藥理學(xué) 第十四節(jié) 抗帕金森病和老年癡呆藥

1、第十四節(jié)抗帕金森病和老年癡呆藥 一、抗帕金森病藥（一）擬多巴胺類藥：1.左旋多巴藥動學(xué)口服經(jīng)小腸迅速吸收，胃排空減慢、胃液pH偏低和抗膽堿藥等均可降低生物利用度。主要通過肝代謝，脫羧后生成DA，DA難以通過血-腦脊液屏障，故進入中樞藥量僅為用藥量1%，不僅療效減弱而且外周不良反應(yīng)增多。若同時伍用多巴胺脫羧酶抑制劑，可減少外周DA生成，使L-dopa較大量地進入腦內(nèi)，轉(zhuǎn)化為DA而生效。該藥主要經(jīng)腎排泄，t 1/213h。（2）藥理作用與臨床應(yīng)用1）抗震顫麻痹作用：L-dopa中樞DA，補充紋狀體內(nèi)DA的不足。對抗精神病藥引起的錐體外系不良反應(yīng)無效。約75%的帕金森病患者用藥后可獲較好療

2、效。作用特點：起效慢，一般在用藥23周出現(xiàn)體征改善，16個月以后療效最強；對肌肉僵直、運動困難療效好，對改善肌肉震顫癥狀療效差；療效與黑質(zhì)紋狀體病損程度相關(guān)，輕癥患者和較年輕患者療效好，重癥和年老體弱者療效較差。2）治療肝性腦?。ǜ位杳裕?L-dopa進入腦內(nèi)，促進合成NA ，恢復(fù)中樞神經(jīng)功能，使肝昏迷患者清醒，但不能改善肝功能。（3）不良反應(yīng)因L-dopa在外周脫羧形成DA導(dǎo)致。1）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲不振等，與DA興奮延髓催吐化學(xué)感受器觸發(fā)D 2受體有關(guān)。還可引起腹氣脹、腹痛、腹瀉等，偶見潰瘍出血或穿孔。2）心血管反應(yīng)：輕度體位性低血壓（中樞作用）心動過速，心律失常（DA激動受體）

3、3）左旋多巴長期用藥高齡患者出現(xiàn)頭頸前后、左右不規(guī)則扭動、皺眉、伸舌等多種頭面部不自主運動，年輕患者出現(xiàn)舞蹈樣異常運動。與黑質(zhì)-紋狀體變性引起脫神經(jīng)過敏及服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過高有關(guān)。另外，表現(xiàn)“開-關(guān)現(xiàn)象”，大多數(shù)發(fā)生于持續(xù)服藥1年以上，突然發(fā)生短暫少動（關(guān)狀態(tài)），持續(xù)10分鐘至數(shù)小時后又突然自然恢復(fù)良好狀態(tài)（開狀態(tài)），可數(shù)天發(fā)作1次，也可一日發(fā)作數(shù)次。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。4）精神障礙：激動不安，失眠，焦慮，幻覺，惡夢，躁狂，妄想 ，可能與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，需減量或換用其他藥物。（4）藥物相互作用1）維生素B 6是多巴脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成多巴胺，降低其療效。2）

4、利舍平（利血平）可耗竭黑質(zhì)紋狀體中多巴胺，故降低左旋多巴療效。3）抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，故除降低左旋多巴療效外，還可引起帕金森綜合征。2.卡比多巴（甲基多巴肼）卡比多巴是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，因它不易通過血-腦脊液屏障，可抑制外周左旋多巴的脫羧作用，降低外周DA生成，不僅可減輕L-dopa副作用，而且可使血中更多L-dopa進入中樞，增強其療效。與L-dopa組成復(fù)方制劑稱心寧美（sinemet）。3.芐絲肼藥理作用與臨床應(yīng)用類似卡比多巴，與L-dopa合用組成復(fù)方制劑稱美多巴（madopa）片。4.金剛烷胺療效不及L-dopa但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。主要促使紋狀體中殘存的

5、多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺抑制DA再攝取；直接激動多巴胺受體和較弱的抗膽堿作用。見效快，作用時間短，連用數(shù)天即可獲最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。長期用藥后，常見下肢皮膚網(wǎng)狀青斑，可能與兒茶酚胺釋放致外周血管收縮有關(guān)。另外，可引起精神不安、失眠和運動失調(diào)等。偶致驚厥，故癲癇患者禁用。5.溴隱亭是一種半合成的麥角生物堿，大劑量口服可激動黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體，故用于治療帕金森病。不良反應(yīng)較L-dopa和卡比多巴多見。小劑量可激動結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長激素釋放。用于回乳、治療催乳素分泌過多癥和肢端肥大癥等。（二）中樞性抗膽堿藥：本類藥物可阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰

6、膽堿的作用，療效不如L-dopa。用于輕癥患者；不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；治療抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)。苯海索（安坦）其外周抗膽堿作用為阿托品的11012，抗震顫療效好但改善僵直及動作遲緩較差。有口干、散瞳和視力模糊等副作用，但比較輕。偶見精神錯亂、激動、譫妄和幻覺等。青光眼和前列腺肥大患者禁用。其他尚有丙環(huán)定、吡派立登及普羅酚胺等。二、治療老年性癡呆藥物多奈哌齊（安理申）多奈哌齊為第二代膽堿酯酶抑制劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶選擇性高。用于輕中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。常見的副作用是腹瀉、肌肉痙攣、疲乏、惡心嘔吐、失眠和頭暈。少數(shù)患者出現(xiàn)血肌酸激酶輕微增高。其他有石杉堿甲（哈伯因）、加蘭他敏、卡巴拉