ICH_部分_中文版

1、目錄ICH Q1A新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗修訂說明ICH Q1B穩(wěn)定性試驗：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗ICH Q1C穩(wěn)定性試驗：新劑型的要求ICH Q1D新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括號法和矩陣法設(shè)計ICH Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價ICH Q1F氣候帶III和IV注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包ICH Q2分析方法驗證：正文及方法學(xué)ICH Q3A新原料藥中的雜質(zhì)ICH Q3B新藥制劑中的雜質(zhì)ICH Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑指南ICH Q4藥典ICH Q4A藥典的同一化ICH Q4B各地區(qū)使用的藥典正文評估和建議ICH Q5A來源于人或動物細胞系的生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全性評價ICH

2、Q5B生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量：rDNA衍生蛋白質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)細胞的表達構(gòu)建體分析ICH Q5C生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量：生物制品/生物技術(shù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗ICH Q5D用于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品生產(chǎn)的細胞基質(zhì)的來源和鑒定ICH Q5E生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品在工藝變更時的可比性ICH Q6A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新原料藥和制劑的檢測以及可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)ICH Q6B質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)ICH Q7原料藥生產(chǎn)的GMP指南ICH Q8藥品研發(fā)ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理ICH Q10藥品質(zhì)量體系ICH指導(dǎo)原則 新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)定性研究Q1A(R2) 2003.2.6現(xiàn)行第4版 新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)

3、定性研究Q1A(R)修正說明 本說明意在指出引入ICH Q1F“國際氣候帶和地區(qū)注冊申報穩(wěn)定性數(shù)據(jù)”后Q1A(R)所作修正，修正如下： 1.下列章節(jié)中，中間條件環(huán)境由30±2/60%RH±5%修正為30±2/65%RH±5% 1. 2.1.7.1 原料藥-儲存條件-通常情況 2. 2.2.7.1 制劑-儲存條件-通常情況 3. 2.2.7.3 半透過性容器包裝的制劑 4. 3 術(shù)語-“中間條件檢測” 2.下列章節(jié)中，長期實驗儲存條件30±2/65%RH±5%可以替換25±2/60%RH±5%1. 2.1.

4、7.1 原料藥-儲存條件-通常情況 2. 2.2.7.1 制劑-儲存條件-通常情況 3. 長期實驗儲存條件增加30±2/35%RH±5%作為25±2/40%RH±5%的可替換條件，其相應(yīng)的失水率考察舉例如下列章節(jié)中： 1. 2.2.7.3半透過性容器包裝的制劑 中間條件儲存環(huán)境可以由30±2/60%RH±5%轉(zhuǎn)為30±2/65%RH±5%，儲存條件及其轉(zhuǎn)換日期應(yīng)在注冊申請文件中詳細標(biāo)注。 本修正指南頒布三年內(nèi)，建議向各ICH機關(guān)提交的注冊申請內(nèi)容包括中間儲存條件30±2/65%RH±5%全部試驗

5、數(shù)據(jù)。 目錄 1.引言 1.1目的 1.2 范圍 1.3通則 2.指導(dǎo)原則 2.1原料藥 2.1.1通則 2.1.2 影響因素試驗 2.1.3 批選擇 2.1.4 容器密閉系統(tǒng) 2.1.5 規(guī)格 2.1.6 檢測頻率 2.1.7 儲存條件 2.1.8 穩(wěn)定性承諾 2.1.9 樣品評價 2.1.10 說明/標(biāo)簽 2.2 產(chǎn)品 2.2.1 通則 2.2.2光學(xué)穩(wěn)定性試驗 2.2.3 批選擇 2.2.4 容器密閉系統(tǒng) 2.2.5 規(guī)格 2.2.6 檢測頻率 2.2.7 樣品儲存條件 2.2.8 穩(wěn)定性承諾 2.2.9樣品評價 2.2.10 說明/標(biāo)簽 3. 術(shù)語 4. 參考文獻 新原料藥及新制劑穩(wěn)定

6、性研究 1. 引言 1.1. 目的 本指南為ICH Q1A修訂版，界定了向歐盟、日本、美國三大機構(gòu)提交新原料藥和新制劑注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，無意滿足向世界其他地區(qū)申報或出口藥物之需。 本指南致力于解釋新原料藥和新制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，鑒于所考察藥物的性質(zhì)和特定科研用途，針對各種不同實際情況本指南留有充足的可變通之處，只要有正當(dāng)?shù)目茖W(xué)依據(jù)就可以采用這些變通。 1.2 范圍 本指南介紹了用于新化合物及其相關(guān)制劑提交注冊申請的信息，目前版本不包括簡化或刪節(jié)申請、申請變更及臨床試驗申請等所需提交的信息。已包裝制劑的取樣和檢測細節(jié)問題在本指南中沒有涉及到。 新劑型、生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品分別參見ICH Q

7、1C和Q5C.1.3 通則 穩(wěn)定性研究的目的是考察溫度、濕度和光對原料藥和制劑質(zhì)量的影響隨時間的變化，建立原料藥復(fù)驗期和制劑有效期，以供儲存條件作參考。 本指南中樣品儲存條件的選擇是在對歐盟、日本、美國氣候條件進行分析的基礎(chǔ)上建立的，世界各地的動態(tài)溫度可以從氣候數(shù)據(jù)中得到，全世界可以劃分為-四個氣候帶，本指南選擇氣候帶和。原則上，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與本指南一致，且標(biāo)記符合當(dāng)?shù)匾螅跉W盟、日本和美國任一地區(qū)做的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都可以在另兩個地區(qū)通用。 2. 指南 2.1 原料藥 2.1.1 概論 原料藥穩(wěn)定性信息是穩(wěn)定性系統(tǒng)評價的一個組成部分。 2.1.2 影響因素試驗 原料藥影響因素試驗可以幫助確定可

8、能降解產(chǎn)物，反過來又可以幫助建立降解途徑以及分子內(nèi)在穩(wěn)定性，驗證所用分析方法的穩(wěn)定性指示能力，影響因素試驗的種類取決于所用原料藥以及制劑類型。 影響因素試驗最好以原料藥單批樣品進行，應(yīng)該包括溫度（比加速試驗高10（如50，60等），需要時再加上濕度（如75%RH或更高），氧氣和光照對原料藥的影響。對于溶液或混懸液，檢驗還應(yīng)包括在一個較寬pH范圍內(nèi)對原料藥水解可能性的評價。光學(xué)穩(wěn)定性試驗應(yīng)該是影響因素試驗的一個組成部分,光學(xué)穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件見ICH Q1B。 影響因素試驗中對樣品降解產(chǎn)物的研究有助于建立降解途徑，建立和驗證可行的分析方法。然而，如果確定影響因素試驗中的降解產(chǎn)物在加速試驗和長期實

9、驗中不會產(chǎn)生，則不必特定研究這些。 以上研究結(jié)果作為一個整體需提交審批機關(guān)。 2.1.3. 批選擇 正式的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)應(yīng)由至少三批原料藥得出，這些批次應(yīng)達到中放最低量；所采用的合成路線應(yīng)與大生產(chǎn)一致，制備工藝和操作流程模擬最終生產(chǎn)過程。用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥批次應(yīng)具有代表性，產(chǎn)品質(zhì)量可以代表最終產(chǎn)品。 其他有用數(shù)據(jù)也可以提供。 2.1.4. 容器系統(tǒng) 用于穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)包裝于與藥物儲存及運輸相同或相似包裝內(nèi)。 2.1.5. 規(guī)格 規(guī)格作為檢驗、分析方法參考、預(yù)期驗收標(biāo)準(zhǔn)的一系列要求，在ICH Q6A中有詳細描述，關(guān)于藥物降解產(chǎn)物規(guī)格的討論在Q3A中。 穩(wěn)定性研究應(yīng)該包括對有可能造成

10、改變藥物包裝的因素，以及可能影響藥物質(zhì)量、安全性或藥效的因素的考察；檢驗內(nèi)容應(yīng)該涵蓋物理、化學(xué)、生物及微生物方面；所采用的分析方法應(yīng)該經(jīng)過穩(wěn)定性指示驗證的。試驗是否需要重復(fù)以及重復(fù)次數(shù)應(yīng)該取決于驗證性研究結(jié)果。 2.1.6. 檢驗頻率 長期穩(wěn)定性研究中檢驗頻率以能夠建立原料藥穩(wěn)定性特征為宜，對于預(yù)設(shè)復(fù)驗期至少12個月的原料藥，長期穩(wěn)定性研究檢驗頻率為：第1年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次。 加速試驗，以6個月為例，應(yīng)該至少包括開始和結(jié)束時間在內(nèi)的三個時間點（如0，3，6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，對于加速試驗中可能會存在的特殊情況有要提出針對顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)，這是應(yīng)增加檢驗項目，如在開始

11、時間點增加樣品數(shù)或在研究設(shè)計中增加第四個檢測時間點。 加速實驗條件下出現(xiàn)顯著變化，則應(yīng)進行中間條件下的檢驗，建議檢驗周期為12個月，取樣時間點包括起始和結(jié)束在內(nèi)的四個時間點（如1，6，9，12月）。 2.1.7 樣品儲存條件 通常，藥物需要在儲存條件下評價，測試其熱穩(wěn)定性，如需要，還應(yīng)做濕穩(wěn)定性。儲存條件及考察時間的選擇應(yīng)考慮到儲存、運輸及應(yīng)用。 長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)屆時提交至少包括三批最初樣品12個月的數(shù)據(jù)，試驗應(yīng)繼續(xù)進行以達到設(shè)定的復(fù)驗期，如果需要，申報期間的實驗數(shù)據(jù)也應(yīng)該提交審批機構(gòu)。如果可以，中間條件下的加速實驗數(shù)據(jù)可以用于評價儲存條件偏差對藥物的影響（如運輸過程中可能發(fā)生的情況） 長期、

12、加速或中間儲存條件下藥物實驗安排具體如以下部分，如果下面?zhèn)€部分中沒有準(zhǔn)確包括適合該藥物的情況，可以采用通常條件。經(jīng)評價，試驗條件可更改。 2.1.7.1通常條件： 研究內(nèi)容 儲存條件 申報所需最短時間 長期實驗 25±2/60%RH±5%RH或 30±2/65%RH±5%RH12月 中間條件 30±2/65%RH±5%RH6月 加速試驗 40±2/75%RH±5%RH6月 取決于申報人所選擇的長期穩(wěn)定性試驗是在25±2/60%RH±5%RH還是30±2/65%RH±5%RH條

13、件下進行的。 如果長期穩(wěn)定性試驗是在30±2/65%RH±5%RH條件下進行的，則無需中間條件試驗。 如果長期穩(wěn)定性試驗是在25度，相對濕度65%下進行，加速試驗6個月內(nèi)發(fā)生“顯著變化”，則中間條件實驗樣品需增加針對“顯著變化”的檢測項目。若無修正，中間條件實驗樣品的檢測應(yīng)包括所有項目，初步申報應(yīng)包括中間條件下實驗樣品12個月數(shù)據(jù)中的至少6個月數(shù)據(jù)。 針對原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。 2.1.7.2需冷藏儲存的藥物 若非下文明確指出，冷藏儲存樣品實驗數(shù)據(jù)應(yīng)照本指導(dǎo)原則評價部分進行評估。 如果加速試驗3-6個月期間發(fā)生顯著變化，預(yù)設(shè)的再檢測應(yīng)基于長

14、期實驗實際時間所得數(shù)據(jù)。 如果加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，應(yīng)討論短時儲存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響。如果條件允許，可以采用單批藥物進行3個月之內(nèi)的試驗，試驗期間增加檢測頻率，以使佐證討論內(nèi)容。如果加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，則認為不必繼續(xù)完成6個月的試驗。 2.1.7.3需冷凍保存的藥物 研究內(nèi)容 儲存條件 申報所需最短時間 長期實驗 -20±5 12個月 需冷凍保存的藥物，再檢測周期應(yīng)基于長期儲存條件下具體時間數(shù)據(jù)，需冷凍儲存的藥物若無加速實驗數(shù)據(jù)，則應(yīng)取一批樣品在升高溫度（如5±3或25±2）條件下適當(dāng)時間間隔內(nèi)進行試驗，以測試短時儲存條

15、件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響.2.1.7.4需20以下儲存的藥物 需20以下儲存的藥物應(yīng)視情況而定。 2.1.8. 穩(wěn)定性承諾 如果最初批次長期穩(wěn)定性研究可得數(shù)據(jù)未能涵蓋批準(zhǔn)時預(yù)設(shè)的復(fù)驗期，為嚴格建立復(fù)驗期，應(yīng)在批準(zhǔn)后做出繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究的承諾。提交的申請中長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)如果可以涵蓋預(yù)設(shè)的復(fù)驗期，則不必作批準(zhǔn)后承諾，否則應(yīng)該作出下列承諾之一： 1. 提交的申請中包括至少三批樣品進行的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，則應(yīng)作出預(yù)設(shè)復(fù)驗期繼續(xù)進行研究的承諾。 2. 如果提交的申請中穩(wěn)定性研究少于三批樣品，應(yīng)承諾預(yù)設(shè)復(fù)驗期繼續(xù)進行研究，并在預(yù)設(shè)復(fù)驗期長期穩(wěn)定性研究中增加檢驗批次至至少三批。 3. 如果提交

16、的申請中不包括產(chǎn)品批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾增加最初三個產(chǎn)品批用于預(yù)設(shè)復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。 若無其他科研性修正，用于穩(wěn)定性承諾的長期穩(wěn)定性研究計劃應(yīng)與最初幾批保持一致。 2.1.9. 樣品評價 穩(wěn)定性研究的目的在于，通過進行至少3個批次的原料藥檢測，評估藥物穩(wěn)定性情況（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)方面），為所有將來采用相似環(huán)境生產(chǎn)的原料藥建立復(fù)驗期。各批產(chǎn)品的變化情況會影響產(chǎn)品在既定復(fù)驗期期間與規(guī)格的相符性。 藥物既定復(fù)驗期數(shù)據(jù)顯示很少量的降解和改變，在這種情況下，如果有充分的理由，則不必進行正式的統(tǒng)計學(xué)分析。分析藥物含量隨時間變化數(shù)據(jù)的方法是確定平均值曲線的95%單側(cè)置信區(qū)間與可接受標(biāo)

17、準(zhǔn)交點的時間，如果分析顯示批次之間差異很小，可以合并數(shù)據(jù)進行綜合估算。通過對每一個批次的曲線斜率和截矩進行統(tǒng)計學(xué)檢驗判斷是否具有顯著性差異（如P0.25），如果不能合并批間數(shù)據(jù)，則總復(fù)驗期為可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的最短時間批數(shù)據(jù)。 降解產(chǎn)物的線性決定了其數(shù)據(jù)是否需要進行線性回歸分析，通常其數(shù)學(xué)或?qū)?shù)線性關(guān)系可以表現(xiàn)為直線方程、二次方程或三次方程， 運用統(tǒng)計學(xué)方法檢驗所有批或合并批數(shù)據(jù)與預(yù)測直線或曲線型降解數(shù)據(jù)相符和的程度。 在降解機理已知、加速試驗結(jié)果、各數(shù)學(xué)模型及批大小相符性良好、存在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的基礎(chǔ)上，進行測評。經(jīng)評測，可以對超出實際檢測范圍的長期儲存條件真實時間數(shù)據(jù)進行一定程度的外推，以擴展

18、復(fù)驗期。 除了進行分析，評價還應(yīng)該包括降解產(chǎn)物以及其他可能的水平。 2.1.10. 說明與標(biāo)簽 應(yīng)該針對相關(guān)國家或地區(qū)制定樣品儲存說明標(biāo)簽，說明要根據(jù)原料藥穩(wěn)定性評價制定。如果需要，應(yīng)該說明所需的特殊裝置，特別是不能耐冷凍的的藥物。應(yīng)避免出現(xiàn)“環(huán)境條件”或“室溫”等詞匯。 復(fù)驗期應(yīng)該是根據(jù)穩(wěn)定性信息得出的，復(fù)測數(shù)據(jù)應(yīng)該在容器標(biāo)簽上注明。 2.2. 制劑(略)3. 術(shù)語表（略）雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則 1介紹 本指導(dǎo)原則旨在介紹藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量，指導(dǎo)原則建議使用低毒的溶劑，提出了一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平。藥物中的殘留溶劑在此定義為在原料藥或賦形劑的生

19、產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合物，它們在工藝中不能完全除盡。在合成原料藥中選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如結(jié)晶型。純度和溶解度。因此有時溶劑是合成中非常關(guān)鍵的因素。本指導(dǎo)原則所指的溶劑不是謹慎地用作賦形劑的溶劑，也不是溶劑化物，然而在這些制劑中的溶劑含量也應(yīng)進行測定，并作出合理的判斷。出于殘留溶劑沒有療效，故所有殘留溶劑均應(yīng)盡可能去，以符合產(chǎn)品規(guī)范、GMP或其他基本的質(zhì)量要求。制劑所含殘留溶劑的水平不能高于安全值，已知一些溶劑可導(dǎo)致不接受的毒性（第一類，表1），除非被證明特別合理，在原藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中應(yīng)避免使用。一些溶劑毒性不太大（第二類，表2）應(yīng)限制使

20、用，以防止病人潛在的不良反應(yīng)。使用低毒溶劑（第三類，表3）較為理想。附錄1中列出了指導(dǎo)原則中的全部溶劑。表中所列溶劑并非詳盡無遺，其他可能使用的溶劑有待日后補充列人。第一、二類溶劑的建議限度或溶劑的分類會隨著。新的安全性資料的獲得而調(diào)整。含有新溶劑的新藥制劑、其上市申請的安全性資料應(yīng)符合本指導(dǎo)原則或原料藥指導(dǎo)原則（Q3A新原料藥中的雜質(zhì)）或新藥制劑（Q3B新藥制劑中的雜質(zhì)）中所述的雜質(zhì)控制原則，或者符合上述三者。2. 指導(dǎo)原則的范圍指導(dǎo)原則范圍包括原料藥、賦形劑或制劑中所含殘留溶劑因此，當(dāng)生產(chǎn)或純化過程中會出現(xiàn)這些溶劑時。應(yīng)進行殘留溶劑的檢驗。也只有在上述情況下，才有必要作溶劑的檢查。雖然生產(chǎn)

21、商可以選擇性地測定制劑，但也可以從制劑中各成分的殘留溶液水平來累積計算制劑中的殘留溶劑。如果計算結(jié)果等于或低于本原則的建議水平，該制劑可考慮不檢查殘留溶劑，但如果計算結(jié)果高于建議水平則應(yīng)進行檢測，以確定制劑制備過程中是否降低了有關(guān)溶劑的量以達到可接受水平。果制劑生產(chǎn)中用到某種溶劑，也應(yīng)進行測定。本指導(dǎo)原則不適用于臨床研究階段的準(zhǔn)新原料藥、準(zhǔn)賦形劑和準(zhǔn)制劑。也不適用于已上市的藥品。本指導(dǎo)原則適用于所有劑型和給藥途徑。短期（如30天或更短）使用或局部使用時，允許存在的殘留溶劑水平可以較高。應(yīng)根據(jù)不同的情況評判這些溶劑水平。 有關(guān)殘留溶劑的背景附加說明見附錄2。3通則3.1 根據(jù)危害程度對殘留溶劑分

22、類“可耐受的日攝人量”（TDI）是國際化學(xué)品安全綱要（IPCS）用于描述毒性化合物接觸限度的術(shù)語。“可接受的日攝人量”（ADI）是WHO及一些國家和國際衛(wèi)生組織所用的術(shù)語。新術(shù)語“允許的日接觸量”（PDE）是本指導(dǎo)原則中用于定義藥物中可接受的有機溶劑攝人量，以避免與同一物質(zhì)的ADI混淆。 本原則中殘留溶劑的評價以通用名和結(jié)構(gòu)列于附錄1，根據(jù)它們對人體可能造成的危害分為以下三類； （1）第一類溶劑：應(yīng)避兔的溶劑 為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物。 （2）第二類溶劑。應(yīng)限制的溶劑 非遺傳毒性動物致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性測神經(jīng)毒性或致畸性）的試劑。 可能具其他嚴重的但可逆毒性的溶劑。 （

23、3）第三類溶劑：低毒性溶劑 對人體低毒的溶劑，無須制定接觸限度；第三類溶劑的PDE為每天50mg或50mg以上。3.2 建立接觸限度的方法 用于建立殘留溶劑的PDE方法見附錄3。用于建立限度的毒理數(shù)據(jù)的總結(jié)見Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997.3.3 第二類溶劑限度的選擇方法 制定第二類溶劑的限度時有兩種選擇。 方法1: 使用表 2中以 ppm為單位的濃度限度，假定日給藥量為10g，以方程(1)計算。 1000 X PilE劑量方程(1) C(ppm)= PDE：mg天劑量：g天這些限度對所有原料藥、賦形劑和制劑均適用。因此，這一方法

24、可用于日劑量未知或未定的情況、只要在處方中所有的賦形劑和原料藥都符合方法1給定的限度，就可以以任何比例用于制劑。只要日劑量不超過10g，就無須進一步計算。服用劑量超過 10g天，應(yīng)考慮用方法 2。方法2：制劑中的每一種成分不必符合方法1的限度。藥物中允許的殘留溶劑限度水平，可根據(jù)表2中 PDE mg天及已知最大日劑量，用方程（1）來計算。只要證明已降低至實際最低水平，便可以認為這種限度是可接受的、該限度能說明分析方法的精度、生產(chǎn)能力和生產(chǎn)工藝的合理變異，并能反映當(dāng)前生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)水平。應(yīng)用方法2時可將藥物制劑的每種成分中殘留溶劑疊加起來，每天的總?cè)軇┝繎?yīng)低于PDE給定的值。 下面舉例說明如何用方法

25、l和2來考慮制劑中的乙睛限度。乙睛的允許日接觸量是4.1 mg天，因此由方法1算出限度是410PPm；如現(xiàn)在日最大給藥量是5.0g，制劑中含兩種賦形劑，制劑中的成分和計算得到的最大殘留乙睛量見下表：成分 處方量 乙睛量 日（攝人）量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg輔料一 0.9g 400ppm 0.36mg輔料二 3.8g 800PPm 3.04mg藥物制劑 5.09 728ppm 3.64mg輔料1符合方法1限度，但原料、輔料2和藥物制劑不符合方法1限度，而制劑符合方法2規(guī)定的4.1mg天，故符合本指導(dǎo)原則的建議值。 乙睛作為殘留溶劑的另一例子，曰最大給藥量5刀g，制劑中含兩種賦

26、形劑，各組分及計算得到的最大殘留的乙睛最見下表：成分處方量乙睛量日（攝人）量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg輔料1 0.9g 2000ppm 1.80mg輔料 3.8g 800ppm 3.04mg 藥物制劑 5.0g 1016ppm 5.08mg此例制劑中乙睛限度總量既不符合方法1也不符合方法2。生產(chǎn)廠可先測定制劑，以確定在處方工藝中能否降低已睛水平，如果不能將乙腈水平降至允許范圍，生產(chǎn)廠應(yīng)采取措施降低制劑中的乙腈量；若所有措施均不能降低殘留溶劑的水平，廠方應(yīng)提供其嘗試降低殘留溶劑以符合指導(dǎo)原則所做工作的總結(jié)報告，并以利弊分析報告證明允許該制劑存在的較高水平的殘留溶劑。3.4 分析

27、方法殘留溶劑通常用色譜技術(shù)，如用GC法測定，如可能，對藥典上規(guī)定要檢測的殘留溶劑，應(yīng)采用統(tǒng)一了的測定方法。生產(chǎn)廠也可選用更合適的、經(jīng)論證的方法來測定。若僅存在第三類溶劑；可用非專屬性的方法如干燥失重來檢查。殘留溶劑的方法論證應(yīng)遵循ICH指導(dǎo)原則：“分析方法論證：定義和術(shù)語”及“分析方法論證：方法學(xué)”。3.5 殘留溶劑的報告水平制劑生產(chǎn)商需要了解有關(guān)賦形劑或原料藥中殘留溶劑量的信息，以符合本指導(dǎo)原則的標(biāo)準(zhǔn)。以下闡述了賦形劑或原料藥供應(yīng)商應(yīng)提供給制劑牛產(chǎn)商的信息的些例子。供應(yīng)商應(yīng)選擇以下一項：·僅可能存在第三類溶劑，干燥失重小于0.5。 ·僅可能存在第M類溶劑，X、Y全部應(yīng)低于

28、方法1的限度。（這里供應(yīng)商應(yīng)將第二類溶劑用X、Y來表示） ·僅可能存在第二類溶劑X、Y和第三類溶劑，殘留的第三類溶劑低于方法1的限度，殘留的第三類溶劑低于05。如果可能存在第一類溶劑，應(yīng)進行鑒定并定量?！翱赡艽嬖凇毕抵赣糜诠に囎詈笠徊降娜軇┖陀糜谳^前幾步工藝的溶劑經(jīng)論證不能全部除盡。如果第二類溶劑高于方法1的限度或第三類溶劑高于0.5，應(yīng)鑒定并定量。4. 殘留溶劑的限度4.1應(yīng)避免的溶劑 因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，第一類溶劑在原料藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中不應(yīng)該使用。但是，為了生產(chǎn)一種有特殊療效的藥品而不得不使用時，除非經(jīng)過其他論證，否則應(yīng)按表1控制，1，1，1三氯乙烷因會

29、造成環(huán)境公害列人表1，其限度1500ppm是基于安全性數(shù)據(jù)而定的。 表1 藥物制劑中含第一類溶劑的限度（應(yīng)避免使用）溶劑 濃度限度（ppm） 備注苯 2 致癌物四氯化碳 4 毒性及環(huán)境公害1,2二氯乙烷 5 毒性1,1二氯乙烷 8 毒性1,1,1三氯乙烷 1500 環(huán)境公害 4.2 應(yīng)限制的溶劑 列于表2的溶劑，由于其具毒性，在制劑中應(yīng)予限制，規(guī)定 PDE約 0.1mg天，濃度約10ppm。所列值不能反映測定所必需的分析精度，精度應(yīng)為方法論證的一部分。 表2 藥品中第二類溶劑溶劑 PDE（mg/天）濃度限度（ppm）乙晴 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿 0.6 60環(huán)氧乙烷 38.8

30、38801,2二氯乙烯 18.7 1870二氯甲烷 6.0 6001,2二甲亞砜 1.0 100N,N二甲乙酰胺 10.9 1090N,N二甲基甲酰胺 8.8 8801,4二惡烷 3.8 3802乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220正己烷 2.9 290甲醇 30.0 30002甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁酮 0.5 50甲基環(huán)己烷 11.8 1180N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840硝基甲烷 0.5 50吡啶 2.0 200二氧噻吩烷 1.6 160四氫萘 1.0 100甲苯 8.9 8901,1,2-三氯乙烯 0.8 80二甲苯* 21.7 2170*

31、通常為60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。. 低毒溶劑 第三類溶劑（見表）可能低毒，對人體危害很小。第三類溶劑包括人們認為在藥物中以一般量存在時對人體無害的溶劑，但該類溶劑中許多尚未進行長期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性試驗表明這類溶劑幾乎無毒、無遺傳毒性。每日50mg或更少量無須論證即可接受（用方法計算。即5000ppm或0.5）。如果能夠反映生產(chǎn)能力和的實際情況，更大的量也可接受。表 在G或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制的第三類溶劑醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯 甲基異丁酮苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷2-丁醇 甲酸 正丙醇醋酸丁酯 正庚

32、烷 正戊醇叔丁基甲基醚 醋酸異丙酯 醋酸異丁酯醋酸甲酯 2-丙醇 異丙基苯3-甲基-1-丁醇 醋酸丙酯 二甲亞砜四氫呋喃4.4 沒有足夠毒性資料的溶劑 以下溶劑（表）在賦形劑、原料藥和制劑生產(chǎn)中也許會被生產(chǎn)商采用，但尚無足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，故無值，生產(chǎn)廠在使用時應(yīng)提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報告。表 無足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑1,1-二乙氧基丙烷甲基異丙酮1,1-二甲基甲烷甲基四氫呋喃2,2-二甲丙烷石油醚異辛烷三氯乙酸異丙醚三氟乙酸術(shù) 語 遺傳毒性致癌 指通過影響基因或染色體而致癌。 LOEL：lowest-observed effect level的縮寫。 能觀察到反應(yīng)的最低量（lo

33、west-obserued effect leuel）是在研究人體或動物接觸某種物質(zhì)時產(chǎn)生任何反應(yīng)的頻率或嚴重性在生物學(xué)上顯著增加的最低劑量。 修正因子 是由毒理學(xué)家評定的、由生物測定的結(jié)果轉(zhuǎn)換成與人體安全性相關(guān)的系數(shù)。 神經(jīng)毒性 某種物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的能力。 NOEL：no-observed effect level的縮寫。 不能觀察到反應(yīng)的量（no-obserued effect leuel）某種物質(zhì)被人體或動物接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴重性在生物學(xué)上無明顯增加的最高劑量。 是 permitted daily exposure的縮寫，指每日攝入藥物中殘留溶劑的可接受最大攝入量。 可逆

34、毒性 指接觸某種物質(zhì)時產(chǎn)生毒性反應(yīng)，不接觸時反應(yīng)即消失。 深疑為人體致癌物 某種物質(zhì)沒有致癌作用的流行病學(xué)表征，但基因毒性數(shù)據(jù)陽性，對嚙齒動物具致癌作用表征。致畸作用 懷孕期間服用某一物質(zhì)而產(chǎn)生的胎兒發(fā)育畸形。附錄1指導(dǎo)原則中所列的溶劑33231333312232112222232323233323233溶劑 英文 結(jié)構(gòu)式 類別醋酸 Acetic acid CH3COOH 丙酮 Acetone CH3COCH3 乙晴 Acetonitrile CH3CN 甲氧基苯 Anisole 苯 Benzene 正丁醇 1-Butanol CH3(CH2)3OH 2-丁醇 2-Butanol CH3CH2

35、CH(OH)CH3 醋酸丁酯 Butyl acetate CH3COO(CH2)3CH3 叔丁基甲醚 tert-Butylmethyl ether (CH3)3COCH3 四氯化碳 Carbon tetrachloride CCl4氯苯 Chlorobenzene 氯仿 Chloroform CHCl3異丙基苯 Cunene 環(huán)己烷 Cyclohexane 1,2-二氯乙烷 1,2-Dichloroethane CH2ClCH2Cl 1,1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene H2C=CCl21,2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene ClHC=CHCl二氯甲烷 Dic

36、hioromethane CH2Cl21,2-二甲氧基乙醚 1,2-Dimethoxyethane H3COCH2CH2OCH3N,N-二甲基乙酰胺 N,N-Dimethylacetamide CH3CON(CH3)2N,N-二甲基甲酰胺 N,N-Dimethylformamide HCON(CH3)2二甲亞砜 Dimethyl sulfoxide (CH3)2SO1,4二惡烷 1,4-Dioxane 乙醇 Ethanol CH3CH2OH2-乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol CH3CH2OCH2CH2OH乙酸乙酯 Ethylacetate CH3COOCH2CH3乙二醇 Ethyl

37、eneglycol HOCH2CH2OH乙醚 Ethyl ether CH3CH2OCH2CH3甲酸乙酯 Ethyl tormate HCOOCH2CH3甲酰胺 Formamide HCONH2甲酸 Formic acid HCOOH正庚烷 Heptane CH3(CH2)5CH3正己烷 Hexane CH3(CH2)4CH3異丁基乙酸酯 Isobutyl acetate CH3COOCH2CH(CH3)2異丙基乙酸酯 Isopropyl acetate CH3COOCH(CH3)2223322233223333322322122溶劑 英文 結(jié)構(gòu)式 類別甲醇 Methanol CH3OH 2-

38、甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol CH3OCH2CH2OH乙酸酯 Methyl acetate CH3COOCH33-甲基丁醇 3-Methy-1-butanol (CH3)2CHCH2CH2OH2-己酮 Methylbuty ketone CH3(CH2)3COCH3甲基環(huán)己酮 Methylcyclohexane 2-丁酮 Methylethyl ketone CH3CH2COCH3甲基異丁基酮 Methylisobutyl ketone CH3COCH2CH(CH3)2異丁基乙醇 2-Methy-1-propanol (CH3)2CHCH2OHN-甲基吡咯烷酮 N-Methyl

39、pyrrolidone 硝基甲烷 Nitromethane CH3NO2戊烷 Pentane CH3(CH2)3CH3戊醇 1-Pentanol CH3(CH2)3CH2OH丙醇 1-Propanol CH3CH2CH2OH丙醇 2-Propanol (CH3)2CHOH乙酸丙酯 Propyl acetate CH3COOCH2CH2CH3吡啶 Pyridine 二氧噻吩烷 Sulfolane 四氫呋喃 Tetrahydrofuran 四氫萘 Tetralin 甲苯 Toluene 三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane CH3CCl3三氯乙烯 1,1,2-Trichloroet

40、hene HClC=CCl2二甲苯* Xylene* *一般為60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。附錄 其他背景A2.1 有機揮發(fā)性溶劑的環(huán)境管理幾種藥物生產(chǎn)中常用的殘留溶劑作為有毒化合物列于環(huán)境健康標(biāo)準(zhǔn)（EHC）和危險信息系統(tǒng)大全（IRCS）。一些組織如國際化學(xué)品安全性綱要（IPCS）、美國環(huán)境保護機構(gòu)（EPA）和FD的目標(biāo)包括測定可接受的接觸水平。目的是防止長期接觸化學(xué)品后可能對人體健康和對整個環(huán)境造成危害。評估最大接觸安全限度通常應(yīng)進行長期試驗，當(dāng)無長期試驗數(shù)據(jù)時，可對短期研究結(jié)果進行修正，如對短期研究數(shù)據(jù)用較大的安全因子校正后使用，其中主要描述的項目

41、與人群長期或一生接觸的周圍環(huán)境有關(guān)，如：周圍空氣、食品、飲用水或其他介質(zhì)。A2.2 藥物中的殘留溶劑本指導(dǎo)原則中的接觸限度是參考和中的毒性數(shù)據(jù)和方法學(xué)而建立的。然而，在建立接觸限度時，應(yīng)考慮用于合成和制劑處方中溶劑殘留的一些特定的假設(shè)。即： （）病人（不是一般人群）使用藥物是為了治療疾病或預(yù)防疾病，免受感染。 （）對大多數(shù)藥物來說不必假設(shè)病人終身服藥的接觸量，但作為一種工作假設(shè)可能有助于減少對人體健康產(chǎn)生危害。 （）殘留溶劑是藥物中不可避免的成分，常常是制劑中的一部分。 （）除特殊情況外，殘留溶劑不能超過推薦水平。 （）用于確定殘留溶劑可接受水平的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，應(yīng)該在一些草案中（如DECD、

42、EPA和FDARedBooK）已有收載。附錄 建立接觸限度的方法Gaylor-Kodell危害評估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305)適用于第一類致癌溶劑，只有掌握了可信賴的致癌數(shù)據(jù)，才可以用數(shù)學(xué)模型外推來建立接觸限度。第一類溶劑接觸限度應(yīng)根據(jù)不產(chǎn)生反應(yīng)的量（）、并使用較大的安全系數(shù)（如 1000010000）來確定。這些溶劑的檢測和定量應(yīng)該用現(xiàn)代化分析技術(shù)。 本指導(dǎo)

43、原則中第二類溶劑的可接受接觸限度是根據(jù)藥物中接觸限度的規(guī)定方法（藥典論壇NOV-Dec1989）和IPCS采用的評估化學(xué)品對人體危害的方法（環(huán)境健康標(biāo)準(zhǔn)，），計算值而得。這些方法與 （） 和A（）及其他一些方法相似。在此簡述本法有助于更好地了解值的由來，在使用本文件第節(jié)表中的值時不必再進行計算。 由對大多數(shù)相關(guān)動物研究得到的不產(chǎn)生反應(yīng)量（），或剛能觀察到的反應(yīng)量（），按下式推導(dǎo)而得： 體重調(diào)整F1×F2×F3×F4×F5= (1)首先由計算，如果無值，可用。此處所用的用于人體的修正系數(shù)與所用的“未定系數(shù)”和“藥典論壇”所用的“校正系數(shù)及“安全系數(shù)”相似，

44、無論何種給藥途徑均假定為的全身接觸來計算。 以下是修正系數(shù)：1為考慮種類之間差異的系數(shù)。1 從大鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1= 從小鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。 1= 從狗劑量推斷人用劑量的系數(shù)。 F1=2.5 從兔劑量推斷人用劑量的系數(shù)。 F1=3從猴子劑量推斷人用劑量的系數(shù)。 F1=10從其他動物劑量推斷人用劑量的系數(shù)。0.67 F1考慮相對體表面積：有關(guān)動物種類與人的體重比。 體表面積計算式：S=kM (2) 其中=體重，常數(shù)為，方程中所用的體重見表A3.1. F2=10 ，說明個體間的變異。 對有機溶劑2系數(shù)一般為，本指導(dǎo)原則一律用。 為短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)。 =1 研究時間

45、至少為動物壽命一半（鼠、兔年，貓、狗、猴年）。 = 器官形成的整個過程的生殖研究。 = 對嚙肯動物個月研究或非嚙齒動物年的研究。 = 對嚙肯動物個月研究或非嚙齒動物年的研究。 = 更短時間的研究。 在所有情況下，對研究時間介于上述時間點之間的研究，應(yīng)用較大的系數(shù)，如對嚙齒類動物個月毒性研究；其系數(shù)用。 為用于產(chǎn)生嚴重毒性情況的系數(shù)，如：非遺傳致癌毒性、神經(jīng)毒性或致畸性，研究生殖毒性時，用以下系數(shù)： F4= 與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性。 F4= 無母體毒性的胎兒毒性。 F4= 受母體毒性影響的致畸反應(yīng)。 F4= 無母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F5=一個可變系數(shù) 可用在沒有建立不產(chǎn)生反應(yīng)的量（）時。 當(dāng)

46、只有剛產(chǎn)生反應(yīng)的量（）時，根據(jù)毒性的嚴重性，系數(shù)可達到。體重調(diào)整”假定一個任意的成人體重（不論性別）為，相對于常用于這類計算的標(biāo)準(zhǔn)體重為或的人，這一相對低的重量提供了一個附加的安全因素，應(yīng)該指出有些成年病人體重小于。對這些病人，應(yīng)考慮用已建立的用于測定的安全系數(shù)進行調(diào)節(jié)。如果兒童用藥的處方中含有溶劑，用較輕的體重進行調(diào)節(jié)是合適的。舉例說明方程的應(yīng)用，小鼠中乙睛毒性研究總結(jié)于Pharmeuropa,Vol. 9, No. 1增補本，1997年4月第S24頁。NOEL為50.7mg/(kg.d), 乙睛的如下計算。50.7mg/(Kg.d)×50kg12×10×5×1×