結(jié)締組織病和風(fēng)濕病

1、第一節(jié) 概 述一、概 念風(fēng)濕（rheumatism)：泛指關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍軟組織、肌肉、骨的慢性疼痛風(fēng)濕性疾?。╮heumatic diseases)：泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織的一組疾病（感染、代謝、免疫、內(nèi)分泌、退變地理環(huán)境、遺傳、腫瘤）彌漫性結(jié)締組織（diffuse connective tissue disease) ：一組影響多臟器、多系統(tǒng)的自身免疫??；包括SLE、RA、Pss、SSc、 DM/PM、 MCTD、 血管炎等疾病二、分 類 主要疾病名稱彌漫性結(jié)締組織病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM 、血管炎脊柱關(guān)節(jié)病 AS、Reiter綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病關(guān)節(jié)

2、炎退行性病 OA晶體性 痛風(fēng)、假性痛風(fēng)感染因子相關(guān)性 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱其他 纖維肌痛、周期性風(fēng)濕、骨質(zhì)疏松癥四 病理特點(diǎn)炎癥性反應(yīng)：多為免疫反應(yīng)炎癥性反應(yīng)：多為免疫反應(yīng)血管病變：血管炎血管病變：血管炎 造成廣泛組織損害造成廣泛組織損害病名 靶器官病變RA滑膜炎AS附著點(diǎn)炎pSS 唾液腺炎、淚腺炎PM/DM肌炎SLE 小血管炎痛風(fēng)關(guān)節(jié)腔炎癥血管炎大、中、小動(dòng)脈和靜脈炎五 實(shí)驗(yàn)室檢查一、一般性檢測(cè)： 血、尿常規(guī)，肝腎功能（貧血、血小板減少、白細(xì)胞變化、蛋白尿）二、特異性檢查關(guān)節(jié)液：鑒別炎癥、非炎癥（細(xì)胞分類、計(jì)數(shù)）自身抗體:ANAs、RF、ANCA、抗磷脂抗體三、影像學(xué)檢查X線平片：關(guān)節(jié)病變（

3、缺點(diǎn)為早期病變不宜發(fā)現(xiàn)） CT：骶髂關(guān)節(jié)炎、肺部檢查 MRI：滑膜、軟組織改變 血管造影：血管炎的診斷六 治 療包括：教育、物理治療、矯形、鍛煉、藥物、手術(shù)等 非甾體抗炎藥（NSAIDs) 改善癥狀 糖皮質(zhì)激素 慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARD)抗風(fēng)濕藥物 控制疾?。貉兄浦辛?治 療非甾體抗炎藥：（NSAIDs） 機(jī)制：通過(guò)抑制環(huán)氧酶以減少花生四烯酸代謝為前列腺 素，控制關(guān)節(jié)腫痛 特點(diǎn)：以口服為主，多為酸類化合物，有不同程度胃腸道 不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)腎毒性 COX-1 和COX-2 常用藥物：消炎痛、布諾芬、雙氯芬酸、美洛昔康和羅 非昔布、塞來(lái)昔布等六 治 療慢作用抗風(fēng)濕藥 特點(diǎn)：起效慢，停藥

4、后作用消失慢 作用：細(xì)胞毒作用，抑制免疫反應(yīng)過(guò)程中不同環(huán)節(jié) 細(xì)胞周期作用：MTX、AZA 非細(xì)胞周期作用：CTX、 缺點(diǎn)：肝腎毒性，長(zhǎng)期使用常用慢作用抗風(fēng)濕藥物 甲氨蝶呤（ MTX） 柳氮磺吡啶（ SASP） 氯喹、羥氯喹 金制劑 青霉胺 雷公藤 環(huán)磷酰胺（CTX） 硫唑嘌呤（AZA） 環(huán)孢素A（CSA） 來(lái)氟米特（LEF） 霉酚酸酯（MMF) FK506（泰克立姆）糖皮質(zhì)激素 強(qiáng)大而快速的抗炎作用 受體的兩個(gè)作用部位：中樞神經(jīng)（調(diào)節(jié)本激素的晝夜活性規(guī)律）；細(xì)胞（抑制巨噬細(xì)胞吞噬和抗原提呈作用，減少循環(huán)中TB淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量，對(duì)產(chǎn)生抗體的成熟B細(xì)胞抑制作用很少） 較多的副作用：感染、高血

5、壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無(wú)菌性壞死、肥胖、精神興奮、消化性潰瘍概 述 病因與感染、遺傳有關(guān)的全身自身免疫性疾病 主要表現(xiàn)周圍對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)、小關(guān)節(jié)慢性炎癥 主要病理關(guān)節(jié)的滑膜炎 可有系統(tǒng)性損害心、肺、血管等 血清6070類風(fēng)濕因子（） 晚期關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形 患病率0.32%-0.36%流行病學(xué) 白人1 中國(guó)0.32-0.34% 2060歲，但40-50歲多發(fā) 女:男約3倍 病 因q 感染：支原體、細(xì)菌、EB病毒q 遺傳因素q 性激素：懷孕期間（雌激素）關(guān)節(jié)癥狀緩解q 誘發(fā)因素：寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激等感 染q 改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)而改變其特性（逆轉(zhuǎn)錄病毒）q 活化B

6、淋巴細(xì)胞（EB病毒）q 活化T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞并釋放細(xì)胞因子（超抗原性能：金葡菌、鏈球菌、支原體）q 分子模擬：共同表位（病毒的糖蛋白和HLA-DR4有一段相同的氨基酸自身抗原）遺傳因素q 多基因遺傳q 遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)：HLA-DR4、HLA-DW4，易感性23倍于正常人q 其它基因：T細(xì)胞受體基因、性別基因、球蛋白基因等MHC易感人群HLA-DR4感染誘因激發(fā)免疫反應(yīng)激活Th細(xì)胞巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞激活B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體RF激活補(bǔ)體淋巴因子、IL-1,2,3,4,6,8TNF- 、IFN-、破骨細(xì)胞活化因子 組織損傷病 理q 關(guān)節(jié)滑膜炎： 急性期：滲出、水腫、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 慢性期：滑膜肥厚，絨

7、毛形成，破壞骨質(zhì)和軟骨 絨 毛：多層滑膜細(xì)胞、大量淋巴細(xì)胞、纖維母 細(xì)胞、新生血管q 關(guān)節(jié)外血管炎（中、小動(dòng)脈、靜脈） 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：關(guān)節(jié)伸側(cè)受壓部位的皮下和肺 中心-纖維素樣壞死組織 周圍-上皮樣細(xì)胞浸潤(rùn)，環(huán)狀排列 外層-肉芽組織（含大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞） 臨床表現(xiàn)q前驅(qū)癥狀：乏力、發(fā)熱、納差q關(guān)節(jié)q關(guān)節(jié)外關(guān)節(jié)表現(xiàn)q部位q晨僵：關(guān)節(jié)膠黏著樣感覺(jué)q關(guān)節(jié)痛與壓痛：對(duì)稱性、持續(xù)性q關(guān)節(jié)腫脹：炎癥、積液或滑膜肥厚q關(guān)節(jié)畸形：關(guān)節(jié)強(qiáng)直和脫位q特殊關(guān)節(jié)受累：頸椎、肩、髖、顳頜關(guān)節(jié)q關(guān)節(jié)功能障礙：分四級(jí)關(guān)節(jié)畸形q尺側(cè)偏斜：掌指關(guān)節(jié)半脫位q天鵝頸樣畸形：近端指間關(guān)節(jié)過(guò)伸遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)過(guò)屈q鈕孔花樣畸形q雞爪樣畸

8、形關(guān)節(jié)外表現(xiàn) 血管炎：指端缺血性壞死、雷諾現(xiàn)象、鞏膜炎 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：皮膚表現(xiàn)，關(guān)節(jié)隆突部位及受壓部位的皮下，質(zhì)硬、無(wú)壓痛、對(duì)稱，提示病情活動(dòng) 肺：肺間質(zhì)（30%）、結(jié)節(jié)樣改變（肺內(nèi)的類風(fēng)濕結(jié)節(jié)）、胸膜炎（10%） 心包炎：最常見(jiàn)的心臟受累表現(xiàn)（30%） 腎臟：少，淀粉樣變，注意藥物的腎損害 神經(jīng)系統(tǒng)：脊髓受壓、周圍神經(jīng)因滑膜炎受壓 血液系統(tǒng)：小細(xì)胞低色素性貧血（病變或藥物副作用）、 血小板升高 ； （Felty綜合癥：RA脾大粒細(xì)胞） 繼發(fā)性干燥綜合征：3040實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查q血常規(guī)：貧血、血小板q炎性指標(biāo)：血沉、 C-反應(yīng)蛋白活動(dòng)期 q自身抗體：類風(fēng)濕因子、其它自身抗體q補(bǔ)體和CIC：補(bǔ)體

9、正常，血管炎時(shí)補(bǔ)體q關(guān)節(jié)滑液：白細(xì)胞增多q關(guān)節(jié)X線：手指及腕關(guān)節(jié)q類風(fēng)濕結(jié)節(jié)活檢類風(fēng)濕因子（RF）q一種自身抗體：抗變性IgG的FC端q分為IgM、IgG、IgA型q70%患者（+），數(shù)量與本病的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈正比q也可見(jiàn)于其它?。篠LE、SS、硬皮病、結(jié)核、高球蛋白血癥、 5%正常人其他自身抗體q抗核周因子（APF）q抗角蛋白抗體（AKA）q抗Sa抗體q抗RA33抗體q抗環(huán)瓜氨酸抗體意義：早期診斷關(guān)節(jié)X線期：關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松期：關(guān)節(jié)間隙狹窄（軟骨破壞）期：關(guān)節(jié)面蟲(chóng)鑿樣破壞期：關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后纖維性和骨性強(qiáng)直鑒別診斷 強(qiáng)直性脊柱炎：年輕男性，骶髂關(guān)節(jié)炎，HLA-B27

10、陽(yáng)性，RF陰性 其它血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。篜SA（遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)， RF陰性） 骨關(guān)節(jié)炎：50歲，負(fù)重關(guān)節(jié)為主，骨性增生 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：風(fēng)濕熱的臨床表現(xiàn)之一，青少年，四肢大關(guān)節(jié)游走性腫痛，畸形少 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，多種自身抗體陽(yáng)性 痛風(fēng)：突發(fā)急性關(guān)節(jié)腫痛，第一跖趾關(guān)節(jié)，與高嘌呤飲食有關(guān) 肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、空洞與肺結(jié)核、肺癌治療目的q減輕關(guān)節(jié)腫痛、晨僵及關(guān)節(jié)外癥狀q控制病情進(jìn)展，防止和減少骨關(guān)節(jié)破壞，保護(hù)受累關(guān)節(jié)功能q促進(jìn)關(guān)節(jié)骨的修復(fù)，改善關(guān)節(jié)和肌肉功能治療方法q一般治療：休息、關(guān)節(jié)制動(dòng)（急性期）、關(guān)節(jié)功 能鍛煉（恢復(fù)期）、物理治療q藥物治療 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：一種 慢作用

11、抗風(fēng)濕藥（SAARDs）：盡早，聯(lián)合 糖皮質(zhì)激素：橋梁 生物制劑：抗TNF-抗體、IL-1受體拮抗劑 免疫凈化：免疫清除、免疫重建外科治療：滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)治療原則q早期、聯(lián)合、遞減q用藥個(gè)體化q急性期：非甾體類消炎藥+激素+慢作用藥q慢性期：慢作用藥糖皮質(zhì)激素q非首選，快速改善癥狀，不能控制病q適應(yīng)癥：橋梁 關(guān)節(jié)外癥狀 關(guān)節(jié)炎明顯，不能被非甾體消炎藥控制時(shí) 關(guān)節(jié)炎明顯，慢作用藥尚未起效時(shí)q劑量：強(qiáng)的松1030mg/日，然后遞減預(yù) 后q10%自行緩解q15%者12年后進(jìn)入關(guān)節(jié)、骨明顯破壞q75%發(fā)作、緩解交替進(jìn)行，輕重不一的關(guān)節(jié)畸形，功能障礙q死因：感染、淀粉樣變、肺纖維化、系統(tǒng)性血管炎

12、 、消化道出血概 述系統(tǒng)性損害皮疹多種自身抗體陽(yáng)性流行病學(xué) 種族差異-我國(guó)明顯高于西方，7/萬(wàn) 黑人3倍于白人 性別差異年青女性多見(jiàn)，女性7-10倍于男性 年齡差異-育齡婦女更多見(jiàn)，占病人的9095% 老人、兒童也可發(fā)病病 因 遺傳：同卵雙胎40%，異卵雙胎3%； HLA-類分子類分子（DR2、DR3、DQ）；患者家族中患SLE高達(dá)13% 性激素：雌激素 育齡期男:女=1:9，絕經(jīng)期男:女 =1:3 女性雌激素減少期(55歲)，發(fā)病率顯著減少 男女SLE患者雌激素代謝產(chǎn)物增加 妊娠可誘發(fā)SLE 環(huán)境：感染、日光、藥物、食物發(fā)病機(jī)制遺傳素質(zhì)者性激素或和環(huán)境因素異常免疫應(yīng)答多種自身抗體發(fā)病病 理基

13、本病理變化： CT的纖維蛋白樣變性（CIC和纖維蛋白沉積） CT的基質(zhì)黏液性水腫，見(jiàn)于疾病的早期 壞死性血管炎（血管壁的纖維蛋白樣變性，壞死）特征性改變特征性改變狼瘡細(xì)胞狼瘡性腎炎型 正常或輕微病變型型 系膜病變型 型 局灶節(jié)段型型 彌漫增殖型 型 膜性病變型型 腎小球硬化型臨床表現(xiàn) 誘因：光照、 感染、 妊娠 、分娩、 手術(shù)、藥物 臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：可急可緩、多樣性、遷延、反復(fù) 全身癥狀：90%發(fā)熱、乏力、體重下降 各臟器損害皮膚與粘膜 暴露部位，對(duì)稱性，多樣性 蝶形紅斑：顴頰、鼻梁，色素沉著，40% 盤狀紅斑：面部的隆起紅斑，上覆鱗屑 手部紅斑：指腹紅斑、甲周紅斑、掌紅斑 網(wǎng)狀青斑、斑丘疹、紫

14、癜、水皰 雷諾氏現(xiàn)象：蒼白（小動(dòng)脈痙攣）-紫紺（靜脈叢擴(kuò)張）-潮紅（小動(dòng)脈痙攣解除） 光過(guò)敏：40% 口腔粘膜潰瘍：30% 脫發(fā)：前額發(fā)際，40%實(shí)驗(yàn)室及其他檢查 一般檢查：血、尿常規(guī)，ESR，肝腎功能 狼瘡帶檢查：免疫熒光法，70%，腕上方伸側(cè)皮膚 腎活檢 活動(dòng)性病變：腎小球壞死、細(xì)胞性新月體、腎間質(zhì)炎癥浸潤(rùn)、壞死性血管炎 慢性病變：腎小球硬化、纖維性新月體、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮 免疫學(xué)檢查自身抗體 抗核抗體譜：針對(duì)細(xì)胞核不同成份抗原而產(chǎn)生的一組抗體針對(duì)細(xì)胞核不同成份抗原而產(chǎn)生的一組抗體 ANA，抗dsDNA，抗ssDNA，抗Sm，抗HP，抗RNP，抗SSA，抗SSB 抗磷脂抗體：（抗磷

15、脂綜合征：抗磷脂抗體陽(yáng)性、A/V血栓、血小板減少、習(xí)慣性流產(chǎn)） 其它自身抗體：類風(fēng)濕因子、抗紅細(xì)胞膜抗體、抗血小板GP-抗體、抗粒細(xì)胞抗體、抗淋巴細(xì)胞抗體、抗神經(jīng)元抗體等抗核抗體（ANA) 1：80以上 敏感性高95 用于SLE的篩選，ANA（）可基本排除SLE 特異性低65 也可見(jiàn)于其它風(fēng)濕性疾病，ANA（）不一定就是SLE 抗雙鏈DNA抗體 （抗dsDNA) 敏感性稍低70 特異性較高95 與病情活動(dòng)相平行，活動(dòng)期抗dsDNA 陽(yáng)性 抗Sm抗體 敏感性低2030 特異性高99，是SLE標(biāo)志性抗體 與病情活動(dòng)不平行，緩解期Sm抗體可陽(yáng)性其它抗核抗體 抗DNP抗體（抗脫氧核糖核蛋白抗體）：SL

16、E 抗RNP抗體（抗核糖核蛋白抗體）：40，MCTD 抗Rib-P(rRNP)抗體（抗核糖體P蛋白抗體）：15% 特異性較高 抗SSA（Ro)抗體：15，干燥綜合征 抗SSB（La)抗體：10，干燥綜合征 抗HP抗體（抗組蛋白抗體）：藥物性狼瘡SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)1982年ARA制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)：顴頰部紅斑：平的或高于皮膚的固定性紅斑盤狀紅斑：面部的隆起紅斑，上覆鱗屑口腔潰瘍：醫(yī)生證實(shí)光過(guò)敏：日曬后皮膚過(guò)敏關(guān)節(jié)炎：非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，2個(gè)外周關(guān)節(jié)漿膜炎：胸膜炎或心包炎神經(jīng)系統(tǒng)病變：癲癇發(fā)作或精神癥狀腎臟病變：蛋白尿（0.5g）或管型尿血液系統(tǒng)異常：溶血性貧血或白細(xì)胞(4.0109)或淋巴細(xì)胞 (1.510

17、9)或血小板(38），乏力，疲倦 臟器損害：癲癇、精神異常、腦血管??；關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎；持續(xù)尿、腎功能異常；皮疹、口腔潰瘍；漿膜炎；溶貧、血小板、白細(xì)胞減少 免疫學(xué)：抗ds-DNA滴度，C3、C4，血沉治療目標(biāo) 控制病情活動(dòng) 減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)和程度 防治并發(fā)癥 保護(hù)重要臟器功能治 療 一般治療 輕型SLE 重型SLE 急性爆發(fā)危重型 緩解期一般治療 避免勞累 避孕忌用含雌激素的避孕藥 避免日光及紫外線照射 避免感染 暫不預(yù)防接種輕型SLE 約25% 癥狀輕：疲倦、關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹 無(wú)重要臟器損傷 非甾類消炎藥：關(guān)節(jié)肌肉痛 氯喹：光過(guò)敏和關(guān)節(jié)癥狀 小劑量糖皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松0.5mg/kg/d重型SLE 活動(dòng)度較高，全身癥狀（發(fā)熱、乏力)，重要臟器受損，實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常 糖皮質(zhì)激素： 細(xì)胞毒藥物或其它免疫抑制劑：與糖皮質(zhì)激素合用 (用于LN、腦狼瘡等或不能用大量激素者) 靜脈注射大劑量丙種球蛋白 中藥細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑 CTX（環(huán)磷酰胺）0.61.0/次或1016mg/kg/次 靜滴1次/24周，漸至1次/3月至靜止后1年 MTX(氨甲蝶呤) 1015mg/次 1次/周 AZA(硫唑嘌呤) 100150mg/d312月，維持25mg/d 23年 VCR(長(zhǎng)春新堿) 12mg/次 1次/周 CSA(環(huán)胞素A) 35mg/kg