阿片類鎮(zhèn)痛藥物緩釋技術(shù)的研究進(jìn)展

1、阿片類鎮(zhèn)痛藥物緩釋技術(shù)的研究進(jìn)展金旭 王保國首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院麻醉科阿片類鎮(zhèn)痛藥物 (opioid analgesics 是目前臨床上治療急慢性疼痛最常用也最有效的鎮(zhèn) 痛藥物之一, 尤其是對(duì)中至重度疼痛或者是非阿片類鎮(zhèn)痛藥物效果不佳的疼痛患者的治療有 其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但是, 最近一個(gè)世紀(jì)以來,阿片類鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)歷了廣泛無節(jié)制使用(痛就用 阿片 的高峰和極其嚴(yán)格限制使用而使眾 多 患者不 得 不 面 對(duì)鎮(zhèn)痛不 足 的 尷尬境地 (談 阿片 變 色 的 低谷 。 前者是 因?yàn)閮H看到 了阿片類藥物的 良好 的鎮(zhèn)痛效果而 忽視 了其 難 以 克服 的不 良 反應(yīng) , 如成癮 性, 耐受 性 及新

2、 近 受 重 視 的阿片類藥物 引起 的痛 覺過敏 (opioid induced hypersensitivity , OIH 等; 而 后 者 又 有 矯枉過正 之 嫌 。 伴隨著 對(duì)阿片類藥物藥 理作 用 及毒 副作 用 (尤其是阿片 受體 的 深入研究 , 目前的 觀點(diǎn)認(rèn)為 阿片類藥物有節(jié)制 地增加 使用是大 勢(shì) 所趨 , 有 充分證據(jù)表明 , 醫(yī)療目的的阿片類藥物使用的 增加并未增加 藥物 濫 用的 比例 。 醫(yī) 療目的使用阿片類藥物最 終 目的是 達(dá)到 最大 程 度的鎮(zhèn)痛, 最 低 的 (至 少 是 可耐受 的 毒副反 應(yīng) 以 及 有效 地提 高患者的 生活質(zhì)量 。 另外 ,優(yōu) 良

3、 的效 價(jià)比 (成本意識(shí) 也是臨床 應(yīng) 用 需要考 慮 的 問題 。眾 所 周知 , 因 阿片類藥物的鎮(zhèn)痛 作 用 隨 劑 量 的 增加 而 增 強(qiáng) , 并 沒 有 “封頂 效 應(yīng) ” 和 “ 最 佳 劑 量 ” ,而其 毒副作 用 多 數(shù) 是 劑 量 依賴 性的和 時(shí)間依賴 性的。對(duì)個(gè) 體 化 的患者而 言 ,阿片 類藥物的 “ 最佳 劑 量 ” 是 盡 可 能強(qiáng) 的鎮(zhèn)痛效果和 盡 可 能 低 的不 良反應(yīng) 的 平衡劑 量 。 多 年 來的 臨床 實(shí)踐 和藥 理 學(xué) 研究 都 提 示:穩(wěn)定 的 能夠 達(dá)到 治療效果的藥物的最 小濃 度的使用是 滿 足 上 述平衡 的最佳 選擇 。 如 果 能

4、夠?qū)?中 樞部位 的藥物 濃 度 穩(wěn)定在這 一 “ 最佳 濃 度 ” , 必將 使患者 達(dá)到 最佳 利益 , 這絕 對(duì)使醫(yī) 生 和患者 共同追求 的目 標(biāo) 。 這 就是阿片類藥物的治療 窗 理 論 , 如 圖 1所 示 , 基于這 一 原 理 , 各種 阿片類藥物的 緩釋技術(shù) 應(yīng) 運(yùn) 而 生 , 只 有 位于 治療 窗內(nèi) 的 濃 度 才 是有效 濃 度, 如 果高 于 治療 窗 的 濃 度, 就 會(huì)出現(xiàn) 毒副反應(yīng) , 濃 度 過 高 且時(shí)間夠長 , 則會(huì)產(chǎn) 生成癮 , 如 果 低 于 治療 窗濃 度就 會(huì)出現(xiàn) 疼痛。 度,其 他緩釋劑型 作 用 原 理 與 PCA 相似 。1. 口 服 緩釋劑

5、型口 服 給 藥 因 其使用 方便、 無 創(chuàng) 而 倍 受 推崇 。 口 服 緩釋劑型 是 指 經(jīng) 口 服 延 緩 、 控 制藥物 釋 放 或 吸收 的一類制 劑 。 主 要 采 用的是 骨架 性 緩 控 釋釋技術(shù) 和 膜 型緩 控 釋技術(shù) 達(dá)到 緩釋 的目 的。 骨架 型緩 控 釋技術(shù) 是 指 將 高 分 子輔料 與 藥物 混合 制 備 緩 控 釋 骨架 達(dá)到 控 制藥物 釋 放 的一 類 技術(shù) , 主 要 采 用 凝膠 型 、 溶蝕 型 和不 溶 型 高 分 子材料 。 膜控 型緩 控 釋技術(shù) 是 指 將 普通固 體 制 劑 進(jìn)行 緩 控 釋 包衣 , 使 得 藥物 從包衣膜 內(nèi)部緩 慢 擴(kuò)

6、散 的一類 技術(shù) , 主 要 采 用 腸溶 型 、 不 溶 型 和 滲透 型 高 分 子材料 , 此 外 還 可 借助 于 改 變 片 劑 的 幾何形狀 來 控 制藥物的 釋 放 , 如 迭層擴(kuò) 散骨架 片 、雙凹形帶孔包衣 片 、環(huán)形骨架 片 等 。也 可 借助 劑型 優(yōu)勢(shì), 如 制 備 成 微球、微囊、 乳 劑 或 微粉 化 樹脂 的 水、糖漿 或 油 性 液 體 ,臨用前 加 水 分 散 成 混懸 劑 服 用。 目前, 口 服 嗎啡 緩釋劑 (美施康 定 , 口 服 鹽酸曲馬 多 緩釋 片(奇曼丁 都 可 以 緩釋 達(dá) 12小時(shí) 左右 。 2000年 , 美 國 FDA 又 批準(zhǔn) 了 日

7、 服 一 次 的 硫酸嗎啡控 釋 片 Avinza , 臨床 報(bào)告結(jié) 果 顯 示出 良好 的鎮(zhèn)痛效 應(yīng) 和 耐受 性。但是, 口 服 緩 控 釋劑型 難 以 克服 藥物 依賴 及 OIH 等副作 用,而 且 管 理 相 對(duì) 困 難 , 溶液造 成 藥物 濫 用。復(fù)方 制 劑 是 采 用不 同 類 型 藥物的 復(fù)合 制 劑 達(dá)到 減 少 單 一藥物的用 量 以 降 低 每 種 藥物的 毒副作 用。 鎮(zhèn)痛藥物 復(fù)方 制 劑利 用不 同 鎮(zhèn)痛 作 用 機(jī) 理 , 可 以 起到 協(xié) 同 作 用, 達(dá)到多 模式 鎮(zhèn)痛 的效果, 可 以 更完全阻滯 疼痛的 傳導(dǎo) 的 作 用。 目前使用的 多 是對(duì) 乙酰氨

8、 基 酚 復(fù)方 制 劑 , 如 羥 考 酮 與 對(duì) 乙酰氨 基 酚 的 復(fù)方 (泰勒寧 , 曲馬 多 與 對(duì) 乙酰氨 基 酚 的 復(fù)方 (及 通 安 , 可 待 因 與 與 對(duì) 乙酰氨 基 酚 的 復(fù)方 (氨酚待 因 , 可 待 因 與 雙 氯酚 酸 鈉 的 復(fù)方 (舒爾酚 等 。 強(qiáng) 效阿片 類藥物 因 其使用限制 較 少 出現(xiàn)在 復(fù)方 制 劑 中?？?體 來 說 , 口 服 劑型 因 其首 關(guān) 效 應(yīng)明 顯 , 穿 生 物 膜 能 力弱 ,使用 劑 量 偏 大, 毒副作 用 較 為明 顯 ,不 太適 于 中至重度疼痛的 長 期 治療。2. 透 皮 緩釋劑型芬太尼 類藥物 因 其 低分 子

9、量 和高 脂溶 性 賦予 其 良好 的 穿 過生 物 膜 的 功 能 , 因 此 可 能 被 制 備 成 透 皮貼 劑 。 芬太尼 透 皮貼 劑 (多 瑞吉 原 理 上屬 于 膜控 型緩 控 釋技術(shù) , 在 貼 劑 中有 專門 的 膜控 制 芬太尼 釋 放 , 釋 放 的 芬太尼穿 膜 起 效。 多 瑞吉 可 以 提 供 長 達(dá) 72小時(shí) 的鎮(zhèn)痛, 在 癌癥 的 三階梯 治療 方 案 中 可 以 占 有一 席 之 地 , 是患者 較 為 接 受 的 劑型 , 但是, 該貼 劑 起 效 甚 慢 (約 8-12小時(shí) , 不 太適 合 于 急性疼痛的治療, 而 且 溫 度 可 以 影 響貼 劑 中

10、芬太尼 的 吸收 , 有 可 能 造 成 芬太尼 釋 放 的不 穩(wěn)定 。目前 出現(xiàn) 了一 種 新 型 的 病人自 控透 皮 鎮(zhèn)痛 體 系 (patient-controlled transdermal system, PCTS , 患者 可 以 根 據(jù) 疼痛 情況 選擇追 加 芬太尼 的 量 , 其 基 本 原 理 是 按 動(dòng)追 加 按鈕 后 會(huì) 通 過 電泳 或 電 滲 作 用 增加 芬太尼 的 滲 出 , 但是目前 體 系 的 只能追 加 單 一 劑 量 40g , 而 且 有 研究表 明 使 PCTS 患者 比 PCIA 患者 應(yīng) 用了 更 多 的阿片類藥物。3. 患者 自 控 鎮(zhèn)痛 裝

11、置 (Patient-Controlled Analgesia, PCA嚴(yán)格的 說 , PCA 是一 種緩 慢 釋 放 鎮(zhèn)痛的 技術(shù) 。其最 先開始 的 實(shí)踐 源 于 1963年 Roe 等 通 過 小劑 量 靜脈 給與 阿片類藥物 取 得 了優(yōu) 于 傳統(tǒng) 肌注 的效果。 1971年 , Sechzer 等 設(shè)計(jì) 使用了 機(jī) 械 給 藥的 PCA 裝置 。 1976年 , 第 一 臺(tái) PCA 泵 (Cardiff Palliator 問 世, 并 通 過 Welsh National School of Medicine的 審 定 和 改進(jìn) , PCA 技術(shù)才 以 相 對(duì) 成 熟 、 安全 、

12、 有效的 面 孔 出現(xiàn) 。目前, PCA 技術(shù) 成為 風(fēng)靡 全 球 的急慢性疼痛治療的優(yōu) 選 方 案 之一。 阿片類藥物 在各種 形 式 的 PCA 中 都 占 據(jù)著 舉 足 輕 重的 地 位 。 伴隨著 實(shí)踐 的 深入 , 各種各 樣 的 指 導(dǎo) 方 案 和 應(yīng) 用 方 法 層 出 不 窮 , 較 為 流 行 的 包 括 靜脈 PCA (PCIA , 硬 膜 外 PCA (PCEA ,經(jīng) 皮 PCA (PCTS 和 外 周 神 經(jīng) PCA (PCRA 等 。 PCRA (Patient-controlled regional analgesia最常用 于 臂叢 阻滯 術(shù) 后 病人 ,如 手

13、部 , 肩 部 手 術(shù) ; 其 它 如 股神 經(jīng) 置 管 PCA , 坐 骨 神 經(jīng) 置 管 PCA 也有 報(bào) 道 。PCA 技術(shù) 可 以使患者 積 極 參 與 疼痛的治療, 這種 精確 自 我 控 制疼痛療效的 良好 感 覺 有效 的 阻 斷 了 焦 慮與 疼痛之 間 的 惡 性 循 環(huán) , 并 且 有 利于 阿片類藥物的個(gè) 體 化 使用, 這 都是其 它 緩 釋 方 法 和 技術(shù) 無 法企 及 的高度。 但是, PCA 技術(shù) 的 發(fā)展 不 能 離 開 高度 精確 的 程 序 化 泵 和 給 藥 的 管 道連 接系統(tǒng) , 管 道連 接系統(tǒng) 的 長 期 放 置 無 可 避免 的 增加 了患者

14、活 動(dòng) 的不 方便 而 且會(huì) 增加 感染 的 幾 率 ; 程 序 化 泵 的 設(shè)置 也 可 能出現(xiàn)給 藥的 失誤 。 有 人 研究過 硬 膜 外 PCA 鎮(zhèn)痛 拔 出 后 導(dǎo) 管 尖端 的 細(xì)菌培養(yǎng)陽 性 率 高 達(dá) 30%左右 , 盡 管 作 者 沒 有 發(fā) 現(xiàn) 明 顯 硬 膜 外 感染 的 跡象 , 并 且 認(rèn) 為 導(dǎo) 管 尖端細(xì)菌培養(yǎng)陽 性是 因?yàn)?拔 管 時(shí) 污染 了 皮 膚感染灶 所 致 , 但是 長 期置 管 無 疑 會(huì) 增加 感 染 機(jī) 會(huì) 。 目前國 內(nèi) 用 于術(shù) 后 鎮(zhèn)痛的 PCA 泵 使用 時(shí)間 一 般 在 24-48小時(shí) 之 間 , 感染 的 幾 率 相 對(duì) 較 少 ,

15、但是 相 對(duì) 于 較 為 復(fù) 雜 的 術(shù) 后 疼痛 較 為 劇烈 且 持續(xù) 時(shí)間 較 長 的 手 術(shù) (如 骨 科大 手 術(shù) , 術(shù) 后需要 忍 痛 功 能 鍛煉 , 顯 然 48小時(shí) 的鎮(zhèn)痛的 突然撤退 是患者 所 不 能 接 受 的, 盡 管普 遍 的 認(rèn) 識(shí) 是 術(shù) 后 最痛的 時(shí)間 段 是 術(shù) 后 48小時(shí)內(nèi) ,但是 48小時(shí) 后 的痛也 需要 關(guān) 注 , 這時(shí) , 繼續(xù) 使用 PCA 泵 不但 會(huì) 增加 患者的 負(fù)擔(dān) , 而 且 也 會(huì) 使麻醉醫(yī) 生 和 外 科醫(yī) 師 增加 額 外 的 工 作量 , 如 何 幫 助 患者 平穩(wěn) 度 過 這 一 時(shí) 期 , 已 經(jīng) 成為 重 要 課 題

16、 之一, 補(bǔ) 充 口 服 緩釋 鎮(zhèn)痛制 劑 是 解決 方 案 之一。 另外 ,臨床醫(yī) 生需 求 更 加 強(qiáng) 大的 可 調(diào) 的 程 序 化給 藥 功 能 , PCA 裝置 的 設(shè)置 也 將 越 來 越 復(fù) 雜 , 這 樣 出現(xiàn) 程 序錯(cuò)誤 的 幾 率 就 會(huì) 增加 。 所 以,麻醉醫(yī) 師 , 手 術(shù) 醫(yī) 師 , 護(hù)士 ,藥 理 學(xué) 家 以 及 裝置 的制 造 商 應(yīng) 該 聚 在 一 起 商討 如 何 設(shè)計(jì)更 加 人 性 化 的 更 加 安全 的 PCA 裝置 、 藥 盒 以 及 操 作程 序 以 便 將 操 作 失誤 減 至最 低 。4. 椎 管 內(nèi) 使用的阿片類藥物 緩釋 制 劑阿片類藥物的

17、作 用 靶 點(diǎn) 主 要 位于 中 樞 (即 阿片 受體 主 要分 布 于 中 樞 , 所 以 椎 管 內(nèi) 使用 小劑 量 的藥物 即 可達(dá)到 較 好 的鎮(zhèn)痛效果。 2003年 , 美 國 FDA 批準(zhǔn) 了一類 新 型 硬 膜 外 硫酸嗎啡 的 緩釋 制 劑 DepoDur TM ,其特 殊 意 義 在于利 用 生 物 可 降 解 材料脂 質(zhì)體作為 藥物 載 體 ,制 備 直 徑 15m 左右 的 粒 子 。 通 過 脂 質(zhì)體 內(nèi)部 充 滿 溶液 的 小 室 包 裹 的 水溶 性的 嗎啡 , 外 層 的 脂 質(zhì)體 材料 本 身 生 物 相 容 性極 好 , 又可 以 在 體 內(nèi)緩 慢 降 解 ,

18、 釋 放 出內(nèi)部 的藥物。 伴隨著 脂 質(zhì)體 的 逐 漸 降 解 , 嗎啡 緩 慢 釋 放 發(fā) 揮 生 物學(xué)效 應(yīng) 。 FDA 批準(zhǔn) 的 DepoDur TM 的用 途 是 單 次 硬 膜 外 腔 注 射 用 于術(shù) 后 鎮(zhèn)痛。近 年 來, 多 中 心 隨 機(jī) 對(duì) 照 的 研究 結(jié) 果 顯 示 , 單 次注 射 15mg 或以上 劑 量 的 DepoDur TM 可 以 取 得良好 的 術(shù) 后 鎮(zhèn)痛效果, 明 顯 減 少 阿片類藥物 補(bǔ) 充 使用的 劑 量 ,而 且 毒副 作 用 輕 微 。 Carbalho 等 報(bào) 道 剖宮 產(chǎn)術(shù) 臍 帶結(jié) 扎 后 單 次給與 10-15mgDepoDur T

19、M , 比 給與 嗎啡 5mg 的對(duì) 照組 在 48小時(shí)內(nèi) 使用的 補(bǔ) 充 嗎啡 的 劑 量 下 降 了 50%。 Gambling 等 報(bào) 道 下腹 部 手 術(shù) , 隨著 DepoDur TM 用 量 的 增加 , 靜脈 追 加 的 芬太尼 量 呈線 性 降 低 , 而 且 15mg 以上 組 有 約 13%的 患者不 需要 追 加 芬太尼 ,高 出 嗎啡 對(duì) 照組 7倍 。而 DepoDur TM 的 副作 用 較 輕 微 ,一 般 就是 硬 膜 外 給與 嗎啡 的 副作 用, 如 惡 心 、 嘔吐 、 瘙癢 和 低 血壓 等 ,有個(gè) 別 病人 會(huì)出現(xiàn) 呼 吸 抑 制 (0.6%,5/90

20、0 , 其中 90%在給 藥 24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn) , 僅 有 4%需要應(yīng) 用 拮抗 藥物。 總 之, DepoDur TM 的優(yōu)勢(shì) 在于 那些 不 適 于長 期 留 置 硬 膜 外 導(dǎo) 管 的患者(如 擔(dān) 心 感染 或 需要 預(yù)防 性 抗 凝 的患者 的 術(shù) 后 鎮(zhèn)痛治療。5.緩釋 制 劑 的 隱憂相 對(duì)來 說 ,阿片類藥物 緩釋 制 劑 的 毒副作 用 較 輕 微 。但是阿片類藥物藥效學(xué) 研究表明 , 不 同 患者用藥 量 和 血 藥 濃 度之 間 有 2-5倍 的 差異 ,而鎮(zhèn)痛 所需 的 血 藥 濃 度不 同 患者 又 存 在 2 -5倍 的 差異 。 , 因 此 阿片類藥物的臨床使用的個(gè) 體 差異很 大, 可 能 某 種劑 量 的阿片類藥物對(duì) 某 一患者 可 能 足 夠 , 但對(duì) 另外 病人 可 能 無效 ; 同 理 , 可 能 某 種劑 量 的阿片類藥物對(duì) 某 一患者 可 能 有效,但對(duì) 另外 患者 可 能 已 經(jīng) 過量 , 出現(xiàn) 鎮(zhèn) 靜 、 呼 吸 抑 制 等副作 用。 因 此 ,阿片類藥物 緩釋 制 劑 的最大 隱