Tadalafil及其類似物的合成研究進(jìn)展

1、Tadalafil及其類似物的合成研究進(jìn)展姓名：黃曉俊 學(xué)號(hào)：S1211W2131 5型磷酸二酯酶簡(jiǎn)介 目前已知的磷酸二酯酶（PDE）超過(guò) 50 種。PDE 主要功能在于切割水解細(xì)胞內(nèi)的第二信使cAMP和(或) cGMP, 導(dǎo)致其水平下降, 繼而使其下游蛋白激酶G( PKG)活性減弱, 從而調(diào)控各種生物學(xué)效應(yīng)。多數(shù)細(xì)胞內(nèi)含有眾多不同的PDE 酶亞型,但各種PDE 表達(dá)的量以及在亞細(xì)胞空間分布不同,因此造成其功能也各異。目前作用于PDE 的藥物如磷酸二酯酶抑制藥已在臨床上應(yīng)用, 用于治療心血管疾病、哮喘、勃起功能障礙和肺動(dòng)脈高壓等。 磷酸二酯酶抑制藥根據(jù)其作用于PDE 的特性可分為相對(duì)非選擇性的

2、和選擇性的兩大類。非選擇性抑制藥有興奮藥咖啡堿( caffeine)和支氣管擴(kuò)張藥茶堿( theophy lline), 它們能同時(shí)抑制多種PDE的催化活性, 因此特異性不強(qiáng)。選擇性抑制藥又可分為 PDE-3、PDE-4、PDE -5 抑制藥等, 如米力農(nóng)(milrinon)可特異性阻抑 PDE-3, 曾用于治療高血壓和心功能衰竭, 但因其可能誘發(fā)致命性的心律失常, 目前臨床已很少應(yīng)用; 還有PDE-4抑制藥 rolipram, PDE-4A抑制藥 roflumilast和 cliomilast，3者都是潛在的有待開(kāi)發(fā)的非甾體氣道消炎藥; PDE-5 抑制藥, 主要用于勃起功能障礙和肺動(dòng)脈高壓

3、的治療, 目前已經(jīng)上市的有西地那非( sildenafil，Viagra,Pfizer, 1998)、他達(dá)拉非( tadalafil ，Cialis, Lilly, 2003)和伐地那非( vardenafil， Levitra, Bayer ,2003)等。2 他達(dá)拉非簡(jiǎn)介及其合成路線 (6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并1,2-1,6-吡啶并3,4-b吲哚-1,4-二酮 他達(dá)拉非 (Tadalafil ) 是一種5型磷酸二酯酶(PDE 5) 抑制劑，由葛蘭素史克公司 (GSK) 最初研發(fā)， 并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后

4、由ICOS和禮來(lái)(EliLillv)聯(lián)合開(kāi)發(fā)。2003年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)，作為治療男性勃起功能障礙 (MED) 的藥物在美國(guó)上市1。 目前, 發(fā)現(xiàn)該藥物的另外一種臨床應(yīng)用是治療肺動(dòng)脈高壓2-3。與同類藥物相比，其具有選擇性高，半衰期長(zhǎng)，患者有更大的自主性等優(yōu)點(diǎn)。適應(yīng)癥：（1）勃起功能障礙（2）肺動(dòng)脈高壓合成路線：-芳基乙胺在酸性條件下與羰基化合物（如醛）縮合再環(huán)化為1,2,3,4-四氫異喹啉。 -芳香乙胺與醛在酸性條件下縮合脫水為亞胺（席夫堿），然后亞胺質(zhì)子化后形成的亞胺離子作為親電試劑，對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電芳香取代發(fā)生環(huán)化，便得到四氫異喹啉。13 這是一個(gè) 6-endo-trig 關(guān)環(huán)反應(yīng)，Bald

5、win規(guī)則預(yù)測(cè)該環(huán)化反應(yīng)是有利的（favoured）。 P-S反應(yīng)路線一4-5：路線一：路線一中所用三氟乙酸的腐蝕性強(qiáng),對(duì)操作人員以及反應(yīng)設(shè)備要求高,反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，總收率只有25%。路線二6：路線二：路線二中不存在結(jié)晶誘導(dǎo)非對(duì)稱性轉(zhuǎn)變(crystallization一induced asymmetric transformation, CIAT) 的過(guò)程，因此產(chǎn)率相對(duì)較低，分離過(guò)程較復(fù)雜。 從以上的反應(yīng)路線可以看出，他達(dá)拉非合成的關(guān)鍵步驟是P一S 反應(yīng)制備順式四氫-咔琳結(jié)構(gòu)，但P一S 反應(yīng)會(huì)生成順式和反式兩種產(chǎn)物，因此理想的情況是能夠控制該反應(yīng)的立體選擇性，使生成單一的順式產(chǎn)物。路線三7：路線

6、三：該路線的P一S反應(yīng)中，D-色氨酸甲醋鹽酸鹽中的氯化氫代替了路線一中的三氟乙酸來(lái)催化環(huán)合反應(yīng)；并且該路線的CIAT 過(guò)程是在異丙醇中進(jìn)行的，總收率達(dá)到了83%。路線四8：路線四：該路線的CIAT 過(guò)程是在鹽酸和甲醇的混合溶液中進(jìn)行的，鹽酸作為催化劑，而甲醇和水則作為 CIAT 過(guò)程的溶劑。反應(yīng)完后冷卻反應(yīng)液以降低產(chǎn)物的溶解度，順式異構(gòu)體從溶液中析出，過(guò)濾即可，收率為85% 。 隨后的兩步反應(yīng)的收率較高，最終制得他達(dá)拉非，總收率為53 % 。路線五9：路線五:這條路線收率很低,由于最后一步反應(yīng)用了正丁基鋰,并且還要求低溫反應(yīng), 反應(yīng)條件比較苛刻,不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。三伐地那非簡(jiǎn)介 2-2-乙氧

7、基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰苯基-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并5,1-f1,2,4三嗪-4-酮鹽酸鹽 伐地那非(Vardenafil)是德國(guó)拜耳（Bayer）與葛蘭素史克（Glaxo Smith Kline）公司經(jīng)過(guò)多年研制開(kāi)發(fā)的，是通過(guò)抑制5型磷酸二脂酶(PDE-5)起作用的，同西地那非相比，它有以下優(yōu)點(diǎn)：用量少，只需20mg(西地那非需要120 mg-150mg) 。起效時(shí)間快，15至30分鐘之內(nèi)見(jiàn)效。副作用小，但因個(gè)體的差異，仍有不足2%的人會(huì)略感輕微頭痛。四西地那非簡(jiǎn)介及其合成路線 1-4-乙氧基-3-5-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4，3d嘧

8、啶）苯磺酰-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽 西地那非是一種研發(fā)治療心血管疾病藥物時(shí)意外發(fā)明出的治療男性勃起功能障礙藥物，由美國(guó)Pfizer公司研制生產(chǎn)，1998年3 月經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)為處方藥， 用于治療男性勃起功能障礙( MED) ，成為臨床上第一個(gè)專門的有效治療MED 的口服藥。目前該藥已在幾十個(gè)國(guó)家和地區(qū)銷售。適應(yīng)癥：（1）勃起功能障礙（2）肺動(dòng)脈高壓合成路線：路線一10：路線二11：路線三12：路線四13：路線五14：路線六15： 五展望 PDEs同工酶分布在不同組織中,具有不同的生理功能。同時(shí),不只每個(gè)PDE家族有特異性底物和調(diào)節(jié)特點(diǎn),而且每個(gè)家族各成員間也有組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞特異性表

9、達(dá)的不同,參與不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路。選擇性PDEs抑制劑可特異性作用于不同的同工酶而發(fā)揮不同的作用。所以PDEs成為藥物開(kāi)發(fā)很有吸引力的作用靶點(diǎn)。在心血管、生殖、抗炎、免疫等諸多領(lǐng)域均涉及到PDE同工酶家族。而且隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)的研究發(fā)展,PDE同工酶被細(xì)分為若干亞家族及次亞家族,所以藥物可高特異性作用于某靶點(diǎn),而大大減少毒副作用。對(duì)于選擇性PDEs抑制劑的研究,目前大多尚處于基礎(chǔ)試驗(yàn)階段,臨床試驗(yàn)剛剛起步。而且,新的家族成員不斷被發(fā)現(xiàn),家族成員之間的差異也逐步達(dá)到能夠精細(xì)的定位。這預(yù)示藥理工作者在此領(lǐng)域?qū)碛幸粋€(gè)艱辛而又前景無(wú)限的未來(lái)。參考文獻(xiàn)：l Nathan H P, Me

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