1Tarceva產(chǎn)品簡介及不良反應(yīng)處理

1、 特羅凱基礎(chǔ)知識特羅凱基礎(chǔ)知識2特羅凱特羅凱 概況概況分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征特羅凱特羅凱 產(chǎn)品信息產(chǎn)品信息作用機(jī)理作用機(jī)理3特羅凱特羅凱 藥物成分藥物成分通用名：厄洛替尼通用名：厄洛替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于喹唑啉類化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于喹唑啉類EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑選擇性酪氨酸激酶抑制劑分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50 = 0.002 MMoyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:483848ONNHCIHNOOO4特羅凱特羅凱 藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn) 吸收，分布，代謝，清除吸收，分布，代謝，清除1.Tarcev

2、a (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005. 2. Tarceva (erlotinib) full prescribing information, OSI Pharmaceuticals, Inc., 2005.口服特羅凱口服特羅凱的生物利用度為的生物利用度為59%1 。 與食物同服可將生物利用度提高至近100%2。用藥后用藥后4小時達(dá)到血漿峰濃度小時達(dá)到血漿峰濃度1。特羅凱特羅凱 通過肝臟代謝，主要依靠通過肝臟代謝，主要依靠CYP3A4代謝代謝1。中位半衰期約中位半衰期

3、約18小時小時1。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7- 8天天1。清除率同年齡、體重以及性別無明顯聯(lián)系清除率同年齡、體重以及性別無明顯聯(lián)系1。吸煙者清除率較不吸煙者提高吸煙者清除率較不吸煙者提高24%2。5特羅凱特羅凱 更強(qiáng)的藥代動力學(xué)更強(qiáng)的藥代動力學(xué)特征特征特羅凱 1( 150mg/d )吉非替尼2( 225mg/d )吉非替尼2( 525mg/d )吉非替尼2( 700mg/d )Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(nghour/mL)38,4205,04114,72736,0771. Hidalgo M, et al. J Clin Oncol

4、2001;19:32673279.2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:22402250.在推薦劑量下，特羅凱在推薦劑量下，特羅凱的血藥濃度遠(yuǎn)高于吉非替尼。的血藥濃度遠(yuǎn)高于吉非替尼。吉非替尼要達(dá)到等同于特羅凱吉非替尼要達(dá)到等同于特羅凱 的血藥濃度，需要服用的血藥濃度，需要服用3倍以上推薦劑量倍以上推薦劑量。6特羅凱特羅凱 血藥血藥濃度能濃度能有效抑制有效抑制EGFR突變和野生型突變和野生型BR.21 研究中患者服用特羅凱研究中患者服用特羅凱 150mg/天之后天之后隨時間變化隨時間變化的血藥的血藥濃度濃度1. PK data from BR.21st

5、udy and plasma . protein binding study OSI-774-TILL-01; 2. K Carey et al, Cancer Res 2006, 66, 8166 1,000100100特羅凱血藥濃度 (ng/mL)285684112140168天IC50 EGFR野生型野生型2IC50 EGFR突變突變2特羅凱特羅凱 17特羅凱特羅凱 概況概況分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征特羅凱特羅凱 產(chǎn)品信息產(chǎn)品信息作用機(jī)理作用機(jī)理8EGFR信號通路信號通路配體與EGFR結(jié)合形成二聚體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變 13 細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路被激活4,5 特定的配

6、體與細(xì)胞特定的配體與細(xì)胞外的外的EGFR結(jié)合結(jié)合受體結(jié)構(gòu)的改變形受體結(jié)構(gòu)的改變形成了二聚體成了二聚體細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域 磷酸化磷酸化 細(xì)胞增殖，遷移，細(xì)胞增殖，遷移，黏附等黏附等PPATPATP=adenosinetriphosphatePP1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 200

7、6;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:637439酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變 13 EGFR 失活 細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，下游信號通路激磷酸化，下游信號通路激活，腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖，活，腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖，遷移，黏附等遷移，黏附等特羅凱特羅凱 與與ATP 競爭性結(jié)合競爭性結(jié)合在酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域，抑制磷在酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域，抑制磷酸化，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號酸化，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號通路的傳導(dǎo)通路的傳導(dǎo)PPATP1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soder

8、quist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743EGFR信號通路信號通路10特羅凱特羅凱 概況概況分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征分子結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)特征特羅凱特羅凱 產(chǎn)品信息產(chǎn)品信息作用機(jī)理作用機(jī)理1120092010201120132012特羅凱特羅凱 上市歷程上市歷程2009中國獲批 二線二線適應(yīng)癥2006

9、 中國獲批 三線三線適應(yīng)癥 2011中國獲批 維持治療維持治療適應(yīng)癥2013計劃中國獲批 一線突變一線突變適應(yīng)癥2005歐洲獲批 二線二線/三線三線治療適應(yīng)癥2010歐洲美國獲批 一線一線維持適應(yīng)癥 歐洲申請 一線突變一線突變適應(yīng)癥OPTIMAL研究結(jié)果發(fā)表研究結(jié)果發(fā)表2004FDA批準(zhǔn)二線二線/三線三線適應(yīng)癥12特羅凱特羅凱 中國適應(yīng)癥中國適應(yīng)癥特羅凱單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。兩個多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的III期試驗(yàn)中，結(jié)果顯示特羅凱聯(lián)合鉑化療方案(卡鉑+杉醇；或者吉西他濱+順鉑)作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療，相對

10、單用鉑化療增加臨床獲益，因此不推薦用于上述情況的一線治療。本品用于EGFR突變?nèi)巳阂痪€治療的臨床研究正在進(jìn)行中。建議經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)本品和同類藥物研究進(jìn)展以及患者自身狀況綜合考慮治療選擇。特羅凱單藥可用于經(jīng)4個周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(BO18192)結(jié)果見(臨床試驗(yàn))。目前尚獲得比較一線化療后進(jìn)展和進(jìn)展后使用特羅凱治療的臨床研究數(shù)據(jù)。特羅凱特羅凱 用法、用量用法、用量特羅凱特羅凱的推薦劑量為每日的推薦劑量為每日150mg特羅凱應(yīng)在餐前1小時或餐后2小時服用特羅凱特羅凱規(guī)格有兩種：規(guī)格有兩種：

11、150mg, 100mg14特羅凱特羅凱 注意事項(xiàng)及劑量調(diào)整策略注意事項(xiàng)及劑量調(diào)整策略注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1 育齡婦女用藥期間應(yīng)避免妊娠。 因吸煙可減少血中藥物濃度，應(yīng)推薦戒煙。1.Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005.2.Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-132.3. Data on file, OSI Pharmaceuticals, Inc.劑量調(diào)整策略劑量調(diào)整策略1 必要時可按每50mg一級的梯度

12、減藥。 6%患者因皮疹需要減量，1%患者因腹瀉而需減藥。 在特羅凱關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中詳細(xì)說明了難以控制的3級以上皮疹或腹瀉患者的劑量調(diào)整指南2, 3 暫時停藥直至癥狀1級2 減量50mg1特羅凱不良反應(yīng)的處理特羅凱不良反應(yīng)的處理不良反應(yīng)不良反應(yīng)胃腸道異常胃腸道異常腹瀉惡心嘔吐口腔炎腹痛肝功能異常皮膚和皮下組織異常皮膚和皮下組織異常皮疹瘙癢皮膚干燥全身不適和用藥部位情況全身不適和用藥部位情況乏力感染和侵染感染和侵染感染*代謝和營養(yǎng)異常代謝和營養(yǎng)異常食欲下降眼疾眼疾結(jié)膜炎干燥性角結(jié)膜炎罕見角膜潰瘍呼吸道、胸部和縱隔異常呼吸道、胸部和縱隔異常呼吸困難咳嗽肝毒性罕見間質(zhì)性肺病*嚴(yán)重感染，伴有或不伴有中性

13、粒細(xì)胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。嚴(yán)重感染，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則中國臨床治療指導(dǎo)原則lEGFRIs相關(guān)皮膚毒性的發(fā)病機(jī)制相關(guān)皮膚毒性的發(fā)病機(jī)制l臨床表現(xiàn)及發(fā)生率臨床表現(xiàn)及發(fā)生率l分級分級l治療治療l預(yù)防預(yù)防EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的機(jī)制相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的機(jī)制l相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確l通常認(rèn)為對濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長信號傳導(dǎo)通路通常認(rèn)為對濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長信號傳導(dǎo)通路的干擾是關(guān)鍵的原因的

14、干擾是關(guān)鍵的原因lEGFR在表皮中起著重要作用在表皮中起著重要作用:刺激表皮細(xì)胞生長、抑制刺激表皮細(xì)胞生長、抑制其分化、保護(hù)細(xì)胞抵抗紫外線相關(guān)損傷、抑制炎癥并加其分化、保護(hù)細(xì)胞抵抗紫外線相關(guān)損傷、抑制炎癥并加速創(chuàng)面愈合速創(chuàng)面愈合l藥物抑制藥物抑制EGFR后可影響角質(zhì)化細(xì)胞的增生，分化，遷移后可影響角質(zhì)化細(xì)胞的增生，分化，遷移以及黏附，這一理論有助于解釋丘疹膿皰及干燥病的形以及黏附，這一理論有助于解釋丘疹膿皰及干燥病的形成成Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指

15、導(dǎo)原則中國臨床治療指導(dǎo)原則lEGFRIs相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機(jī)制相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機(jī)制l臨床表現(xiàn)及發(fā)生率臨床表現(xiàn)及發(fā)生率l分級分級l治療治療l預(yù)防預(yù)防脫發(fā)脫發(fā)丘疹膿皰型丘疹膿皰型 皮疹皮疹干燥病干燥病搔癢癥搔癢癥眼或睫毛異常眼或睫毛異常指甲改變指甲改變EGFRIs相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存皮疹發(fā)展的進(jìn)程皮疹發(fā)展的進(jìn)程01周周皮膚紅斑及水腫伴感覺障礙皮膚紅斑及水腫伴感覺障礙13周周丘疹膿皰樣皮疹丘疹膿皰樣皮疹35周周皮疹結(jié)痂皮疹結(jié)痂58周周紅斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張癥紅斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張癥皮疹的皮疹的臨床

16、表現(xiàn)臨床表現(xiàn)EGFRIsEGFRIs相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率Erbitux 治療后的甲溝炎Iressa 治療后的甲溝炎毛發(fā)的毒性臨床表現(xiàn)毛發(fā)的毒性臨床表現(xiàn)EGFRIsEGFRIs相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則中國臨床治療指導(dǎo)原則lEGFRIs相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機(jī)制相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機(jī)制l臨床表現(xiàn)及發(fā)生率臨床表現(xiàn)及發(fā)生率l分級分級l治療治療l預(yù)防預(yù)防EGFRIsEGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)分級相關(guān)

17、皮膚不良反應(yīng)分級NCI-CTCAENCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(3.0(3.0版版) )l局限于頭面和上軀干局限于頭面和上軀干部部l幾乎無主觀癥狀幾乎無主觀癥狀l對日常生活無影響對日常生活無影響 l無繼發(fā)感染無繼發(fā)感染l范圍比較廣泛范圍比較廣泛l主觀癥狀輕主觀癥狀輕l對日常生活有輕微的對日常生活有輕微的影響影響l無繼發(fā)感染的征象無繼發(fā)感染的征象l范圍廣泛范圍廣泛l主觀癥狀嚴(yán)重主觀癥狀嚴(yán)重l對日常生活影響較大對日常生活影響較大l有繼發(fā)感染的可能有繼發(fā)感染的可能Grade 1Grade 2Grade 3/4Lynch TJ, et al. Oncologist 2007;12:61021中度中度輕度

18、輕度重度重度痤瘡樣皮疹的分級痤瘡樣皮疹的分級表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則中國臨床治療指導(dǎo)原則lEGFRIs相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機(jī)制相關(guān)皮膚毒性的病因及發(fā)病機(jī)制l臨床表現(xiàn)及發(fā)生率臨床表現(xiàn)及發(fā)生率l分級分級l治療治療l預(yù)防預(yù)防治治 療療l病人教育：皮膚毒性與生存的關(guān)系病人教育：皮膚毒性與生存的關(guān)系l藥物治療：局部、全身藥物治療：局部、全身l劑量調(diào)整與停藥劑量調(diào)整與停藥皮疹與療效、生存的相關(guān)性皮疹與療效、生存的相關(guān)性l皮疹的嚴(yán)重程度同療效正相關(guān)皮疹的嚴(yán)重程度同療效正相關(guān)l皮疹患者的生存期顯著優(yōu)于未出現(xiàn)皮疹的患者皮疹患者的生存

19、期顯著優(yōu)于未出現(xiàn)皮疹的患者lBR21，TRUST，PA 3試驗(yàn)均證實(shí)了在試驗(yàn)均證實(shí)了在EGFR-TKI中，特中，特羅凱羅凱 有較高的皮疹發(fā)生率，且皮疹可以作為臨床獲益的信有較高的皮疹發(fā)生率，且皮疹可以作為臨床獲益的信號號特羅凱特羅凱II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn): 2/3度皮疹明顯改善生存度皮疹明顯改善生存Survival distribution functionTime (月)Grade 2/3 (n=17)Grade 1 (n=26)No rash (n=14)0510152025301.000.750.500.250*vs no rashPrez-Soler R, et al. J Clin

20、 Oncol 2004;22:323847 中位生存期 (95% CI) (months) No rash 1.5 (12.2) Grade 1 8.5 (4.814.8), p0.0001* Grade 2/3 19.6 (10.822.1+), p0.0001* BR.21研究中特羅凱研究中特羅凱 生存期與皮疹的關(guān)系生存期與皮疹的關(guān)系l除去入組試驗(yàn)除去入組試驗(yàn)28日內(nèi)死亡的患者日內(nèi)死亡的患者l兩者間相互關(guān)系數(shù)據(jù)源自多變量分析生存概率生存概率1.00.750.500.250061218243036生存期生存期 (月月)0度度 (n=86)中位中位: 3.3個月個月1度度 (n=135)中位中

21、位: 7.1個月個月2+度度 (n=223)中位中位: 11.1個月個月級別HR95% CIp 值2+ vs 00.290.220.380.0011 vs 00.410.310.550.0012+ vs 10.700.540.900.005 Wacker B, et al. Clin Cancer Res 2007;13:391321TRUST亞洲：亞洲：PFS與皮疹嚴(yán)重程度的關(guān)系與皮疹嚴(yán)重程度的關(guān)系Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.P 15的廣譜防曬用品的廣譜防曬用品若患者出現(xiàn)皮疹，則按以上共識進(jìn)行處理若患者

22、出現(xiàn)皮疹，則按以上共識進(jìn)行處理預(yù)防及教育 有趾甲倒刺（逆剝）的患者用藥過程中可能出現(xiàn)甲溝炎及局部增生反應(yīng)， EGFRIs治療期間需改變足部受力習(xí)慣、穿寬松、透氣鞋 EGFRIs治療前一周即熱溫水泡足（在用藥中繼續(xù)）或食用鹽+水+白蘿卜片 （或花椒）（煮沸） 泡足后涂抹護(hù)膚物或硅霜可預(yù)防足部皮疹的發(fā)生 積極治療足癬肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存病人教育病人教育l加強(qiáng)與患者的溝通交流，用藥前醫(yī)護(hù)人員即告之可能發(fā)生加強(qiáng)與患者的溝通交流，用藥前醫(yī)護(hù)人員即告之可能發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)的皮膚不良反應(yīng)l合理解釋皮疹嚴(yán)重程度與療效和生存期的關(guān)系合理解釋皮疹嚴(yán)重程度與療效和生存期的關(guān)系l協(xié)同家屬給

23、予患者各方面的支持協(xié)同家屬給予患者各方面的支持l指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存如何處理特羅凱引起的腹瀉如何處理特羅凱引起的腹瀉l發(fā)生率為發(fā)生率為50-60%50-60%，通常是輕或中度通常是輕或中度 只有只有6 6的患者是的患者是3 3級或級或4 4級級l中位發(fā)生時間中位發(fā)生時間: 12 : 12 天天l通常是暫時性的通常是暫時性的l只有只有1 1的患者因腹瀉需要減量的患者因腹瀉需要減量肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存腹瀉的處理腹瀉的處理l多數(shù)患者可用多數(shù)患者可用洛哌丁胺洛哌丁胺( (易蒙停易蒙停) )控制控制推

24、薦方案推薦方案在癥狀出現(xiàn)時應(yīng)用在癥狀出現(xiàn)時應(yīng)用4mg4mg洛哌丁胺洛哌丁胺，然后每，然后每2-2-4 4小時應(yīng)用小時應(yīng)用2mg2mg，直到患者腹瀉停止，直到患者腹瀉停止1212小時小時l適當(dāng)補(bǔ)充水分l在嚴(yán)重腹瀉患者(洛哌丁胺治療無效)，特羅凱應(yīng)減量或停藥肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎(ILD) (ILD) 的發(fā)生機(jī)制的發(fā)生機(jī)制l所有試驗(yàn)中（包括無對照組試驗(yàn)和有同時化療的試驗(yàn)）共4900 例厄洛替尼治療患者ILD總的發(fā)生率約為0.6%l可能的危險因素：男性；吸煙；合并間質(zhì)性肺炎；接受過胸部放療或化療的患者肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存間質(zhì)性肺炎

25、間質(zhì)性肺炎(ILD) (ILD) 的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)l呼吸困難l咳嗽l發(fā)熱l癥狀迅速惡化l特羅凱發(fā)生ILD的中位發(fā)病時間為47天lTKI引起的ILD預(yù)后差，死亡率高達(dá)33-44%肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎(ILD) (ILD) 的處理的處理l懷疑出現(xiàn)ILD時，立即停用藥物l并給予吸氧及全身應(yīng)用激素l支持治療：機(jī)械通氣，采用低潮氣量的通氣方式限制輸液肺癌生物靶向治療肺癌生物靶向治療 周彩存周彩存有關(guān)有關(guān)EGFRIs減量或停藥的專家建議減量或停藥的專家建議lEGFRIs減量或停藥須作為III度皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最后選擇，只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2-4周仍無法消除時才中斷治療lEGFRIs停藥期間，對皮疹的治療不能停止，因?yàn)榭赡艹掷m(xù)很長時間l部分患者僅需暫時停藥，待皮疹改善后即可繼續(xù)用藥l當(dāng)患者懷疑ILD時，應(yīng)停藥，排除診斷后可繼續(xù)使用，一旦確診ILD，將永久停用l出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能受損時應(yīng)停藥，待肝功能恢復(fù)后應(yīng)減量使用l出現(xiàn)3度以上腹瀉時應(yīng)停藥，待腹瀉停止后減量使用必須根據(jù)