替丁類藥物的合成工藝

1、淺談治療胃病的藥物中間體淺談治療胃病的藥物中間體 替丁類藥物的合成替丁類藥物的合成位置位置胃病胃病 實際上是許多病的統(tǒng)稱實際上是許多病的統(tǒng)稱 。它們有相似的癥狀，如上。它們有相似的癥狀，如上腹胃脘部不適、疼痛、飯后飽脹、噯氣、返酸，甚至惡心、腹胃脘部不適、疼痛、飯后飽脹、噯氣、返酸，甚至惡心、嘔吐等等。臨床上常見的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃嘔吐等等。臨床上常見的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃十二指腸復(fù)合潰瘍、胃息肉、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃十二指腸復(fù)合潰瘍、胃息肉、胃結(jié)石、胃的良惡性腫瘤，還有胃粘膜脫垂癥、急性胃擴張、結(jié)石、胃的良惡性腫瘤，還有胃粘膜脫垂癥、急性胃擴張、幽

2、門梗阻等。幽門梗阻等。 人們常說的胃病，一般是指胃炎和胃潰瘍、十二指腸人們常說的胃病，一般是指胃炎和胃潰瘍、十二指腸潰瘍病。胃炎是胃粘膜炎癥的總稱。經(jīng)常發(fā)生于潰瘍病。胃炎是胃粘膜炎癥的總稱。經(jīng)常發(fā)生于4050歲之間，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遺傳、歲之間，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遺傳、環(huán)境、飲食、藥物、細菌感染等，以及吸煙、酗酒。我國環(huán)境、飲食、藥物、細菌感染等，以及吸煙、酗酒。我國胃病患者占總?cè)丝诘钠骄壤_胃病患者占總?cè)丝诘钠骄壤_42% 。 消化性潰瘍主要發(fā)生在胃和十二指腸暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。當(dāng)黏膜的防御機制健全時，與黏膜上皮能對抗胃酸和胃蛋白酶的

3、消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌過多或黏膜防御機制本身出現(xiàn)問題，就可能形成潰瘍。n 1、抗酸藥：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；n 2、抑酸藥：n （1）H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；n （2）質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等；n （3）胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺n 3、胃黏膜保護藥：米索前列醇、硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍等；n 4、抗幽門螺桿菌藥：甲硝唑、阿莫西林、甲基紅霉素等治療藥物分類治療藥物分類 平面的極性基團平面的極性基團 易曲撓的鏈易曲撓的鏈 堿性芳雜環(huán)堿性芳雜環(huán)NNHCH3SNHNHCH

4、3NCNOSNHNHCH3HCNO2NCH3CH3NSSNNH2NH2NH2NSO2NH2基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)按芳環(huán)按芳環(huán)分類分類NHNH3CS咪唑類GONCH3H3CSNSNNH2H2NSONGGG二甲氨基呋喃類胍基噻唑類哌啶甲苯醚類NHNH3CSHNNHCH3NCN西咪替?。?）ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁NSNNH2NH2SNH2NS法莫替丁OONH2NNONHOSO拉呋替丁ONONHOOH羅沙替丁分類：分類：第一代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：開發(fā)公司：史克公司上市時間：上市時間：1976年上市，1977年6月獲FDA批準(zhǔn)臨床用途：臨床用途：主要用于消化性潰瘍、上消化

5、道出血和急性 胰腺炎的治療特點：特點：該藥在體內(nèi)分布廣，藥理作用復(fù)雜，不良反應(yīng)較 多，尤其是抑制肝藥酶的活性。NHNH3CSHNNHCH3NCN西咪替?。?）西咪替丁西咪替丁西咪替丁合成路線西咪替丁合成路線 直線順序法直線順序法匯聚法匯聚法 反環(huán)合法反環(huán)合法西咪替丁西咪替丁-直線順序法直線順序法-咪唑環(huán)的合成咪唑環(huán)的合成CH3COCH2COOC2H5SO2Cl2CH3COCHCOOC2H5HCONH2NNHH3CC2H5OOCClAlCl3/KBH4THFNNHH3CHOH2C（ 2）HCl/NaNO2CH3COCCOOC2H5NOHHCHO/NH3也可以先亞硝化肟后再與也可以先亞硝化肟后再與

6、HCHOHCHO、NHNH3 3環(huán)合，二步收率為環(huán)合，二步收率為72%72%。5-5-甲基甲基-4-4-咪唑羧酸乙酯用咪唑羧酸乙酯用AlClAlCl3 3和和KBHKBH4 4還原成羥基。還原成羥基。咪唑母環(huán)的合成，一般均從乙酰乙酸乙酯起始，用咪唑母環(huán)的合成，一般均從乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再與氯化，然后再與HCONH2環(huán)合成環(huán)合成5-甲基甲基-4-咪唑羧酸乙酯，咪唑羧酸乙酯，環(huán)合收率為環(huán)合收率為56%。N HNHH3CC H OC H OH2/C ONH NH3CC H2O /H C lNH NH3CC H2O H(2)Z n O -A l2O3（ 3 ）另一種方法，將（另

7、一種方法，將（3 3）在）在ZnO-AlZnO-Al2 2O O3 3催化下，與催化下，與H H2 2/CO/CO化合，產(chǎn)率為化合，產(chǎn)率為57.369.1%57.369.1%，然后在甲醛，然后在甲醛/HCl/HCl下引入下引入4 4為羥甲基，這步收率為為羥甲基，這步收率為80%80%。西咪替丁西咪替丁-直線順序法直線順序法接側(cè)鏈接側(cè)鏈NHNH3CCH2OH(2)HSCH2CH2NH2HClNHNH3C(4)(H3CS)2CNCN(6)SNH2NHNH3CSHNNSCH3CNCH3NH2NHNH3CSHNNNHCH3CN(1)(5)a(H3CS)2C NCN(5)CH3NH2CNCNSCH3H3

8、CHN(7)CNCNSCH3H3CHN(7)b路線路線a a：（2 2）先于半胱胺鹽酸鹽縮合，得咪唑硫醚縮合物（）先于半胱胺鹽酸鹽縮合，得咪唑硫醚縮合物（4 4），收率），收率為為8090%8090%，然后與氰基亞胺基二硫代碳酸二甲酯（，然后與氰基亞胺基二硫代碳酸二甲酯（5 5）縮合得（）縮合得（6 6），），收率為收率為8085%8085%；再經(jīng)甲胺化得（；再經(jīng)甲胺化得（1 1），收率為），收率為85%85%。路線路線b b：（5)5)先用甲胺取代得甲氰脒（先用甲胺取代得甲氰脒（7 7），收率），收率86%95%86%95%，然后與（，然后與（4 4）縮合成（縮合成（1 1），收率為），收率

9、為78%78%，由于主干線縮短，總收率可以達到，由于主干線縮短，總收率可以達到55%55%。NHNH3C(4)SNH2NHNH3CSHNNNHCH3CN(1)OHClCN/H2NCNONHCNNHMeI/K2CO3Me2COONHCNNCH3(8)+CH3CH2OHONHCNNCH3(8)路線路線C C：（4 4）直接與（）直接與（8 8）在三乙胺存在下于乙醇中縮合成）在三乙胺存在下于乙醇中縮合成1 1，收率，收率高達高達98%98%，總收率為，總收率為70%70%。（。（8 8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果這些原料來源可以解決，可以使現(xiàn)在工藝路

10、線不做基化得到，如果這些原料來源可以解決，可以使現(xiàn)在工藝路線不做大改變基礎(chǔ)上，使產(chǎn)率提高大改變基礎(chǔ)上，使產(chǎn)率提高25%25%。路線路線b b、c c由于先制好側(cè)鏈片段（由于先制好側(cè)鏈片段（7 7）和（）和（8 8），使主干線反應(yīng)步驟縮），使主干線反應(yīng)步驟縮短一部，對提高產(chǎn)率和減少（短一部，對提高產(chǎn)率和減少（2 2）的單耗有利。）的單耗有利。OHClCN/H2NCNONHCNNHMeI/K2CO3Me2COONHCNNCH3(8)(H3CS)2C NCN(5)CH3NH2CNCNSCH3H3CHN(7)西咪替丁西咪替丁-會聚法會聚法-分別合成母環(huán)和側(cè)鏈然后再行連接分別合成母環(huán)和側(cè)鏈然后再行連接N

11、HNH3CCH2OHNHNH3CSHNNNHCH3CN(1)(2)NHNH3CCH2OH(2)NHNH3CSOCl2NHNH3CCH2Cl(10)CH2O/HBrNHNH3CCH2Br(11)CNCNNHNHCH3HS(9)def路線路線d d：（2 2）和（）和（9 9）在）在2-2-氟氟-1-1-甲基吡啶對甲苯磺酸鹽存在下，甲基吡啶對甲苯磺酸鹽存在下，收率收率83%83%，總收率，總收率67%67%。（。（9 9）是由半胱胺與（）是由半胱胺與（7)7)在甲醇中縮合成，在甲醇中縮合成，收率幾乎定量。收率幾乎定量。路線路線e e：（2 2）和亞硫酰氯率化成（）和亞硫酰氯率化成（1010），在與

12、（），在與（9 9）反應(yīng)，一般縮）反應(yīng)，一般縮合率為合率為7085%7085%。路線路線f f：5-5-甲基咪唑在甲基咪唑在HBrHBr存在下，與聚甲醛進行存在下，與聚甲醛進行Gattermann-Gattermann-KochKoch反應(yīng)，直接生產(chǎn)反應(yīng)，直接生產(chǎn)(11),(11),收率高達收率高達96%96%，再與（，再與（9 9）反應(yīng)得到）反應(yīng)得到1 1，此布收率為此布收率為65%65%，總收率為，總收率為62%62%。HSNH2CNCNSCH3H3CHN(7)CH3OHCNCNNHNHCH3HS(9)路線路線 g 側(cè)鏈的合成是由側(cè)鏈的合成是由-氯乙胺與（氯乙胺與（5 5）縮合得到（縮合得

13、到（1212）產(chǎn)率可達）產(chǎn)率可達9094%9094%，再于甲，再于甲胺反應(yīng)得到（胺反應(yīng)得到（1313）。（）。（1010）與）與H H2 2S S反應(yīng)，高反應(yīng)，高收率生成（收率生成（1414），然后再與（），然后再與（1313）反應(yīng)得）反應(yīng)得到（到（1 1），收率為），收率為6070%6070%。NHNH3CSHNNNHCH3CN(1)NHNH3CCH2Cl(10)ClNH2+NCNSCH3H3CS(5)NCNNHH3CS(12)ClCH3NH2NCNNHNHCH3Cl(13)H2SNHNH3CCH2SH(14)路線路線 h 5- 5-甲基咪唑與甲醛、六氫吡啶進行甲基咪唑與甲醛、六氫吡啶進行M

14、annichMannich反應(yīng)反應(yīng)（91.6%91.6%）再與碘甲烷生成季銨鹽得（）再與碘甲烷生成季銨鹽得（1515）（）（94.8%94.8%）。再與）。再與（9 9）縮合即得（）縮合即得（1 1），此步產(chǎn)率為），此步產(chǎn)率為85.1%85.1%?？偖a(chǎn)率為?？偖a(chǎn)率為74%74%。NHNH3CHNOCH3H3CNHNH3CNCH3INHNH3CNCH3I（15）HSNHCNNHCH3(9)+NHNH3CNCH3I（15）（1）CNNHNH3CSHNNNHCH3CN西咪替丁西咪替丁-后環(huán)合法后環(huán)合法-將制好的側(cè)鏈與構(gòu)成的咪唑母環(huán)的將制好的側(cè)鏈與構(gòu)成的咪唑母環(huán)的部分逐一連接，最后成環(huán)部分逐一連接，最

15、后成環(huán)CH2C CCH3ClOO+HSNHCNNHCH3(9)CNCH2C CCH3OOSNHCH3CHNNNCCH2ONH3H2ONHNH3CS（1）NHNHCH3NCNNH2CHCH2CHOOSH+HONHCNNHCH3(16)CNMeONaNH2CHCH2COHOSHNNNHCH3CN(17)NH2CHCH2COHOSHNNNHCH3CN(17)(1)MeLi(2)KSCNNHNH3CS（1）NHNHCH3NCN路線路線j j：半胱氨酸與（：半胱氨酸與（1616）縮合，再進行甲基化，最后與）縮合，再進行甲基化，最后與KSCNKSCN加氫環(huán)合，總收率高達加氫環(huán)合，總收率高達73%73%。路

16、線路線i：將將1-1-氯丁二酮與側(cè)鏈（氯丁二酮與側(cè)鏈（9 9）縮合，收率為）縮合，收率為60%60%，而后再，而后再與甲醛、氨水環(huán)合成（與甲醛、氨水環(huán)合成（1 1），但環(huán)合收率僅為），但環(huán)合收率僅為28.8%28.8%，二步總，二步總收率為收率為17.9%17.9%。西咪替丁合成路線總結(jié)西咪替丁合成路線總結(jié) 在上述的各路線中，直線順序法為最先報道的工藝路線，其優(yōu)點是工藝較成熟，反應(yīng)條件也較為溫和，各步收率穩(wěn)定且較高，國內(nèi)主要采取此法生產(chǎn)。但其最大缺點是總體收率低，且咪唑環(huán)（2）的單耗高，而（2）的成本較高，在西咪替丁合成中占較大比例。為此，國外開發(fā)了會聚法，大大提高了收率。至于環(huán)合法，報道尚不

17、多。NHNH3CSHNNHCH3NCN西咪替?。?）雷尼替丁雷尼替丁分類：分類：第二代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：開發(fā)公司：葛蘭素公司上市時間：上市時間：1981年上市臨床用途：臨床用途：主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍等特點：特點：抑制胃酸作用較西咪替丁強，半衰期較西咪替丁長，無肝藥酶抑制活性。ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁自從1976年P(guān)rice等首次發(fā)表雷尼替丁的合成方法后，關(guān)于藥物合成路線已有十條之多。本文參照相關(guān)文獻，介紹六條鹽酸雷尼替丁的合成路線。合成路線分析合成路線分析ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁O+COHH+NHH3CCH

18、3ONH3CCH3OHOH(4)2-呋喃甲醇經(jīng)Mannich反應(yīng)得5-二甲氨基甲基-1-呋喃甲醇，收率較高。CH3NO2+CS2KOHC2H5OHCCHNO2KSSK(CH3)2SO4CH3NH2CCHNO2H3CSNHCH3CCHNO2H3CSSCH3H202CH3NH2CCHNO2H3CSOSCH3(2)(3)1,1-二甲硫基二甲硫基-2-硝基乙烯（硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在堿性溶液中反）是硝基甲烷和二硫化碳在堿性溶液中反應(yīng)，再以硫酸二甲酯甲基化制取。應(yīng)，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反應(yīng)制得和甲胺醇溶液在甲苯中回流反應(yīng)制得1-甲硫基甲硫基-1-甲氨基甲氨基

19、-2-硝基乙烯（硝基乙烯（3），粗品收率可以達到），粗品收率可以達到80%。2也可也可以和先雙氧水氧化，然后甲胺化制取以和先雙氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反應(yīng)條件溫和，并且無。后法反應(yīng)條件溫和，并且無1,1-二甲氨基二甲氨基-2-硝基乙烯的副產(chǎn)物生成。硝基乙烯的副產(chǎn)物生成。雷尼替丁雷尼替丁-路線一路線一 （3 3）和）和2,2-2,2-二硫雙乙胺鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液中，二硫雙乙胺鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液中，0404反應(yīng)反應(yīng)2h2h，同時快速通入空氣，即得到（，同時快速通入空氣，即得到（5 5）。）。 （4 4）和（）和（5 5）反應(yīng)可以得到（）反應(yīng)可以得到（1 1），），收率為收率為6.5%6

20、.5%，且反應(yīng)時間長，且反應(yīng)時間長，難以分離。難以分離。H3CSCCHNO2NHCH3(3)+KOH04,2h(5)SSCH2CH2NH2CH2CH2NH2SSCH2CH2NHCH2CH2NHCCCHNO2NHCH3NHCH3CHNO2ONCH3H3COH+ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3SSCH2CH2NHCH2CH2NHCCCHNO2NHCH3NHCH3CHNO2(4)(1)(5)雷尼替丁雷尼替丁-路線二路線二 （3 3）和半胱氨鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液反應(yīng)得到）和半胱氨鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液反應(yīng)得到 1- 1-（2-2-巰乙基巰乙基) )氨基氨基-1-1-甲氨基甲氨基-2-2-硝基乙

21、烯（硝基乙烯（6 6）。也可以先將（）。也可以先將（2 2）和半胱氨鹽酸鹽反應(yīng)得到取代噻）和半胱氨鹽酸鹽反應(yīng)得到取代噻唑烷（此步收率唑烷（此步收率61.3%61.3%），然后再甲胺化得到（），然后再甲胺化得到（6 6），此步收率為），此步收率為83.3%83.3%。 （6 6）和（）和（4 4）反應(yīng)即可得到（）反應(yīng)即可得到（1 1），收率大概為），收率大概為14.7%14.7%，同樣和上個合成路，同樣和上個合成路線一樣反應(yīng)時間長，難以分離。線一樣反應(yīng)時間長，難以分離。H3CSCCHNO2NHCH3(3)ONCH3H3COH+ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(4)(1)KOHHSNH2

22、HClNHCCHNO2NHCH3HS(6)H3CSCCHNO2SCH3HSNH2HClKOHSNHCHNO2(2)CH3NH2NHCCHNO2NHCH3HS(6)雷尼替丁雷尼替丁-路線三路線三ONCH3H3COH(4)SOCl2(7)NHCCHNO2NHCH3HS(6)ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)ONCH3H3CCl（4）和二氯亞砜氯化得到）和二氯亞砜氯化得到2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基二甲氨基甲基呋喃（呋喃（7），產(chǎn)率可達），產(chǎn)率可達90%。 (7)和（和（6）在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)制得（）在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)制得（1），產(chǎn)率可），產(chǎn)率可達達71%。雷尼替丁雷尼替丁-

23、路線四路線四溫度提高到45可提高收率CCHNO2H3CSNHCH3(3)HNN CCHNO2NHCH3(8)ClNH2CCHNO2NHCH3NHCl(9)ONCH3H3COH(4)SH2NNH2濃HClONH3CH3CSNH2NH(10)ONH3CH3CSNH2NH(10)ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁雷尼替丁-路線五路線五ONCH3H3CSH(11)ONCH3H3CSHNCHNO2H3CHN(1)CCHNO2H3CSNHCH3(3)ONH3CH3CSNHCH3CHNO2(12)NHN CCHNO2NHCH3(8)CCHNO2NHCH3NHCl(9)（11）和（8）在

24、氫氧化鈉存在得到（1），反應(yīng)可在水或者乙腈溶液中進行，如果用DMF做溶劑，收率可達88%。（11）和（3）反應(yīng)制得（12），收率為81%，再和環(huán)乙胺反應(yīng)制得（1）。（11）和（）和（9）及碳酸鉀，于氮流中室溫反應(yīng)）及碳酸鉀，于氮流中室溫反應(yīng)5天，經(jīng)天，經(jīng)處理得（處理得（1），收率為），收率為25.5%。如將碳酸鉀加入已熱至。如將碳酸鉀加入已熱至45的（的（11）和（）和（9）混合溶液中，再在此溫度下反應(yīng)）混合溶液中，再在此溫度下反應(yīng)2.5h，然后室溫，然后室溫15h，收率可達到，收率可達到45.7%。ONCH3H3COH(4)ONCH3H3CCl(7)ONH3CH3CSNH2NH(10)ONC

25、H3H3CSH(11)雷尼替丁雷尼替丁-路線六路線六ONCH3H3CCl(7)H2NSHONH3CH3CS(13)NH2ONH3CCH3S(13)NH2CCHNO2H3CSNHCH3(3)CCHNO2H3CSSCH3(2)ONH3CCH3SHNSCH3CHNO2(14)CH3NH2CCHNO2ClNHCH3(15)ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)（13）和（3)在溶液中于4550反應(yīng)3.5h，再回流半小時即可得到（1），收率為80.7%。（13）和（）和（2）在二氯乙烷中于）在二氯乙烷中于7075反應(yīng)反應(yīng)6h，制得（，制得（14），），收率為收率為40%，（，（14）和甲胺反應(yīng)

26、即得（）和甲胺反應(yīng)即得（1）。如果（）。如果（13）和）和2在丙酮溶在丙酮溶液中于液中于1510反應(yīng)反應(yīng)10h，減壓蒸去溶劑后，殘留物與甲胺溶液，減壓蒸去溶劑后，殘留物與甲胺溶液于于40反應(yīng)反應(yīng)8h，在減壓蒸餾蒸去溶劑，用異戊醇，在減壓蒸餾蒸去溶劑，用異戊醇鹽酸處理，得產(chǎn)鹽酸處理，得產(chǎn)物，收率為物，收率為35.4%。如果（。如果（13）和（）和（2）在乙腈溶液回流）在乙腈溶液回流14h，減壓蒸，減壓蒸去溶劑，殘留物與甲胺溶液回流去溶劑，殘留物與甲胺溶液回流8h，制得（，制得（1），收率可達），收率可達80%。雷尼替丁合成小結(jié)雷尼替丁合成小結(jié) 綜上所述，各路線均勻其優(yōu)缺點。其中從（綜上所述，各路

27、線均勻其優(yōu)缺點。其中從（4 4）開始乙?；频茫╅_始乙?；频茫? 7），然后和半胱氨反應(yīng)制得（），然后和半胱氨反應(yīng)制得（1313），收率為），收率為54.3%54.3%。再和（。再和（3 3）反應(yīng)）反應(yīng)制?。ㄖ迫。? 1），收率在），收率在80%80%左右，左右，總收率較高，操作較簡單總收率較高，操作較簡單，且住環(huán)和側(cè)，且住環(huán)和側(cè)鏈合成條件無特殊要求，原料國內(nèi)有供應(yīng)，適合我國國情。鏈合成條件無特殊要求，原料國內(nèi)有供應(yīng)，適合我國國情。CH3NO2+CS2KOHC2H5OHCCHNO2KSSK(CH3)2SO4CH3NH2CCHNO2H3CSNHCH3CCHNO2H3CSSCH3(2)(3)O+

28、COHH+NHH3CCH3ONH3CCH3OHOH(4)SOCl2ONH3CCH3Cl(7)H2NSHONH3CH3CS(13)NH2CCHNO2H3CSNHCH3(3)ONH3CH3CS(13)NH2+ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)法莫替丁法莫替丁分類：分類：第三代組胺H2受體拮抗劑開發(fā)公司開發(fā)公司：由日本山之內(nèi)研制開發(fā) ，1986年10月默克公司獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市時間：上市時間： 1985年在日本首市，同年被FDA批準(zhǔn)在美國上市，1994年首先在英國作為非處方藥銷售臨床用途：臨床用途：用于治療胃、十二指腸潰瘍和急性胃腸道疾病。特點特點：法莫替丁是一特異性更高的H2受體拮抗劑，其

29、抑酸作用強度比西咪替丁大30100倍，較雷尼替丁強610倍，作用時間長約30%。NSNNH2NH2SNH2NS法 莫 替 丁OONH2法莫替丁法莫替丁-合成路線合成路線US 4283408SN H2N H+C lC N(2)N aO HNSH2NSNSH2NC N(3)N C SO(4)HNOHNSNSSC N(5)K2C O3SNSHNC NH2NS(6)M eISNSHNC NH N(7)SH3CH IN H3SNSHNC NH N(8)N H2M eO H ,H C lSNSNH2N(9)N H2O M eN HS O2(N H2)2SNSNH2N(10)N H2N H2NSN H2OO

30、(1)羅沙替丁羅沙替丁NONHOOH羅沙替丁分類：分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司開發(fā)公司：日本帝國臟器公司開發(fā)上市時間：上市時間：1986年首先獲日本厚生省批準(zhǔn)上市 特點：特點：與其他H2受體阻斷劑比較，羅沙替丁具有對H2受體選擇性更高，抑制胃酸分泌作用更強，并具有其他H2受體所不具備的黏膜保護作用。與質(zhì)子泵抑制劑比較，治療功效相當(dāng)，但安全性高、制劑更穩(wěn)定，且性價比更高。羅沙替丁羅沙替丁-合成路線合成路線EP 0024510; JP 81115750; US 4293557N H+O HH CON a B H4NO H(1 )(2 )(3 )N a HNOOB r(4 )NO(5 )NOO

31、H2NN H2NO(6 )N H2H OC O O H(7 )NOHNO HO(8 ) 哌啶（哌啶（1 1）與）與3-3-羥基苯甲醛在硼氫化鈉的乙醇溶液中得到羥基苯甲醛在硼氫化鈉的乙醇溶液中得到3-3-（1-1-哌啶基甲基）苯酚（哌啶基甲基）苯酚（3 3），），然后（然后（3 3）與）與N-N-（ 3 - 3 - 溴丙基）鄰苯二甲酰亞胺（溴丙基）鄰苯二甲酰亞胺（4 4）在）在DMFDMF的的NaHNaH溶液反應(yīng)得到溶液反應(yīng)得到 N-3 - 3 - N-3 - 3 - （1 - 1 - 哌啶基甲基）苯氧基哌啶基甲基）苯氧基 丙基丙基 鄰苯二甲酰亞胺（鄰苯二甲酰亞胺（5 5）。（）。（5 5）用肼

32、水解得到）用肼水解得到3 - 3 - 3 - 3 - （1 - 1 - 哌啶基甲基）苯氧基哌啶基甲基）苯氧基 丙胺（丙胺（6 6），（），（6 6）然后與羥基乙酸在）然后與羥基乙酸在200200?；玫锦；玫絅-3 - 3 - N-3 - 3 - （1 - 1 - 哌啶基甲基）苯氧基哌啶基甲基）苯氧基 丙基丙基 羥基乙酰胺（羥基乙酰胺（8 8），最后，該化合物在），最后，該化合物在100100下用乙酸酐乙酰化。下用乙酸酐乙?；?。拉呋替丁拉呋替丁分類：分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司開發(fā)公司：由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā) 上市時間上市時間：2000年首次在日本上市。特點：

33、特點：本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護作用，口服生物利用度低，但作用時間長。臨床適應(yīng)證包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍類胃炎。NNONHOSO拉呋替丁O拉呋替丁拉呋替丁-合成路線一合成路線一EP 0282077NNBr+NH2HONaHNNONH2(1)(2)(3)OSOHOO(4)EDCDNNONHOSOO 2 - 溴溴-4 - （哌啶基（哌啶基-1 - 甲基）吡啶（甲基）吡啶（1）在）在NaH的的THF溶液中與溶液中與4-羥基羥基-2（Z)-丁烯丁烯-1-胺（胺（2）反應(yīng)得到）反應(yīng)得到4 - 4 - （哌啶（哌啶-1 - 基甲基）吡基甲基）吡啶啶-2 - 基氧基基氧基 -2 （Z） -

34、丁烯丁烯-1 - 胺（胺（3）。然后在）。然后在EDCD的二氯甲的二氯甲烷溶液中與烷溶液中與2-（2-呋喃甲基硫?；┮宜幔ㄟ秽谆蝓；┮宜幔?）得到拉呋替丁。）得到拉呋替丁。拉呋替丁拉呋替丁-合成路線二合成路線二EP 0582304NNONHOSOONNCl+OOHONaH(5)(6)NNOOO(7)TsOHNNOOH(8)MsClNNOO(9)SH3COOOOSOOO2N(10)NH3H2NOSOO(11)2-2-氯氯-4-4-（哌啶基（哌啶基-1-1-甲基）吡啶（甲基）吡啶（5 5）在鈉氫的）在鈉氫的THFTHF溶液中與溶液中與4 - 4 - （四氫吡喃氧基）（四氫吡喃氧基）-2 -2 （Z Z） - - 丁烯丁烯-1 - -1 - 醇（醇（6 6）縮合得到）縮合得到4 - 4