阿托伐他汀對(duì)ACS患者血管內(nèi)皮功能及炎癥因子的影響

1、阿托伐他汀對(duì)ACS患者血管內(nèi)皮功能及炎癥因子的影響         【關(guān)鍵詞】  非對(duì)稱性二甲基精氨酸 阿托伐他汀 急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征(ACS)是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，造成急性血栓形成所致的心臟急性缺血綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死和心臟缺血性猝死。研究表明，ACS中60%70%的患者僅有輕度或中度冠脈狹窄，而內(nèi)皮功能失調(diào)、局部炎癥活躍乃至富含脂質(zhì)的粥樣斑塊破裂，導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓形成，是引起ACS 的病理機(jī)制。所以，內(nèi)皮功能失調(diào)不

2、僅是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，而且參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的全過程。1  ADMA與血管內(nèi)皮功能     決定內(nèi)皮功能的基本因素是由內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的一氧化氮的產(chǎn)生、降解及其調(diào)節(jié)過程。一氧化氮是由內(nèi)皮型一氧化氮合酶在催化左旋精氨酸生成瓜氨酸的同時(shí)釋放出來的，它通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷增加，維持血管舒張、抑制血小板的激活、黏附和聚集，對(duì)抗內(nèi)皮細(xì)胞衍生縮血管物質(zhì)，并抑制低密度脂蛋白氧化，抑制單核細(xì)胞黏附，減少氧自由基產(chǎn)生及平滑肌細(xì)胞增生，以保護(hù)內(nèi)皮正常功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。     近年研究表

3、明：內(nèi)皮型一氧化氮合酶的內(nèi)源性抑制劑-非對(duì)稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine ,ADMA)作為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的調(diào)節(jié)劑，可能是血管內(nèi)皮功能不全的危險(xiǎn)因子和心血管事件的預(yù)測(cè)因子。在高脂血癥、冠心病、高血壓、心力衰竭、糖尿病等伴有血管內(nèi)皮功能障礙的患者中，血漿ADMA水平都有顯著升高。Boger等學(xué)者提出：隨著人們對(duì)ADMA在心血管疾病中的重要地位的深入研究，ADMA有望成為藥物防治心血管疾病的靶點(diǎn)。     ADMA是在蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein-arginine methyltransferases,

4、 PRMT) 的作用下，利用S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體甲基化含精氨酸殘基的蛋白質(zhì)，而后經(jīng)蛋白質(zhì)水解釋放出來。人內(nèi)皮細(xì)胞能夠生成ADMA，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的ADMA 可以呈濃度依賴性地抑制鄰近細(xì)胞一氧化氮的合成。     到目前為止,還沒有發(fā)現(xiàn)ADMA能從游離的左旋精氨酸直接轉(zhuǎn)化而來。低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白均能增加人內(nèi)皮細(xì)胞ADMA的生成, 部分原因可能是上調(diào)了PRMT 基因的表達(dá)。     ADMA主要是通過二甲基精氨酸二甲氨水解酶( dimethylarginine dimethylaminohydrola

5、se, DDAH) 代謝降解。ADMA 在DDAH 的作用下分解為瓜氨酸和二甲胺。研究顯示90%ADMA 從該途徑代謝。2  ADMA與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素     隨著危險(xiǎn)因素的增加和動(dòng)脈粥樣硬化的形成，血漿ADMA水平逐漸升高。健康人血漿ADMA水平大約是(1.0±0.1) mol/L。 高膽固醇血癥或動(dòng)脈粥樣硬化患者的血漿ADMA 水平顯著增高。在沒有臨床癥狀的高膽固醇血癥年輕患者，血漿ADMA水平升高到(2.2±0.2) mol/L。在患有外周動(dòng)脈血管病和動(dòng)脈粥樣硬化的老年患者，血漿ADMA水平在2.5 mol/L3

6、.5 mol/L范圍，與血管疾病的嚴(yán)重程度相一致。     研究發(fā)現(xiàn)：高膽固醇血癥患者血漿左旋精氨酸/ADMA比值與一氧化氮依賴性血管舒張功能呈正相關(guān)，是內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的決定因素。高膽固醇血癥可導(dǎo)致DDAH活性降低，繼而ADMA積聚增加，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能失調(diào)。     Miyazaki等觀察了116例無冠脈或外周動(dòng)脈疾病表現(xiàn)的志愿者的血漿二甲基精氨酸水平, 發(fā)現(xiàn)血漿ADMA 水平與年齡、平均動(dòng)脈壓及葡萄糖耐量呈正相關(guān), 采用逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)ADMA水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜- 中膜厚度密切相關(guān)。 

7、    CARDIAC及其它相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：冠心病人群中血漿ADMA水平明顯高于正常人，且把ADMA作為冠心病的風(fēng)險(xiǎn)因子，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于其它風(fēng)險(xiǎn)因子，因此，ADMA被認(rèn)為是冠心病的一項(xiàng)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。3  ADMA與急性冠脈綜合征的炎癥反應(yīng)     C-反應(yīng)蛋白是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。急性冠脈綜合征發(fā)病早期C-反應(yīng)蛋白水平的增高不僅反映心肌損傷壞死和缺血-再灌注損傷程度,而且也反映過度的炎癥反應(yīng),其增高程度與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。     韓國(guó)的一項(xiàng)評(píng)估AD

8、MA與C-反應(yīng)蛋白同時(shí)作為急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的研究發(fā)現(xiàn)：急性冠脈綜合征患者經(jīng)過2周短期藥物治療后，血漿ADMA水平明顯下降。后者與C-反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白-膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)。意大利的一項(xiàng)對(duì)終末期腎衰患者的動(dòng)脈硬化研究中發(fā)現(xiàn)：C-反應(yīng)蛋白與ADMA在動(dòng)脈硬化的發(fā)生和進(jìn)展中有顯著相關(guān)性，并且可以共同促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生和進(jìn)展。目前在國(guó)內(nèi)尚未有關(guān)于急性冠脈綜合征與ADMA、C-反應(yīng)蛋白的相關(guān)報(bào)道。     最近研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子白介素-1呈劑量依賴性上調(diào)培養(yǎng)的鼠血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)DDAH, 降低ADMA水平, 增加一氧化氮 生成, 這

9、提示ADMA通過DDAH-ADMA 途徑參與了炎癥介導(dǎo)的一氧化氮生成的調(diào)節(jié)。因此，ADMA可能也同樣參與了急性冠脈綜合征的炎癥介導(dǎo)反應(yīng)。Valkonen 等亦證實(shí)了ADMA水平的升高與心血管疾病發(fā)生的關(guān)系，進(jìn)一步支持：ADMA 是內(nèi)皮功能不全的預(yù)測(cè)因子，是心血管疾病的危險(xiǎn)因子。      4  他汀類藥物急性冠脈綜合征患者血脂、血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的影響     對(duì)于急性冠脈綜合征等高危患者, 提倡早期而足量的他汀類藥物干預(yù)。他汀類藥物在臨床的應(yīng)用尤其是在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用開辟了

10、冠心病治療的新時(shí)代, 被稱為"他汀革命"。     他汀類藥物的有益作用主要在于通過以下可能機(jī)制對(duì)粥樣斑塊內(nèi)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響: 縮小脂質(zhì)核心?？寡鬃饔?。加強(qiáng)纖維帽。抑制血栓形成。改善血管內(nèi)皮功能。4.1  他汀類藥物對(duì)血管內(nèi)皮功能及ADMA的影響     ACS 患者一經(jīng)確診立即應(yīng)用他汀類藥物治療6周，血流依賴性血管舒張功能可顯著改善。這與他汀類藥物抑制氧化反應(yīng)、 增加內(nèi)皮一氧化氮合酶活性和一氧化氮的產(chǎn)生有關(guān)。相關(guān)研究證實(shí)他汀類藥物可以使內(nèi)皮型一氧化氮合成酶mRNA的半衰期自13 h延長(zhǎng)到

11、38 h，1 mol他汀類藥物處理后48 h即可出現(xiàn)明顯效果。     大量證據(jù)顯示：辛伐他汀在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中可以抑制經(jīng)p38 MAPK 和ERK(1/2)介導(dǎo)的ADMA引發(fā)的炎癥反應(yīng)。羅蘇伐他汀10 mg/d用于治療的高脂血癥患者，6周后，可降低血漿中ADMA水平，提高血管內(nèi)皮功能。帕伐他汀對(duì)于年齡低于35歲的輕度高脂血癥患者，服用40 mg/d，6月后對(duì)于ADMA水平呈低濃度的患者，帕伐他汀可明顯提高血流流速，而對(duì)于ADMA水平呈高濃度的患者，帕伐他汀對(duì)血流流速?zèng)]有影響。ADMA做為內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的抑制劑，他汀類藥物可能通過降低ADMA水平，

12、從而發(fā)揮一氧化氮相關(guān)的內(nèi)皮保護(hù)作用，減少心血管事件的發(fā)生。但亦有報(bào)道：在對(duì)芬蘭東部150名非吸煙、高血漿ADMA濃度的中年人群進(jìn)行隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，升高的血漿ADMA水平可以作為內(nèi)皮功能損傷的標(biāo)志，可能增加急性冠脈綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)。但經(jīng)過阿托伐他?。?0 mg/d）8周的治療，血漿ADMA水平并沒有下降。         4.2  阿托伐他汀與強(qiáng)化調(diào)脂     阿托伐他汀(Atorvastatin) 是國(guó)內(nèi)上市的療效肯定的HMG-COA 類抑制劑，主要作用于細(xì)胞內(nèi)膽固

13、醇合成的限速酶，有效降低總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平,從而減少心臟事件發(fā)生率。雖然一系列大型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了強(qiáng)化降脂的療效和安全性，國(guó)內(nèi)多中心研究亦顯示了20 mg/d阿托伐他汀的療效和安全性，但從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐仍存在巨大的差距,服藥率及達(dá)標(biāo)率仍較低。Reversal試驗(yàn)等證實(shí)，嚴(yán)格控制血脂,當(dāng) LDL-C降至1.8 mmol/L左右，不但減少急性冠脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈事件，還可使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊不進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)。美國(guó)對(duì)5個(gè)臨床中心調(diào)脂治療的現(xiàn)狀進(jìn)行了血脂治療評(píng)估項(xiàng)目報(bào)道，共觀察4 888例,僅38 %的患者達(dá)到調(diào)脂的目標(biāo)值，冠心病患者達(dá)標(biāo)率為18%，而我國(guó)冠心病患者接受

14、調(diào)脂治療達(dá)到目標(biāo)值僅為5%左右。因此，早期給予強(qiáng)而有效的降脂治療是阻止粥樣斑塊進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)。     REVERSAL 試驗(yàn)中，服用阿托伐他汀80 mg/d組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高超過正常上限值3倍的分別為1.6%和0.6% ，而普伐他汀40 mg/d組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高超過正常上限值3倍的分別為2.3%和0.6%，兩組均無肌酸激酶水平超過正常上限值10倍者，兩組間肝酶和肌酸激酶增高者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了阿托伐他汀強(qiáng)化降脂的安全性。     在著名的P

15、ROVE IT-TIMI22研究中,收錄了4 162名發(fā)生急性冠脈綜合征后10 d內(nèi)的患者,隨機(jī)給予普伐他汀40 mg/d常規(guī)降脂和阿托伐他汀80 mg/d強(qiáng)化降脂,目標(biāo)是分別使得患者血清LDL-C水平降低至100 mg/dL和70 mg/dL。2年后,強(qiáng)化降脂組患者發(fā)生終點(diǎn)事件(包括死亡、心肌梗死、需住院的不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈成形術(shù)和卒中)的相對(duì)危險(xiǎn)度較常規(guī)降脂組降低16%(P0.05)。提示急性冠脈綜合征患者住院期間早期和持續(xù)應(yīng)用他汀類降脂治療可以顯著改善預(yù)后。4.3  阿托伐他汀與炎癥因子     目前有關(guān)阿托伐他汀治療對(duì)急性冠脈綜合征患

16、者炎癥因子影響的報(bào)導(dǎo)結(jié)論一致：張京梅等等對(duì)192例急性冠脈綜合征老年患者分別給予常規(guī)劑量阿托伐他汀10 mg/d和大劑量阿托伐他汀40 mg/d治療,在患者入院后和治療第5 d、1個(gè)月后測(cè)定高敏C-反應(yīng)蛋白和血脂水平。大劑量組在治療第5 d和1個(gè)月后高敏C-反應(yīng)蛋白水平明顯低于基礎(chǔ)水平,而常規(guī)劑量組在1個(gè)月后高敏C-反應(yīng)蛋白水平才明顯低于基礎(chǔ)水平,與常規(guī)劑量組比較,大劑量組治療第5 d和1個(gè)月后的超敏C-反應(yīng)蛋白水平降低更顯著,1個(gè)月內(nèi)的心律失常、再發(fā)心肌缺血及心力衰竭發(fā)生率明顯降低。     林毅等對(duì)65例急性冠脈綜合征患者, 在拜阿斯匹林、氯吡格雷等

17、基礎(chǔ)治療外隨機(jī)分為三組, 分別給予阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d睡前服用。入院第1 d、第14 d分別測(cè)定炎癥因子和凝血-纖溶因子的變化，發(fā)現(xiàn)治療后三組患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素- 6、血栓素B2、血小板顆粒膜蛋白-140、血漿纖溶酶原激活劑抑制物-1水平均有不同程度下降，組織型纖溶酶原激活劑活性上升。三組間比較亦有差異，其中阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血脂及炎癥反應(yīng)、血小板活性、纖溶活性有積極作用, 并在一定范圍內(nèi)隨著劑量的增加而加強(qiáng)。     在阿根廷的一項(xiàng)研究中：對(duì)90位急性冠脈綜合征患者發(fā)病48 h內(nèi)服用阿托伐

18、他汀40 mg/d，30 d后C-反應(yīng)蛋白水平明顯下降，這說明阿托伐他汀用于急性冠脈綜合征中除了調(diào)脂作用外，還具有快速、早期降低炎癥反應(yīng)的作用。     在PROVE IT-TIMI 22研究中,阿托伐他汀80 mg/d用于急性冠脈綜合征患者治療30 d和4月后比帕伐他汀40 mg/d可更明顯降低LDL-C和C-反應(yīng)蛋白水平。   田靜文等將67例急性冠脈綜合征患者隨機(jī)分為阿托伐他汀治療組25例、氟伐他汀治療組24例和常規(guī)治療組20例，測(cè)定治療前和治療后3 d一氧化氮、內(nèi)皮素-1水平。結(jié)果急性冠脈綜合征初期給予阿托伐他汀20 mg/d

19、和氟伐他汀40 mg/d短期治療，均可明顯升高一氧化氮水平，說明阿托伐他汀能在急性冠脈綜合征初期迅速地發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用，對(duì)改善患者預(yù)后有利。但是，這種短期治療后血管內(nèi)皮功能的改善是否源于阿托伐他汀對(duì)系統(tǒng)性炎癥因子如C-反應(yīng)蛋白的抑制，還是同時(shí)涉及其對(duì)血管內(nèi)皮舒張功能調(diào)節(jié)因子如ADMA的直接影響，以及大劑量阿托伐他汀是否具有更強(qiáng)的血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用，還有待于進(jìn)一步研究的結(jié)果。【參考文獻(xiàn)】  Boger RH.The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk fact

20、or.Cardiovasc Res,2003,59(4):824833. Boger R H, Bode-Boger S M, Szuba A, et al.Asymmetric dimethylarginine (ADMA):a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia.Circulation,1998,98(18):1 8421 847. Miyazaki H, Matsuoka H, Cooke J P, et al.Endogenous nitric oxide syn

21、thase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis.Circulation, 1999,99(9):11411146. Schulze F, Lenzen H, Hanefeld C, et al.Asymmetric dimethylarginine is an independent risk factor for coronary heart disease: results from the multicenter Coronary Artery Risk Determination investigating the Influence of ADMA Concentration (CARDIAC) study, Am Heart J，2006，152(3):493.18. intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol，2002，13(2):490496