拉米夫定聯(lián)合序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察

1、拉米夫定聯(lián)合/序貫阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察【摘要】目的 觀察拉米夫定(LAM)聯(lián)合/序貫阿德福韋酯(ADV)治療慢性乙型肝炎療效,尋求核苷類似物治療慢性乙型肝炎、肝硬化的最佳治療途徑。方法 隨機(jī)入選慢性乙型肝炎/肝硬化患者120例，為肝功能中度以上受損，HBVDNA1104拷貝/ml、HBeAg陽(yáng)性/陰性患者。除常規(guī)保肝治療外，按抗病毒藥物應(yīng)用的不同平均分為3組：A組:單用拉米夫定治療;B組:拉米夫定、阿德福韋酯序貫治療;C組:拉米夫定、阿德福韋序貫聯(lián)合治療。結(jié)果 治療24個(gè)月時(shí)，3組患者HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率分別為70.0%(28/40)、95%(38/40)、100%(40/40

2、)。C組患者在改善癥狀、穩(wěn)定肝功能方面明顯優(yōu)于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1104拷貝/ml;(2)超聲或CT檢查均無(wú)明顯的肝內(nèi)占位證據(jù);(3)腎功能正常，肝功能中度以上受損;(4)排除合并其他肝炎病毒的重疊感染;(5)在治療前6個(gè)月均未接受免疫調(diào)節(jié)劑和抗病毒治療。將患者隨機(jī)分為3組，每組40例。3組患者的年齡、性別比、病程、肝功能及病毒指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，具有可比性。1.2 治療方法LAM組(A組)：?jiǎn)斡美追蚨?LAM)100 mg/d(葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn))口服;序貫治療組(B組)：LAM 100 mg/d口服，第11個(gè)月加用阿福韋酯(ADV)(由天津藥物研究院藥

3、業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050803)10 mg/d口服，3個(gè)月后停用LAM，繼續(xù)服用ADV。LAM、ADV序貫聯(lián)合治療組(C組)：劑量用法同上，第11個(gè)月加用ADV以后LAM和ADV聯(lián)合應(yīng)用。3組均同時(shí)予維生素C、維生素B等一般的護(hù)肝治療，未用其他抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物，觀察24個(gè)月。1.3 觀察項(xiàng)目在用藥前、用藥后每隔3個(gè)月觀察肝功能、HBeAg/HBeAb及HBVDNA、YMDD等指標(biāo)。HBVDNA定量檢測(cè)：試劑盒與SLAN熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)分別由上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司、上海宏石醫(yī)療科技有限公司提供。1.4 療效評(píng)價(jià)4完全有效：主要癥狀、體征消失，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)

4、均恢復(fù)并保持正常，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，HBeAg轉(zhuǎn)陰;部分有效：主要癥狀、體征明顯改善，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)比原值下降80%以上，HBVDNA轉(zhuǎn)陰或定量下降;無(wú)效：癥狀、體征無(wú)好轉(zhuǎn)或肝功能及病毒指標(biāo)未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 10.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以s表示，組間比較采用方差分析，不同時(shí)間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 療效比較治療24個(gè)月時(shí)，3組患者有效率分別為87.5%(35/40)、95%(38/40)、97.5%(39/40)，3組比較，A組有5例患者無(wú)效，B組2例，而C組僅有1例無(wú)效。B組優(yōu)于A組，C組優(yōu)于A、B 2

5、組(P0.01)，見(jiàn)表1。表1 3組治療24個(gè)月時(shí)有效率比較n=40，例(略)注：與B組比較，*P0.01;與A組比較，#P0.01;與A、B組比較，P0.012.2 肝功能比較在治療第1417個(gè)月時(shí)3組患者與治療前相比肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，但到第2024個(gè)月時(shí)A、B 2組由于患者出現(xiàn)耐藥，部分患者出現(xiàn)肝功能反復(fù)， C組患者肝功能保持正常。3組比較，C組與A、B組效果穩(wěn)定持久，耐藥率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。3組患者治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶(AST)、總膽紅素(TBIL)的變化,見(jiàn)表2。表2 3組治療前后ALT、AST、TBIL比較(略)注:與A、B

6、組比較，*P0.01;本院正常值：ALT、AST均40 U/L，TBIL20 mol/L2.3 HBVDNA陰轉(zhuǎn)情況3組患者治療11個(gè)月時(shí)HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率分別為97.5%(39/40)、95%(38/40)、95%(38/40);20個(gè)月時(shí) HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為75%(30/40)、95%(38/40)、100%(40/40);24個(gè)月時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為70%(28/40)、95%(38/40)、100%(40/40)。如上結(jié)果，A、B組患者治療14個(gè)月時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)YMDD變異。在17個(gè)月時(shí)A組有4例患者出現(xiàn)YMDD變異，B組2例，C組無(wú)YMDD變異患者;24個(gè)月時(shí)A、B、C3

7、組患者出現(xiàn)YMDD變異的患者分別為6、2、0例;同時(shí)HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換例數(shù)分別為4、5、8例。因此C組與A、B組比較HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)更持久，更穩(wěn)定，無(wú)論HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)還是HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換方面均優(yōu)于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，見(jiàn)表3。表3 3組治療前后HBVDNA陰轉(zhuǎn)數(shù)、HBVDNA、HbeAg、YMDD變異比較(略)注：與B組比較，*P0.01;與A組比較，#P0.01;與A、B組比較，P0.013 討論LAM是一種有效的治療慢性乙型肝炎的核苷類藥物，文獻(xiàn)報(bào)告5其YMDD變異發(fā)生率,隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而升高，如何減少YMDD變異是大家關(guān)心的重要課題。目前

8、LAM通過(guò)特異性抑制HBVDNA聚合酶反轉(zhuǎn)錄活性部位，可快速高效抑制HBVDNA復(fù)制，已經(jīng)廣泛用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療中，本結(jié)果也證實(shí)其抗病毒作用，但隨著時(shí)間推移LAM耐藥率逐漸增加。ADV是阿德福韋的前體，為AMP的磷酸核苷酸類似物，具有抗嗜肝DNA病者逆轉(zhuǎn)錄病酶和皰疹病毒聚合酶活性，其耐藥突變的發(fā)生率非常低，有文獻(xiàn)報(bào)道6，ADV治療的慢性乙肝病毒感染者中，耐藥突變的累計(jì)發(fā)生率在12個(gè)月為0，24個(gè)月為1.6%，48個(gè)月為3.1%，但與LAM的快速高效相比ADV起效相對(duì)緩慢，二藥序貫聯(lián)合治療初始利用了LAM的快速高效，后期利用ADV的低耐藥，機(jī)制互補(bǔ)。在本研究的40例接受LAM聯(lián)合ADV治療的慢性乙肝病毒感染者中，耐藥突變的累計(jì)發(fā)生率為0。使用ADV治療LAM耐藥的患者明顯有效，但ADV單藥治療LAM耐藥患者，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，耐藥率會(huì)逐漸增加，二者聯(lián)合治療，可降低耐藥發(fā)生，效果更持久，病情更穩(wěn)定，是慢性乙型肝炎、肝硬化患者長(zhǎng)期維持治療的理想選擇。本組研究證實(shí)，在單用LAM第1114個(gè)月時(shí)就有出現(xiàn)LAM臨床耐藥或乙肝病毒變異,自LAM應(yīng)用以來(lái),我國(guó)有相當(dāng)多的患者使用其抗病毒治療,為了減少臨床耐藥或乙肝病毒變異的發(fā)生,我們選擇在治療11個(gè)月時(shí)加用LAM是及時(shí)有效的,結(jié)果