(xué)單位： 青島現(xiàn)代管理 年級(jí)專(zhuān)業(yè)： 2014級(jí)藥學(xué) 學(xué)生姓名： 徐欣 學(xué) 號(hào)： 142060020 指導(dǎo)教師： 職 稱： 講師 泰山醫(yī)學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院論文完成時(shí)間： 2016 年 8 月 30 日目錄 摘要. 實(shí)驗(yàn)部分.1.1 實(shí)驗(yàn)原料與儀器 .1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程.1.3 產(chǎn)品表征. 結(jié)果與討論.2.1 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響.2.2 乙醇用量對(duì)收率的影響.2.3 濾液在提取. 結(jié)論. 參考文獻(xiàn). 致謝.摘要方法：通過(guò)改變催化劑三甲基乙酸的用量、溶劑（重結(jié)晶過(guò)程中）的用量和濾液提取中無(wú)水乙醇與水的比例，來(lái)提高中間體的收率！結(jié)目的：提高中間體(4R-順)-1

2、,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的收率。果：（1）催化劑用量為0.5N(以胺脂為標(biāo)準(zhǔn))（2）粗品與無(wú)水乙醇的M/V為1：1的比例重結(jié)晶，1：3.5的比例精制，（3）濾液用混合溶劑（水與無(wú)水乙醇體積比為1:4）提取，其收率為61.18%，HPLC含量為98.31%結(jié)論：實(shí)驗(yàn)表明三甲基乙酸用量為0.5N（以氨酯為標(biāo)準(zhǔn)）時(shí)，粗品與無(wú)水乙醇的M/V為1:1，水與無(wú)水乙醇體積比為1：4時(shí)，收率最高！關(guān)鍵詞：阿托伐他汀鈣中間體，催化劑，重結(jié)晶！阿托伐他汀鈣(Atorvas

3、tatin calcium)，化學(xué)名為(3R，5R)-7-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基-3，5-二羥基庚酸鈣鹽，商品名為L(zhǎng)ipitor(Pfizer,鈣鹽)。分子量為1155.36，分子式為(C33H34FN2O5)2.Ca，其分子結(jié)構(gòu)如下圖1所示： 圖 1有關(guān)阿伐它汀鈣的合成經(jīng)典的PaalKnorr反應(yīng)手性邊鏈中間體24，與M4發(fā)生經(jīng)典的PaalKnorr反應(yīng)得到了全取代的吡咯環(huán)25，水解，脫保護(hù)，成鹽制得1。圖2另外Parke-Davis小組還利用手性中間體 (47)在LDA的作用下發(fā)生鏈增長(zhǎng)反應(yīng)，經(jīng)還原，羥基保護(hù)，催化氫化得51，與M4發(fā)生縮

4、合反應(yīng)，再經(jīng)脫保護(hù)，水解成鹽制得1(圖11)。圖 11相關(guān)文獻(xiàn)：US 5273995報(bào)道：將77ml的二異丙基，250ml的四氫呋喃加入到2000ml三口瓶中（配有溫度計(jì)、滴液漏斗），在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度降至-42，加入200ml的正丁基鋰（2.2mol），20分鐘滴完，攪拌20分鐘，加入混合溶劑（62ml的四氫呋喃，200ml的乙酸丁酯），攪拌幾分鐘后，在滴加140ml2.2mol的正丁基鋰，20-30分鐘內(nèi)滴完，滴加完畢后，加入500ml四氫呋喃（進(jìn)可能快，溫度在-40以下），在降至-70以下，持續(xù)攪拌4小時(shí)，加入69ml的冰醋酸，升至室溫，加入乙酸乙酯，反別用水、飽和碳酸氫鈉、食鹽

5、水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥2小時(shí)，過(guò)濾，在真空條件下濃縮，真空干燥，得固體73g，起始原料、中間產(chǎn)物、最終產(chǎn)物均用薄層色譜監(jiān)測(cè)，用NMR和薄層色譜（初始原料和產(chǎn)物用酸堿性不同的展開(kāi)劑）得出的結(jié)果一致.據(jù)阿伐他汀鈣相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，主要以Paal-Knorr反應(yīng)合成法為合成的主線，手性邊鏈與二酮的Paal-Knorr縮合成為構(gòu)成1分子主體經(jīng)典方法。Paal-Knorr縮合成為構(gòu)成1分子主體經(jīng)典方法。文獻(xiàn)公開(kāi)的數(shù)種Paal-Knorr反應(yīng)合成方法中全部或部分涉及到以下兩種反應(yīng)：其一，NaCN對(duì)鹵代物的氰基取代反應(yīng)；其二，以二異丙基胺基鋰（LDA）做堿的增長(zhǎng)碳鏈反應(yīng)。顯然，第一種反應(yīng)的操作危險(xiǎn)性極大

6、；而第二種反應(yīng)需要嚴(yán)格的無(wú)水無(wú)氧條件，而且需要-40-70的極低的溫度，不利于工業(yè)生產(chǎn)，尤其在我國(guó)，生產(chǎn)設(shè)備相對(duì)落后，工業(yè)上很難滿足如此苛刻的條件。所以我們?cè)趨⒖嘉墨I(xiàn)的基礎(chǔ)上，采用商業(yè)可得的6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯為原料通過(guò)Paal-Knorr縮合反應(yīng)得到(4R-順)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯，再經(jīng)過(guò)水解，脫保護(hù)，成鹽即可得到目標(biāo)產(chǎn)物(4R-順)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）

7、-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯，它是合成阿托伐他汀鈣關(guān)鍵中間體，通過(guò)改變催化劑用量，重結(jié)晶溶劑無(wú)水乙醇用量以及從濾液中再次提取中間體，來(lái)提高中間體的收率，從而降低成本！其反應(yīng)式為合成工藝路線圖如下圖所示： 本合成路線簡(jiǎn)短，所需原料易得，操作安全，簡(jiǎn)單，條件不苛刻!為降低成本，需要提高產(chǎn)率！ 國(guó)家對(duì)藥品大致分為兩類(lèi)，即處方藥和非處方藥。非處方藥是可以在藥店購(gòu)買(mǎi)并自行使用的，而對(duì)于處方藥則要求比較嚴(yán)格，一般來(lái)說(shuō)，處方藥是不能隨意使用的，它必須在醫(yī)生或相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員的指導(dǎo)下使用。而有很多市民在購(gòu)藥時(shí)卻不注意分辨藥品的種類(lèi)，回家后就

8、自行用藥，這樣存在很大的危害。比如處方藥中的解熱鎮(zhèn)痛藥物，由于所含成份比較特殊是否用藥和用量的多少都是有嚴(yán)格規(guī)定的，它需要醫(yī)生對(duì)癥進(jìn)行臨床判別再行使用，不能隨便亂用。據(jù)報(bào)導(dǎo)，處方類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥去痛片就存在嚴(yán)重的被濫用現(xiàn)象，如河北圍場(chǎng)縣某村2006年人均消耗去痛片就有4050片，很多人出現(xiàn)了藥物依賴癥，幾天不吃去痛片渾身疼痛，四肢無(wú)力，干不了活7。由此可見(jiàn)自行購(gòu)藥，特別是使用過(guò)程中不分處方非處方的話，存在很大的安全隱患。 用藥前不看說(shuō)明書(shū) 藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。它能提供用藥信息，是醫(yī)務(wù)人員、患者了解藥品的重要途徑。一般來(lái)說(shuō)，藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)范程度與醫(yī)療質(zhì)量密切

9、相關(guān)。根據(jù)藥品管理法第五十四條的規(guī)定，藥品必須附有說(shuō)明書(shū)。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定第九條規(guī)定，藥品說(shuō)明書(shū)的基本作用是指導(dǎo)安全、合理使用藥品。因此，在使藥品前非常有必要仔細(xì)閱讀藥品的說(shuō)明書(shū)。然而，現(xiàn)實(shí)生活中卻有很多人在使用藥品前不看藥品說(shuō)明書(shū)。一般來(lái)說(shuō)，每種藥物都有它的適應(yīng)癥，只有針對(duì)適應(yīng)癥用藥，才能發(fā)揮出藥物的療效，不然的話，不僅不能治好病，反而會(huì)產(chǎn)生很大的危害。特別是中成藥的使用，需要根據(jù)病因和癥狀的辯證進(jìn)行用藥。用藥前不看說(shuō)明書(shū)造成危害的例子很多，據(jù)報(bào)導(dǎo)，曾經(jīng)有人得了感冒，他就把自家的藥箱中桑菊感冒片吃了，但是連服一周也不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至還出現(xiàn)了咳嗽等一些其它癥狀。去醫(yī)院后醫(yī)生說(shuō)他吃錯(cuò)藥了

10、，桑菊感冒片是治風(fēng)熱感冒的，面他患的是風(fēng)寒感冒，如果用藥前看了說(shuō)明書(shū)，對(duì)癥下藥，就不會(huì)出現(xiàn)這種事了7。過(guò)分迷信抗生素 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類(lèi)次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)在抗生素主要用于治療各種細(xì)菌感染或抑制致病微生物的感染。雖然抗生素在治療相關(guān)疾病上效果很好，但抗生素并不是萬(wàn)能的，而且抗生素的亂用和濫用存在著很大的危害，重復(fù)使用一種抗生素可能會(huì)使治病菌產(chǎn)生耐藥性，這也是現(xiàn)在提出杜絕濫用抗生素的重要原因之一。 我國(guó)是抗生素使用大國(guó)，也是抗生素生產(chǎn)大國(guó)：年產(chǎn)抗生素原

11、料大約21萬(wàn)噸，出口3萬(wàn)噸，其余自用（包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用)，人均年消費(fèi)量138克左右(美國(guó)僅13克)。 據(jù)19952007年疾病分類(lèi)調(diào)查，中國(guó)感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細(xì)菌感染性占全部疾病的18%21%，也就是說(shuō)80%以上屬于濫用抗生素，每年有8萬(wàn)人因此死亡。這些數(shù)字使中國(guó)成為世界上濫用抗生素問(wèn)題最嚴(yán)重的國(guó)家之一。 由此可見(jiàn)目前抗生素濫用的現(xiàn)狀及其危害，為了扭轉(zhuǎn)濫用抗菌素的現(xiàn)狀，世衛(wèi)組織今年推出了6項(xiàng)政策一攬子計(jì)劃，包括與社會(huì)多方合作并制定國(guó)家計(jì)劃、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室能力、確保有質(zhì)量保證、少抗菌素在食用動(dòng)物中的使用、強(qiáng)化感染預(yù)防與控制、支持創(chuàng)新和研發(fā)新工具等。 雖然濫用抗生素并非

12、消費(fèi)者的本意，但由于對(duì)抗生素相關(guān)知識(shí)的不了解，很多消費(fèi)者都或多或少地陷入了一些使用抗生素的誤區(qū)，這就是很多抗生素被濫用的源頭所在。 錯(cuò)誤的認(rèn)為維生素可以隨便吃 維生素（vitamin）是人和動(dòng)物為維持正常的生理功能而必需從食物中獲得的一類(lèi)微量有機(jī)物質(zhì)，在人體生長(zhǎng)、代謝、發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。維生素又名維他命，通俗來(lái)講，即維持生命的物質(zhì)，是維持人體生命活動(dòng)必須的一類(lèi)有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。維生素在體內(nèi)的含量雖然很少，但卻不可或缺，一旦缺乏就會(huì)引發(fā)相應(yīng)的維生素缺乏癥，對(duì)人體健康造成損害。因此，許多人把維生素當(dāng)作一種“補(bǔ)藥”，認(rèn)為維生素多多益善。其實(shí)不然，盲目亂用維生素，必然

13、會(huì)使維生素走向其反面-危害健康。 隨著科學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)維生素的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越深，發(fā)現(xiàn)濫補(bǔ)維生素對(duì)身體有害。維生素E是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，許多人經(jīng)常服用維生素E補(bǔ)充劑。但一項(xiàng)最新科研成果顯示，濫用維生素E對(duì)身體不僅無(wú)益，而且會(huì)減少生命，與降膽固醇藥相沖突。 對(duì)于維生素A，成人連續(xù)幾個(gè)月每天攝取50000IU以上會(huì)引起中毒現(xiàn)象。 幼兒如果在一天內(nèi)攝取超過(guò)18500IU則會(huì)引起中毒現(xiàn)象。 美國(guó)新發(fā)表的研究報(bào)告指出，體內(nèi)有大量維生素C循環(huán)不利傷口愈合。每天攝入的維生素C超過(guò)1000毫克會(huì)導(dǎo)致腹瀉、腎結(jié)石的不育癥，甚至還會(huì)引起基因缺損。據(jù)國(guó)內(nèi)外研究表明，隨著維生素C的用量日趨增大，產(chǎn)生的不良反應(yīng)也愈來(lái)愈

14、多。 比如每日服用14克維生素C，即可使小腸蠕動(dòng)加速，出現(xiàn)腹痛、腹瀉等癥。長(zhǎng)期大量口服維生素C，會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐等現(xiàn)象。同時(shí)，由于胃酸分泌增多，能促使胃及十二指腸潰瘍疼痛加劇，嚴(yán)重者還可釀成胃黏膜充血、水腫，而導(dǎo)致胃出血。大量維生素C進(jìn)入人體后，絕大部分被肝臟代謝分解，最終產(chǎn)物為草酸，草酸從尿排泄成為草酸鹽；有人研究發(fā)現(xiàn)，每日口服4克維生素C，在24小時(shí)內(nèi)，尿中草酸鹽的含量會(huì)由58毫克激增至620毫克。若繼續(xù)服用，草酸鹽不斷增加，極易形成泌尿系統(tǒng)結(jié)石。 除此之外，過(guò)量補(bǔ)充維生素C還會(huì)引起痛風(fēng)、嬰兒依賴性、兒童骨科病、不孕癥、過(guò)敏反應(yīng)、免疫力降低等不良反應(yīng)和疾病。不了解藥物的作用原理和用途 一般

15、來(lái)說(shuō)，不同的藥物其作用原理和用途是不同的，我們?cè)谟盟帟r(shí)要特別注意原理和用途。比如說(shuō)像感冒就有好多種，包括風(fēng)熱感冒和風(fēng)寒感冒，因?yàn)檫@兩種感冒的病因不一樣，所以治療藥物的作用原理也就不一樣，如果用治療風(fēng)熱感冒的藥去治療風(fēng)寒感冒或用風(fēng)寒感冒藥治療風(fēng)熱感冒的話，不僅得不到應(yīng)有的療效，反而可能會(huì)加重病情，引發(fā)一些其它癥狀。類(lèi)似的情況還有很多，比如說(shuō)有些藥根據(jù)其作用原理只能治療某特定部位的疾病，而對(duì)其它部位同樣的疾病確沒(méi)有療效。有些藥物根據(jù)其作用原理只能口服，有些卻需要含服，有些需要注射，這些都是我們?cè)谌粘Ｓ盟庍^(guò)程中會(huì)遇到的。然而很多市民對(duì)此并不了解，一遇到感冒就隨便找點(diǎn)感冒藥吃了，這都是不好的習(xí)慣，存在

16、很大的安全隱患。中藥在我國(guó)醫(yī)藥發(fā)展史上一直被廣泛應(yīng)用，數(shù)千年來(lái)，在人們與疾病作斗爭(zhēng)的過(guò)程中，以其獨(dú)特的理論體系和經(jīng)驗(yàn)，為我們民族的繁榮昌盛和世界民族醫(yī)藥的發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。但是較長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，許多人都片面地認(rèn)為中藥源自天然，藥性平和，無(wú)毒副作用。中藥的不良反應(yīng)問(wèn)題往往被忽視，但近年有關(guān)中藥毒副反應(yīng)的問(wèn)題突現(xiàn)，中藥不良反應(yīng)的報(bào)道呈大幅上升趨勢(shì)，因此，中藥安全無(wú)毒的舊觀念必須改變8。 目前，在中藥ADR的監(jiān)控方面我們還處于相對(duì)滯后的狀況，盡管對(duì)中藥ADR古今文獻(xiàn)多有記載，但研究還不夠深入，實(shí)際上，中藥不良反應(yīng)并非少見(jiàn)。據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)對(duì)國(guó)內(nèi)1551例ADR病例的分析，中藥不良反應(yīng)所占的比例達(dá)3.8%，

17、僅次于抗生素而位居第二，由于臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足，ADR病例未能總結(jié)報(bào)告等方面存在的問(wèn)題，實(shí)際上中藥相關(guān)ADR發(fā)生率可能會(huì)更高。 中藥引起不良反應(yīng)的原因主要包括超量使用、個(gè)體差異、藥物自身因素、人為因素、劑型因素等9。而且中藥不良反應(yīng)可涉及多個(gè)臟器系統(tǒng)，涉及最多的是皮膚黏膜損害、藥物熱，其中的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率最高，而過(guò)敏性休克是過(guò)敏反應(yīng)中對(duì)機(jī)體損害最大的，一般在用藥后34min內(nèi)出現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸停止，搶救無(wú)效死亡。致過(guò)敏反應(yīng)較多的是中藥注射劑品種，如魚(yú)腥草注射液10、雙黃連注射液11、穿琥寧注射液12。 由此可見(jiàn)，中藥也有副作用，有時(shí)候也是致命的，因此，家庭用藥中服用中藥也要特別注意，遵照醫(yī)囑服

18、用。誤認(rèn)為保健藥對(duì)人體無(wú)害 隨著人們對(duì)健康的投資日益增加，經(jīng)常服用保健藥的大有人在。然而，越來(lái)越多的臨床病癥已經(jīng)證實(shí)，濫服保健藥已成為造成新疾病的根源之一，它會(huì)擾亂人體的內(nèi)平衡，引起新陳代謝失調(diào)，加重身體負(fù)擔(dān)13，切不可掉以輕心。 氨基酸是現(xiàn)今比較時(shí)髦的營(yíng)養(yǎng)藥，對(duì)于不能進(jìn)食的危重病人， 長(zhǎng)期蛋白質(zhì)缺乏，造成營(yíng)養(yǎng)不良的人，大都需要氨基酸的幫助，以度危難。但不可隨意使用，以防它所產(chǎn)生的有毒物質(zhì)氨來(lái)傷人。如有些肝腎功能不佳的病人，濫用氨基酸，可導(dǎo)致肝昏迷，尿毒癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)，保健藥也不是隨便就可以亂吃的，他對(duì)人們也有很多的危害，而很多人對(duì)此一無(wú)所知。忽略過(guò)敏體質(zhì) 特異質(zhì)的人用藥要格外小心，因?yàn)樵S

19、多藥物具有過(guò)敏作用，這對(duì)有過(guò)敏體質(zhì)的人群幾乎防不勝防14。 藥物過(guò)敏也叫藥物變態(tài)反應(yīng)，是因用藥引起的過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)是一類(lèi)不正常的免疫反應(yīng)，無(wú)論是過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱，對(duì)身體都是不利的，會(huì)引起一系列的病變；由藥物引起的這種情況就是藥物過(guò)敏。輕者表現(xiàn)為皮膚潮紅、發(fā)癢、心悸、皮疹、呼吸困難等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克或死亡，對(duì)人體危害非常大，然而很多人對(duì)藥物過(guò)敏卻不了解，如果家庭用藥中出現(xiàn)藥物過(guò)敏的話，后果將非常嚴(yán)重。只知對(duì)癥，用藥不知道因人而異 每個(gè)人體質(zhì)都不一樣，有的人體質(zhì)好，有的人體質(zhì)差，有的人就患一種疾病，有的人可能同時(shí)患多種疾病，如果針對(duì)同一個(gè)癥狀用同一個(gè)藥的話，可能有的人效果會(huì)很好，而有的人卻沒(méi)有效果

20、，甚至可能會(huì)引發(fā)其他病癥。 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，很多父母會(huì)拿成人用的藥品給孩子服用，以為只要對(duì)癥就能治病。這對(duì)孩子的危害是很大的，首先小孩和大人所承受藥物的劑量就不一樣，如果以成人的劑量給小孩服用，可能會(huì)造成中毒。還有小孩正處在發(fā)育階段，體質(zhì)比較特殊，有些抗生素對(duì)骨骼發(fā)育會(huì)產(chǎn)生抑制作用，成人可用，但孩子萬(wàn)萬(wàn)吃不得。 還有常見(jiàn)的心絞痛患者，有的心絞痛病人服用較少劑量的抗心絞痛藥物就可以見(jiàn)效，而有的病人需要服用的劑量卻很大。由此可見(jiàn)，用藥要因人而異，尤其是家庭用藥，需要特別注意。 盲目選擇新藥、貴藥 有些人治病心切，盲目聽(tīng)信廣告的宣傳，抱著“價(jià)高質(zhì)更好”的心態(tài)，崇拜進(jìn)口藥品，認(rèn)為價(jià)格貴的藥一定比價(jià)格低廉的藥

21、效果好13，其實(shí)，價(jià)格不等于療效，有些“老”藥經(jīng)臨床應(yīng)用多年未被淘汰，多具有療效好、安全等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)此，專(zhuān)家建議：“最昂貴的藥不一定是最好的，只要安全合理的用藥才是最經(jīng)濟(jì)、最有效的。” 常見(jiàn)的一些不科學(xué)用藥行為 用藥不嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，憑經(jīng)驗(yàn)亂用藥(1)不按量服藥。有的人用藥時(shí)不按規(guī)定劑量服用，病情重點(diǎn)就自行加量，病情好點(diǎn)就減量。還有人治病心切，以為用藥多多益善，多用藥病就好的快些。這些都是不合理的用藥行為，特別是在使用抗生素的時(shí)候，極易導(dǎo)致耐藥菌種增多和產(chǎn)生二重感染等，使病情復(fù)雜化，給治療帶來(lái)困難14。一般來(lái)說(shuō)，任何藥物在用藥劑量上都有其有效范圍和安全范圍，用藥劑量不足則沒(méi)有療效，用藥劑量過(guò)多則會(huì)

22、引起中毒7。所以消費(fèi)者服藥時(shí)一定要按照醫(yī)囑或說(shuō)明書(shū)上規(guī)定的劑量服有，不要隨意增減用量，否則后果可能是相當(dāng)嚴(yán)重的。(2)不按時(shí)服藥。有很多人用藥時(shí)不按規(guī)定的時(shí)間服用，有的人用藥時(shí)斷時(shí)續(xù)，病情好點(diǎn)就停了，病情不好就接著用，當(dāng)停不?；蛲蝗煌Ｋ?5，療程不足，這樣輕者病情沒(méi)有改善，重者會(huì)使病性加重或引發(fā)新的癥狀。藥物發(fā)揮療效主要取決于它的血藥濃度，當(dāng)血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)時(shí)才能發(fā)揮出藥效。按時(shí)服藥可保證血藥濃度保持在有效范圍內(nèi)，如果提前服藥會(huì)使血藥濃度升高，超過(guò)安全濃度的話會(huì)引起中毒，如果延后服用的話會(huì)使血藥濃度降低，可能會(huì)血藥濃度低于有效濃度，發(fā)揮不出應(yīng)有的療效。比如有些患者服藥重白天輕晚上，這樣

23、就導(dǎo)致白天血藥濃度高，晚上血藥濃度低，影響療效。另外由于疾病的種類(lèi)、藥物的性質(zhì)及半衰期不同，服藥時(shí)間也會(huì)有些差異，如止瀉藥碳酸鉍應(yīng)在飯前服，對(duì)胃黏膜有刺激的補(bǔ)血藥以及祛痰藥等應(yīng)在飯后服，緩瀉藥應(yīng)在睡前服，利尿藥應(yīng)在清晨或白天服。同時(shí)服用多種藥物 有的人治病心切，常常將多種藥物同時(shí)使用，以為這樣病能快點(diǎn)好起來(lái)。還有人身患多種疾病，也常將多種藥物同時(shí)服用，以為這樣可以同時(shí)將多種疾病治好，殊不知這樣會(huì)造成很?chē)?yán)重的后果。(1)重復(fù)用藥 中醫(yī)有句諺語(yǔ)：是藥三分毒7。藥物在某種意義上也是一種毒藥，它在治療疾病的同時(shí)也會(huì)對(duì)身體造成一定的損傷。現(xiàn)實(shí)生活中很多人只知道藥物的療效，卻忽略了藥物的毒性。而我們常用的

24、一些藥物中很多都是同類(lèi)藥物，有的藥物是一樣的，只是包裝換了一下，或者劑型改變了，但主要成份還是一樣的；有的藥物是由不同廠家生產(chǎn)的，商品名不同，通用名是一樣的，實(shí)際上這也是同種藥物，如果人們?cè)谕瑫r(shí)使用多種藥物的時(shí)候不注意這些，很容易造成重復(fù)用藥，這樣就會(huì)使血藥濃度升高，如果超過(guò)安全濃度范圍的話很容易造成危險(xiǎn)。(2)同時(shí)使用了有配伍禁忌的藥物 當(dāng)同時(shí)服用多種藥物時(shí)，藥物在體內(nèi)可能會(huì)發(fā)生相互作用，包括協(xié)同作用和拮抗作用。藥物之間發(fā)生作用有利于病情好轉(zhuǎn)的稱為協(xié)同作用，藥物之間發(fā)生作用對(duì)病情不利甚至產(chǎn)生毒副作用的稱為拮抗作用，藥物的配伍禁忌就是指這些。很多時(shí)候，藥物之間發(fā)生相互作用，一方面消耗了藥物中有

25、效成份的量，降低療效，另一方面產(chǎn)生一些有毒物質(zhì)，對(duì)身體造成傷害。所以，一般能單獨(dú)使用的藥物不提倡多種藥物同時(shí)使用。 使用過(guò)期藥品 藥物一般都有個(gè)保質(zhì)期，期間長(zhǎng)了就容易變質(zhì)，也有些藥物是由于保留不當(dāng)引起變質(zhì)。然而很多人服藥時(shí)不看保質(zhì)期和生產(chǎn)日期，不注意看藥物是否變質(zhì)，拿起藥就吃。也有些人為了節(jié)約，認(rèn)為過(guò)期藥不過(guò)是藥效降低了，加大點(diǎn)量就好了，對(duì)諸如白色藥片顏色變黃、出現(xiàn)潮解、花斑、霉點(diǎn)，沖劑出現(xiàn)結(jié)塊、溶化、發(fā)黏，糖漿類(lèi)出現(xiàn)發(fā)霉或較多沉淀等也照服不誤。殊不知，這是非常危險(xiǎn)的。 藥品在儲(chǔ)存過(guò)程中與空氣接觸或被光照時(shí)，會(huì)不斷的發(fā)生變化，當(dāng)積累到一定程度時(shí)藥品就變質(zhì)了。有些藥品變化只是有效成份減少，降低療

26、效而已，有些藥品變質(zhì)時(shí)產(chǎn)生新的物質(zhì)對(duì)人體有害，當(dāng)使用這種藥品時(shí)，不但不能治好病，反而可能會(huì)帶來(lái)新的疾病。即使是過(guò)期藥藥效降低的話，也存在貽誤治療時(shí)機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)，危害同樣很大。 全球藥品市場(chǎng)上銷(xiāo)售的品種，包括年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的重磅炸彈級(jí)藥物，都為制造廠商帶來(lái)豐厚的利潤(rùn)與回報(bào)。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)雖然與國(guó)際市場(chǎng)存在較大差異，但隨著品牌藥向中國(guó)市場(chǎng)快速滲透，隨著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)逐步走向國(guó)際市場(chǎng)，認(rèn)識(shí)并把握全球暢銷(xiāo)藥的研發(fā)動(dòng)態(tài)對(duì)國(guó)內(nèi)制藥商至關(guān)重要！其中阿托伐他汀鈣就是現(xiàn)今最暢銷(xiāo)藥之一!阿托伐他汀鈣，是由美國(guó)WamerLambert公司和輝瑞(Pfizer)公司共同開(kāi)發(fā)的他汀類(lèi)血脂調(diào)節(jié)藥，其藥理類(lèi)型及作用機(jī)制：本品為

27、3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶的合成，從而抑制體內(nèi)膽固醇的合成，由于細(xì)胞內(nèi)總膽固醇含量的減少，刺激細(xì)胞合成低密度脂蛋白（LDL）受體加速，使肝臟表面LDL受體數(shù)目增多及活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）和VLDL殘粒通過(guò)受體降解途徑代謝，降低血清LDL含量。此外，由于本品抑制了細(xì)胞合成膽固醇，干擾了脂蛋白的生成，使血清總膽固醇水平下降，血清甘油三酯水平也有一定程度的降低。適應(yīng)癥：  原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，降低升高的TC、LDL-C、ApoB和TG水平。 高膽固醇血癥并有動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)的

28、病人。阿托伐他汀鈣為最新合成藥物，醫(yī)學(xué)界公認(rèn)比天然微生物發(fā)酵、半合成的他汀類(lèi)藥物好，藥物的特點(diǎn)是起始劑量即有優(yōu)異的調(diào)脂達(dá)標(biāo)率。1997年首先在美國(guó)等國(guó)家上市，現(xiàn)在已有70多個(gè)過(guò)家上市，從2000年阿托伐他汀鈣在國(guó)內(nèi)逐步投放市場(chǎng)，經(jīng)過(guò)幾年的開(kāi)發(fā)市場(chǎng)份額不斷擴(kuò)大。大大降低總膽固醇和低密度脂蛋白的含量。由于阿托伐他汀的活性優(yōu)于在它之前的所有他汀類(lèi)藥物，且毒副作用小，因此一經(jīng)上市就表現(xiàn)出不同凡響的上升勢(shì)頭，2000年后一躍成為全球銷(xiāo)售額最高的藥物，2004年全球銷(xiāo)售收入高達(dá)120億美元。巨大的經(jīng)濟(jì)效益刺激著人們長(zhǎng)期關(guān)注其合成方法的研究，有關(guān)其全合成的研究不斷被報(bào)道。綜合分析：本產(chǎn)品在降血脂方面具有獨(dú)特

29、的優(yōu)勢(shì)，有廣闊的市場(chǎng)前景，做成原料、片劑劑可掩蓋主藥的苦味，還具有防潮，防氧化，避光，提高藥物的穩(wěn)定性等作用。本品可為臨床增加更多劑型，為患者用藥提供更多選擇；也在某種程度上增加了競(jìng)爭(zhēng)，降低了患者的用藥負(fù)擔(dān)。同時(shí)也會(huì)給企業(yè)帶來(lái)豐厚的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。實(shí)驗(yàn)部分1.1 實(shí)驗(yàn)原料與儀器 實(shí)驗(yàn)使用主要原料與儀器 表1 實(shí)驗(yàn)原料原料名稱規(guī)格來(lái)源分子量 胺酯 二酮三甲基乙酸 正庚烷 THF 甲苯叔丁基甲醚 甲醇NaOH水溶液HCL水溶液 無(wú)水乙醇99.1%99.28%99%ARARAR工業(yè)一級(jí)CPARARAR外購(gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)?fù)赓?gòu)273418102 實(shí)驗(yàn)儀器：智能恒溫油浴鍋RE-2

30、01鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限責(zé)任公司精密定時(shí)電動(dòng)攪拌器JJ-1江蘇省金壇市榮華儀器有限公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀She-QIGG-17鞏義市英谷予華儀器廠循環(huán)水式多用真空泵SHB-95鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限責(zé)任公司熔點(diǎn)儀YRT-3天大天發(fā)科技有限公司制造高效液相分析儀Agilent1200澳大利亞500ml三口瓶，0-200溫度計(jì)，分水器，干燥管，冷凝管，分液漏斗，抽濾漏斗，250ml單口1.2實(shí)驗(yàn)過(guò)程摩爾比摩爾數(shù)mol投料量（g）產(chǎn)量（g）收率（%）胺脂1.000.03910.8 10.461.17二酮1.0640.04217.6三甲基乙酸0.500.0392.0 將10.8g 4氟-(2-甲基-1-氧代丙基)-

31、 -氧代-N, -二苯基苯丁酰、17.6g6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酮，2.0g三甲基乙酸，溶劑166.5ml正庚烷、41.4mlTHF、41.4ml甲苯依次加入到500ml三口瓶(裝有溫度計(jì)，機(jī)械攪拌，分水器，冷凝管，干燥管)內(nèi)，機(jī)械攪拌，加熱，回流分水，42.5小時(shí)。（反應(yīng)過(guò)程用薄層色譜檢測(cè),展開(kāi)劑：石油醚:乙酸乙脂為3：1）。降至室溫，加入124ml叔丁基甲醚和甲醇6.9ml，用85ml1N NaOH溶液洗滌，靜止分層，分出水層，有機(jī)層用86.3ml 1N HCl溶液洗滌，靜止分層，有機(jī)層蒸干，得黃色固體30g。將黃色固體，30ml無(wú)水乙醇，依次加入到單口

32、瓶（配有磁力攪拌，冷凝管）中，加熱（油溫至80），出現(xiàn)回流，回流20分鐘，降溫，至室溫，攪拌過(guò)夜，抽濾，用 10 ml無(wú)水乙醇洗滌濾餅，合并濾液，得濾液1（濾液1保留），濾餅25真空干燥24小時(shí)，得11.4g白色固體為粗品1!將11.4g粗品1與40ml的無(wú)水乙醇加入單口瓶中，加熱至80，出現(xiàn)回流，回流約20分鐘，降溫至74，加入1.1g的吸附劑（活性炭與硅膠混合，各占50%）升溫至80，出現(xiàn)回流，回流30分鐘，趁熱過(guò)濾（硅藻土助濾）！降溫，攪拌析晶6個(gè)小時(shí)，抽濾，真空干燥，得固體9.4g，為中間體！濾液1旋干，得黃色固體20g，為粗品2，將黃色固體20g，32ml無(wú)水乙醇，8ml去離子水，加

33、入到單口瓶中，加熱至80，出現(xiàn)回流，回流30分鐘，降至室溫，攪拌過(guò)夜，抽濾，用10ml無(wú)水乙醇沖洗濾餅，濾餅真空干燥，約得固體2.6g，濾餅再精制2次（用3.5倍的乙醇，重復(fù)上面的操作），得中間體1g。共得合格中間體10.4g，其收率為61.18%！HPLC:98.23% (產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：HPLC>98.0) 1.3產(chǎn)品表征（1） 熔點(diǎn)測(cè)定用熔點(diǎn)儀測(cè)定(4R-順)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的熔點(diǎn)為（2）HPLC圖譜檢測(cè)如下結(jié)果與討論2.1催化劑

34、三甲基乙酸用量對(duì)反應(yīng)的影響在其它條件（其他原料用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間,后處理方法）不變情況下，考察反應(yīng)催化劑不同用量對(duì)反應(yīng)情況的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下圖所示： 批號(hào)三甲基乙酸（g）產(chǎn)量（g）收率（%）1 2.010.461.17 24.08.952.35 36.08.851.76 48.07.242.35討論1：0.5N的三甲基乙酸，中間體收率最高2.2重結(jié)晶過(guò)程中乙醇用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響 在其它條件不變的情況下，考查了無(wú)水乙醇用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果如下圖所示（粗品30g）批號(hào)無(wú)水乙醇用量（ml）產(chǎn)量（g）收率（%）1601.27.002455.230.5933010.260.00： 討論2

35、：30g粗品，用30ml的無(wú)水乙醇重結(jié)晶，收率最高 精制（以胺脂為標(biāo)準(zhǔn)：投料量10.8g）批號(hào)粗品g無(wú)水乙醇mlM/V產(chǎn)量（g）收率%前雜質(zhì)(個(gè))含量(%)112.9 20.51:2.511.869.41797.71212.5 27.51:2.511.064.71698.00312.4 43.41:3.510.461.17398.31討論3：3.5倍無(wú)水乙醇，便于活性碳過(guò)濾，顏色好，雜質(zhì)少，含量高，所以采用3.5倍的無(wú)水乙醇精制2.3濾液重結(jié)晶 濾液旋干，得黃色固體15g（粗品2）（1）20g粗品2，20ml乙醇，重結(jié)晶（加熱，回流，磁力攪拌，降溫），未出產(chǎn)品（2）20g粗品2，15ml乙醇，

36、重結(jié)晶，未析出產(chǎn)品！討論4:中間體在無(wú)水乙醇中溶解度大,提取困難，產(chǎn)品極難溶于水，用無(wú)水乙醇與水的混合溶劑用無(wú)水乙醇與水的混合液重結(jié)晶！批號(hào)體積比(乙醇/水)產(chǎn)量收率14：11.0g5.9%25：10.4g2.4%36：1無(wú)無(wú) 討論5：用水與無(wú)水乙醇體積比為1：4的混合溶劑，提取濾液中的中間體收率最高。結(jié)論實(shí)驗(yàn)以(4R,4R)-6-氨基乙酯-2,2二甲基-1,3二甲基-1,3二戊烷-4-基乙酸叔丁酯為原料，（1）改變?nèi)谆宜岽呋瘎┯昧?制備中間體，考察了其對(duì)中間體的收率的影響，（2）中間體用無(wú)水乙醇精制過(guò)程中，無(wú)水乙醇用量對(duì)中間體收率的影響，（3）改變混合溶劑（無(wú)水乙醇與水的體積比為4：1）

37、的比例提取濾液中的中間體，從而提高中間體(4R-順)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯(4R-順)-1,1-二甲基乙基-6-2-2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨基)-羰基-1H-吡咯-1-基乙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的收率，通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出以下結(jié)論（1）0.5N的催化劑三甲基乙酸 (2)中間體與乙醇M/V為1：1（3）用混合溶劑（水與無(wú)水乙醇體積比為1：4）從濾液中提取中間體，精制?？墒故章蔬_(dá)到61.18%！

38、HPLC：收率61.18%！藥品含量98.31%！致謝 大學(xué)生活一晃而過(guò)，回首走過(guò)的歲月，心中倍感充實(shí)，當(dāng)我寫(xiě)完這篇論文的時(shí)候，有一種如釋重負(fù)的感覺(jué)，感慨良多。首先誠(chéng)摯感謝我的指導(dǎo)老師，他在忙碌的教學(xué)工作中擠出時(shí)間來(lái)審查、修改我的論文。還有教過(guò)我的所有老師們，你們嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致，一絲不茍的精神一直是我工作和學(xué)習(xí)的榜樣；你們循循善誘的教導(dǎo)和不茍一格的思想給予我無(wú)盡的啟迪。感謝三年中在我身邊的同學(xué)、朋友，感謝你們?yōu)槲姨岢龅挠幸獾慕ㄗh和意見(jiàn)，有了你們的支持、鼓勵(lì)、和幫助，我才能充實(shí)的度過(guò)了三年的學(xué)習(xí)生活。在此謹(jǐn)向所有的指導(dǎo)老師致以誠(chéng)摯的謝意和崇高的敬意。 參考文獻(xiàn)1. US 5155251 2. W/O 98 04543 3. 盧海儒 立普妥 期刊論文 -中國(guó)新藥雜志2001(12) 4. BAUMANN KL.B